单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,a,0,2020-09-06,免疫治疗免疫相关不良反应的处理,1,a,01,免疫相关不良反应的发生机制及特点,免疫相关不良反应的处理原则,02,目 录,2,a,01免疫相关不良反应的发生机制及特点免疫相关不良反应的处理原,什么是,irAEs,？,免疫检查点抑制剂,(ICIs),阻断,T,细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强,T,细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为,irAEs,irAEs,可发生于全身各个器官,几乎可以影响全身各个器官,常见的,irAEs,：,皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等,危及生命的,irAEs,：,心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎,免疫相关不良反应,(Immune-Related Adverse Events,irAEs),Martins F,et al.Nat Rev Clin Oncol.2019;16(9):563-580.,3,a,什么是 irAEs？irAEs可发生于全身各个器官免疫相,目 录,免疫相关不良反应的发生机制及特点,常见免疫相关不良反应的处理,4,a,目 录免疫相关不良反应的发生机制及特点常见免疫相关不良反应的,最常见的靶器官,：,皮肤,：,44%,胃肠道,：,35%,内分泌,系统：,6%,肝脏,：,5%,神经,、,肌肉骨骼系统,、,血液,、,眼睛,：,很少涉及,3级,及以上：,胃肠道,：,11%皮肤、内分泌,系统、,肝脏,：,不到5%,常见,irAEs,：皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性,CTLA-4,抑制剂所致不良反应,(,一项纳入,1265,例患者的荟萃分析,),Wang Y,et al.JAMA Oncol.2019;5(7):1008-1019.,Bertrand A,et al.BMC Med.2015;13:211.,PD-(L)1,抑制剂所致不良反应,(,一项纳入,20128,例患者的荟萃分析,),5,a,最常见的靶器官：皮肤：44%胃肠道：35%常见irAE,NCCN,ESMO,SITC,ASCO,CSCO,随着,ICIs,的广泛应用，,irAEs,管理指南,/,共识陆续发表,6,a,NCCNESMOSITCASCOCSCO随着ICIs的广泛应,免疫治疗涉及：继续使用、延迟,/,暂停、停用,irAEs,的一般处理原则,继续使用,暂停使用,局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，,口服泼尼松，,0.5-1mg/,（,kg.d,）甲基泼尼松龙,停用,基于患者的风险,/,获益比讨论是否恢复,ICICs,治疗,全身使用糖皮质激素治疗,口服泼尼松或静脉使用,1-2mg/,（,kg.d,）甲基泼尼松龙,永久停用,全身糖皮质激素治疗静脉使用,1-2mg/,（,kg.d,）甲基泼尼松龙，连续,3,天，,若症状缓解逐渐减量至,1mg/,（,kg.d,）维持，后逐步减量，,6,周左右减至停药,出现轻度毒性,（,G1,无需住院）,出现中度毒性,（,G2,无需住院）,出现重度毒性,（,G3,需住院治疗）,出现危及生命的毒性,（,G4,住院治疗，考虑收入,ICU,治疗）,7,a,免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用irAEs的一般处理,是最常见的不良事件，发生率高：,通常,发生在治疗的早期,，治疗后几天或几周后都有可能出现,多数可以通过适当的干预而,不会影响,ICIs,的继续使用,皮肤毒性,(,斑丘疹,/,皮疹,),的处理,分级,描述,I,级推荐,II,级推荐,III,级推荐,G1,斑疹,/,丘疹区域,30%,全身,BSA，,伴或不伴症 状,(,例,:,红斑、紫癜或 表皮脱落,),，日常生活自理受限,暂停,ICIs,治疗 使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，,0.51,mg(/kgd),(,如无改善，剂量可增加至,2,mg/(kgd),考虑住院治疗 请皮肤科急会诊 皮肤组织活检,必要时进行血常规、肝肾功能检查,注射用卡瑞利珠单抗说明书,.,中国临床肿瘤学会,(CSCO),免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019,纳武利尤单抗注射液说明书,帕博利珠单抗注射液说明书,8,a,是最常见的不良事件，发生率高：皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理,分 级,ac,描 述,管 理 建 议,G1,单个或多个结节，最大径,10 mm,，,伴或不伴有破裂出血,继续,ICIs,治疗,针对出血的患者，予以局部处理防治感染,G2,单个或多个结节，最大径,10 mm,，,伴或不伴有破裂出血,继续,ICIs,治疗,根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除,针对出血的患者，予以局部处理防治感染,G3,多个结节，伴有感染,暂停,ICIs,治疗，直至毒性降至,1,级,根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除,伴有局部感染的患者，行抗感染治疗,由于,CTCAE_4.03,缺乏针对,RCCEP,的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。
导致,RCCEP,最常见的药物是,PD-1,抑制剂,卡瑞利珠单抗,；所有报道的,RCCEP,都是,GlG2,，绝大部是,G1(80%),；大部分,RCCEP,出现在,ICIs,治疗的第一个周期内（,73.1%,）到目前为止，尚无,ICIs,治疗导致,4-5,级,RCCEP,的报道皮肤毛细血管增生症,中国临床肿瘤学会,(CSCO),免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019,9,a,分 级 ac描 述管 理 建 议G1单个或多个结节，最大,胃肠毒性,(,腹泻,/,结肠炎,),的处理,纳武利尤单抗注射液说明书,帕博利珠单抗注射液说明书,注射用卡瑞利珠单抗说明书,分级,描述,I,级推荐,II,级推荐,III,级推荐,G1,无症状,;,只需临,床或诊断性观察,(1,级 腹 泻,4,次,/,日,),化验检查,:,血常规、肝肾功能、电解质、甲状 腺功能 粪便检查,:,镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病 原体,可继续,ICIs,治疗 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 避免高纤维,/,乳糖饮食,G2,腹 痛,;,大 便 黏 液或带血,(2,级 腹 泻 频 率,46,次,/,日,),化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征行胃肠,X,线检查 预约结肠镜检查和活检暂停,ICIs,治疗 无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗 口服泼尼松，,1,mg/(kgd),如,4872,小时激素治疗无改善或加重,:,增加剂量 至,2,mg/(kgd);,考虑加用英夫利西单抗,G3G4,G3:,剧烈腹痛,;,大便习惯改变,;,需要药物干预治 疗,;,腹膜刺激征,(3,级腹泻频率,7,次,/,日,),G4:,症状危及生 命,;,需要紧急干 预治疗,化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征推荐腹盆腔增强,CT,预约结肠镜检查和活检 每天复查血常规、肝肾功能和电解质、,CRP,饮食指导,(,禁食、流食、全肠外营养,);,G3,暂停,ICIs,治疗,;,G4,永久停用,ICIs,治疗 静脉甲基泼尼松龙,2,mg/(kgd),无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如,48,小时激素治疗无改善或加重，在继续应 用激素的同时考虑加用英夫利西单抗 如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗,是最常见的不良事件之一，发生率：,纳武利尤单抗：,13%,帕博利珠单抗：,12%,卡瑞利珠单抗：,0.9%,出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性,Larkin J,et al.N Engl J Med.2015;373(13):1270-1.,中国临床肿瘤学会,(CSCO),免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019,10,a,胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理纳武利尤单抗注射液说明书 分级,内分泌系统毒性的处理,中国临床肿瘤学会,(CSCO),免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,2019,分级,描述,I,级推荐,II,级推荐,III,级推荐,甲状腺功能减退,G1,无症状,:,只需临床或诊 断性检查,;,无需治疗,继续,ICIs,治疗,监测,TSH,及游离,T4，,每,46,周,1,次 如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗,G2,有症状,:,需要行甲状腺 激素替代疗法,;,日常使 用工具受限,继续,ICIs,治疗,TSH,升 高,(10,IU/ml)，,补 充甲状腺素,监 测,TSH,及 游 离,T4，,每,46,周,1,次 请内分泌科会诊 如确诊为中枢性甲 状腺功能减退，参 照垂体炎治疗,G3,严重症状,:,个人自理能 力受限,;,需要住院治疗,G4,危及生命,;,需要紧急干预,甲状腺功能亢进,G1,无症状,:,只需临床或诊 断性观察,;,暂无需治疗,继续,ICIs,治疗，如果有症状，普萘洛尔、美替洛尔或者阿 替洛尔口服缓解症状,46,周后复查,TFTs:,如果 已经缓解，不需要进一步治 疗,;,如果,TSH,仍然低于正常 值，游离,T4/,总,T3,升高，建 议行,4,小时或,24,小时摄碘 率以明确是否有甲状腺机能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿,(,Graves,病,),等,甲状腺功能亢进通 常会发展为甲状腺 功能减退，检测血 清,TSH,水 平，如果,TSH10,IU/ml，,则开始补充甲状 腺素,G2,有症状,:,需要行甲状腺 激素抑制治疗,;,影响使 用工具性日常生活活动,G3,严重症状,:,个人自理能力受限,;,需要住院治疗,G4,危及生命,;,需要紧急干预,垂体炎,暂停,ICIs,治疗，直至急性症状缓解 如果伴有临床症状，可予甲基泼尼松龙,/,泼尼松，,12,mg,/(kgd),根据临床指征给予相应激素替代治疗,请内分泌科会诊,激素治疗 期间重视患者宣教，感染、创伤等知识,考虑,甲状腺功能减退,：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状,考虑,甲状腺功能亢进,：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少,考虑,垂体炎,：出现无法解释的持续头痛和,/,或视觉障碍,11,a,内分泌系统毒性的处理中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑,12,a,12a,13,a,13a,14,a,14a,15,a,15a,肝脏毒性的处理,分级,描述,I,级推荐,II,级推荐,III,级推荐,G1,AST,或,ALT3,倍正常值 上限,(,ULN),总胆红素,20,倍,ULN,总胆红素,10,倍,ULN,主要表现：,谷丙转氨酶,(ALT),和,/,或谷草转氨酶,(AST),升高,，伴或不伴有胆红素升高,发生时间：,ICIs,首次用药后,812,周,鉴别诊断,：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤,(,如脂肪肝、酒 精肝等,),、其他药物导致的肝损伤等,肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用,ICIs,，在首次,ICIs,使用前开始抗病毒治疗，定期监测,HBV-DNA,和,HBV,表面抗原和抗体,16,a,肝脏毒性的处理分级 描述 I级推荐 II级推荐 III级推荐,肺毒性,(,肺炎,),的处理,分级,描述,I,级推荐,II,级推荐,III,级推荐,G1,无症状,;,局限于单个肺叶或,50%,肺实 质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗,行胸部高分辨率,CT，,血常规、肝 肾功能、电解质、肺功能分析 永久停用,ICIs,治疗，住院治疗 如果尚未完全排除感染，需经验 性抗感染治疗,;,必要时请呼吸科 或感染科会诊 静脉滴注甲基泼尼松龙，,2,mg/,(k g d)，,酌 情 行 肺 通 气 治 疗,;,激 素治疗,48,小时后，若临床症状 改善，继续治疗至症状改善至,G1，,然后在,46,周内逐步减 量,;,若无明显改善，可考虑接受 英夫利昔单抗,(5,mg/kg),静脉滴 注，或吗啡麦考酚，,1,g/,次，,2,次,/,日，或静脉注射免疫球蛋白,行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染,行支气管 镜或支气 管镜肺泡 灌洗，不 典型病变 部位考虑 活检,G,4,。