Klicken Sie, um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie, um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fünfte Ebene,,*,单击此处编辑母版标题样式,,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,1,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,Klicken Sie, um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie, um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fünfte Ebene,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,1,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,,1,*,1,GMP,知识培训,,,万特制药（海南）有限公司,质量管理部，孙启达，,2010-03-08,2,自我介绍,孙启达,¤,学历：,1986,年本科学士，,1994,年生物化学硕士,¤,工作经验：,21,年,本科毕业后在研究所工作,5,年，检验分析助理研究员,硕士毕业后，在德国许瓦兹制药厂，,7,年，,QC,经理,德国黙克药业（中山），,8,年，,,QA,经理,2009,年至今,,,万特制药（海南）有限公司， 质量总监,,什么是,GMP,、,SOP,、,QC,、,QA,？,GMP,：,Good Manufacturing Practices,SOP,：,Standard Operating Procedure,QC: Quality Control,QA: Quality Assurance,OOS: Out of Specification,Master Formula,请举手，选一位同学翻译一下。
3,中文,GMP,、,SOP,、,QC,、,QA,GMP,：药品生产质量管理规范,SOP,：标准操作程序；（标准操作规程）,QC,：质量控制,QA,：质量保证,OOS,：超标结果,/,超出标准规定的事件,Master Formula,：工艺规程,4,药品的概念,原料药：,API,（,Active Pharmaceutical Ingredient); Bulk Drug; Raw Material,药物制剂：,pharmaceutical preparation,；,drug preparations,；,medicinal preparation,药、药物、药品在日常生活中的含义,请一位同学界定一下药品的定义5,药品的权威定义,药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等择自,《,中华人民共和国药品管理法,》,（主席令第,45,号）中华人民共和国主席江泽民，,2001,年,2,月,28,日,,6,药品是特殊商品,质量要,100%,可靠,7,如何生产出,100%,质量可靠的产品？,请同学们发言,,药品生产质量保证体系,研发、生产、销售、使用要依法审批（国家控制管理；国家食品药品监督管理局）,有关单位和个人要按规范操作；这些规范有：,GLP,、,GCP,、,GMP,、,GSP,、,GAP,等。
药品生产企业：是指生产药品的专营企业或者兼营企业要执行,GMP,规范；要有良好的,GMP,体系8,9,万特制药（海南）有限公司质量保证系统,,原则 质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和 建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职员工作中的风险它有效保护了消费者、公司和职员免受经济损失及法律责任基础,中华人民共和国《药品管理法》,中华人民共和国《药品生产质量管理规范》（,GMP,）,《中华人民共和国药典》,万全,-,万特,GMP,手册、方针、指南,当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本,GMP,及澳大利亚,TGA GMP,10,质量保证管理职责,工厂总经理,质量管理部经理,生产部经理,工程部经理,物流部经理,采购部经理,,行政、后勤部负责人,生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！,,药事注册法规,项目管理部,万特,制,制药,（,（海,南,南）,有,有限,公,公司,GMP,体系,中国,GMP,规定,万全全,球,球,GMP,手册、,政,政策及,指,指南,国际通,用,用药典,的,的有关,要,要求,欧盟,GMP,,澳大利,亚,亚,TGAGMP,,12,第一章,:,通则,第二章:,人,人,员,员,第三章:,厂,厂,房,房,第四章:,设,设,备,备,第五章:,清,清,洁,洁与卫,生,生,第六章:,原,原,料,料、辅,料,料和包,装,装材料,第七章:,生,生,产,产管理,第八章:,包,包,装,装和标,签,签,第九章:,文,文,件,件管理,第十章:,质,质,量,量管理,第十一,章,章:,自,自检,第十二,章,章:,销,销售记,录,录,第十三,章,章:,投,投诉和,药,药物不,良,良反应,报,报告,标准操,作,作规程(,SOP),结构- 441,SOPs,SOP,系统章,节,节的组,织,织以中,国,国的,GMP,为准(199,8,版),13,GMP,文件结,构,构,标准操,作,作规程,一般文,件,件：,与,与产品,无,无关,验证总,计,计划及,设,设施、,系,系统、,设,设备、,程,程序及,房,房间验,证,证文件,工厂基,本,本介绍,特殊文,件,件：与产品,有,有关,产品生,产,产标准,及,及批生,产,产记录,母,母件,产品、,物,物料质,量,量标准,和,和分析,方,方法,政府注,册,册文件,产品工,艺,艺验证,文,文件及,清,清洁验,证,证文件,14,GMP,记录,验证记,录,录,批生产,记,记录,批产品,、,、原辅,料,料、包,装,装材料,检,检验记,录,录,员工培,训,训记录,设备记,录,录簿，,包,包括使,用,用、清,洁,洁、维,护,护和保,养,养、校,准,准,变更申,请,请、批,准,准记录,环境监,测,测记录,及,及年度,总,总结,稳定性,考,考察试,验,验记录,统,统计及,总,总结,产品年,度,度质量,总,总结,顾客投,诉,诉记录,清洁记,录,录,留样记,录,录,生产商,考,考察及,审,审查记,录,录,15,年度质,量,量回顾,目的,确定一,年,年内生,产,产产品,的,的质量,趋,趋势,必要时,采,采取措,施,施,可作为,回,回顾性,验,验证,12,个月生,产,产的所,有,有批次,的,的清单,IPC,数据的,评,评估（,片,片重、,硬,硬度、,崩,崩解、,脆,脆碎度,等,等）,偏差报,告,告（原,因,因/解,释,释、技,术,术评估,、,、措施,、,、决定,）,）,变更,拒收和,返,返工（,原,原因、,措,措施和,决,决定）,检验数,据,据的总,结,结及评,估,估,超标结,果,果的调,查,查（,OoS,）,）,稳定性,研,研究数,据,据的评,估,估（,FUS,AS,Longterm),技术投,诉,诉,质量标,准,准和检,验,验程序,的,的正确,性,性,结论，,如,如工艺,是,是否处,于,于验证,的,的状态,，,，需要,采,采取哪,些,些修正,及,及,预防性,措,措施（,CAPA),内容,,,生产部,质量部,偏差管,理,理,16,目的,对在生,产,产过程,中,中发生,的,的差异,、,、难以,解,解释的,不,不符合,产,产品质,量,量要求,的,的缺陷,的,的审慎,而,而可靠,的,的处理,是,是,GMP,质,量,量,管,管,理,理,制,制,度,度,的,的,一,一,个,个,重,重,要,要,方,方,面,面,，,，,应,应,对,对,此,此,差,差,异,异,进,进,行,行,彻,彻,底,底,地,地,调,调,查,查,并,并,对,对,结,结,论,论,和,和,改,改,进,进,措,措,施,施,进,进,行,行,记,记,录,录,和,和,跟,跟,踪,踪,。
责,任,任,17,,生,产,产,主,主,管,管,负,负,责,责,报,报,告,告,与,与,生,生,产,产,相,相,关,关,的,的,偏,偏,差,差,；,；,当,监,监,测,测,结,结,果,果,超,超,出,出,限,限,定,定,范,范,围,围,时,时,实,实,验,验,室,室,负,负,责,责,人,人,负,负,责,责,提,提,供,供,差,差,异,异,报,报,告,告,；,；,如,如,纯,纯,化,化,水,水,或,或,尘,尘,埃,埃,粒,粒,子,子,数,数,当,计,计,量,量,仪,仪,器,器,校,校,准,准,不,不,合,合,格,格,或,或,维,维,护,护,超,超,出,出,时,时,间,间,限,限,制,制,时,时,，,，,工,工,程,程,部,部,主,主,管,管,负,负,责,责,提,提,供,差,差,异,异,报,报,告,告,；,；,工,工,程,程,、,、,生,生,产,产,、,、,QA,经,理,理,共,共,同,同,进,进,行,行,风,风,险,险,评,评,估,估,来,来,确,确,定,定,对,对,所,所,生,生,产,产,的,产,产,品,品,质,质,量,量,的,的,影,影,响,响,生,产,产,部,部,经,经,理,理,负,负,责,责,阐,阐,明,明,是,是,否,否,涉,涉,及,及,注,注,册,册,内,内,容,容,，,，,是,是,否,否,同,同,意,意,生,生,产,产,主,主,管,管,已,已,采,采,取,取,的,措,措,施,施,及,及,追,追,加,加,措,措,施,施,；,；,QA,部,经,经,理,理,负,负,责,责,给,给,出,出,评,评,估,估,，,，,负,负,责,责,给,给,出,出,是,是,否,否,需,需,要,要,采,采,取,取,更,更,进,进,一,一,步,步,措,措,施,施,；,；,当,偏,偏,差,差,与,与,其,其,他,他,部,部,门,门,有,有,关,关,时,时,，,，,相,相,应,应,部,部,门,门,负,负,责,责,人,人,应,应,提,提,出,出,处,处,理,理,意,意,见,见,。
当,与,与,下,下,列,列,规,规,定,定,发,发,生,生,差,差,异,异,时,时,，,，,必,必,须,须,立,立,即,即,报,报,告,告,并,并,作,作,相,相,应,应,记,记,录,录,18,,（1）,批记录,中,中规定,的,的生产,指,指令（,特,特别是,IPC,试验失,败,败）,,（2）SOP,的相关,规,规定，,及,及在生,产,产过程,中,中，发,现,现生产,设,设备异,常,常、,IPC,设备异,常,常或使,用,用的生,产,产物料,出,出现异,常,常,,（3）,重大事,件,件,,（4）,监测报,告,告,,在,批产品,放,放行之,前,前，差,异,异报告,必,必须得,到,到审批,所有有,关,关差异,报,报告的,文,文件，,必,必须成,为,为批记,录,录的一,部,部分当发生,下,下列事,件,件或结,果,果时，,必,必须填,写,写差异,报,报告,19,,1）IPC,试验失,败,败10）,纯,纯化水,供,供水系,统,统,2）IPC,设备异,常,常11）,监,监测结,果,果超出,规,规定限,度,度,3）,生,生产,设,设备或,设,设施异,常,常12）,在,在生产/包装,区,区域发,现,现昆虫,4）,功,功能,测,测试失,败,败13）计,量,量仪器,的,的校准,不,不合格,5）,物,物料,衡,衡算和/或产,率,率结果,超,超标14,）,）超出,时,时限的,维,维护,6）,配,配方,错,错误15）一,批,批内设,备,备连续,停,停止超,过,过3小,时,时,7）,操,操作,失,失误16）一,批,批内设,备,备同一,故,故障停,止,止超过3次,8）,生,生产,环,环境异,常,常17）,其,其他重,大,大事件,和,和结果,9）,缺,缺少,生,生产文,件,件,每一份,差,差异报,告,告中，,相,相关责,任,任人必,须,须给出,下,下列信,息,息,20,,1）,产品物,料,料号和,产,产品名,称,称8,）,）发生,差,差异/,失,失败的,可,可能原,因,因或解,释,释,2）,批号9,）,）差异,在,在药物,的,的风险,性,性中的,分,分类,3）偏,差,差发现,者,者10）,陈,陈述是,否,否影响,其,其他的,批,批次,4）发,现,现了什,么,么偏差11,）,）生产,主,主管通,知,知的人,员,员,5）偏,差,差发现,的,的时间,和,和日期12）通,知,知的时,间,间和日,期,期,6）主,管,管报告,偏,偏差的,时,时间和,日,日期13）,生,生产是,否,否停止,7）差,异,异/失,败,败的详,细,细描述14）最,初,初采取,的,的措施,生产部,经,经理必,须,须给出,下,下列信,息,息：,21,*,差异是,否,否影响,注,注册内,容,容* 是,否,否同意,已,已采取,的,的措施,* 其,他,他追加,措,措施，,如,如需要,,QA,部经理必须给出一份综述,，,包括：,,*,差异是否影响产品质量 * 需要采取的追加措施,* 防止这类差异,再次发生的措施,当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：,,* 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施,,每个差,异,异报告,“,“完成,日,日期”,的,的规定,正常情,况,况下，,即,即跟踪,行,行动在,我,我们的,控,控制能,力,力内，,“,“完成,日,日期”,为,为,15个,日历日,。
特殊情,况,况下，,如,如需要,投,投资或,设,设备的,零,零配件,需,需要订,购,购时，,“,“完成,日,日期”,可以根,据,据不同,情,情况而,制,制定，,但,但,不应超,过,过4个,月,月,每个偏,差,差报告,的,的,“完成,日,日期”,应在偏,差,差报告,数,数据库,中,中记录,QA,经理须,在,在完成,的,的差异,报,报告上,签字确,认,认,，表示,同,同意相,应,应措施,已,已经,落实,22,为防止再次,发,发生同样的,差,差异,QA,相关员工每,周,周对措施的,落,落实情况进,行,行追踪.,生产、工程,、,、,QA/QC,及工厂经理,在,在每两个月,的,的质量会议,上,上商讨对悬,而,而未决,及,及未按期落,实,实的措施23,验证,24,设备接受功,能,能测试,技术接收,DQ/IQ/OQ,设计确认/,安,安装确认,/,运行确认,Validation,验证,设备清洁程,序,序验证,技术变更,工艺验证,Change control,变更控制,验证总计划,验证政策,变更管理,计算机程序,验,验证,分析方法验,证,证,25,安装确认,/,运行确认,校准,校准仪器及,标,标准清单及,周,周期,送外校准仪,器,器清单及周,期,期,内部校准仪,器,器清单及周,期,期,SOPs,,设备清洁,设备操作,设备维修保,养,养,仪器及设备,校,校准,SOPs,安装确认,/,运行确认,公用工程设,施,施,校准设备,分析仪器,厂房,生产设备,验证计划,报告书,校准方法,风险分析,新设备的基,本,本清洁报告,人员培训,量器具表,微生物测试,报,报告,,,设备及仪器,校,校准点清单,及,及周期,26,产品验证,,产品的验证,3,批连续性生,产,产批次,正常生产批,量,量,验证文件,验证步骤清单,验证计划,设备清单,,变更记录,相关文件清单,,主要工艺参数,取样计划,验证报告,前瞻性验证,同步验证,回顾性验证,再验证,,验证方案,验证报告,27,清洁验证,,,同一产品不同批次之间,活性成分的残留,不同产品之间,检测接受范围,验证计划,取样点计划,(,化学和卫生学,),目检点清单,关注点,取样计划,验证报告,文件,范围,清洁剂的残留,,,卫生学，包括指定菌,,,28,清洁的一般,要,要求,,通常，设备,用,用完后应马,上,上清洁；,如果用水清,洁,洁，清洁后,系,系统中应无,残,残留的水；,无论在哪，,设,设备在储存,前,前应干燥；,直接接触产,品,品的表面的,清,清洁必须认,真,真按照已建,立,立的并经过,验,验证的操作,方,方法进行清,洁,洁；,操作者应接,受,受必要的培,训,训以确保清,洁,洁过程差异,最,最小；,清洁程序根,据,据如下情况,而,而有所不同,变更产品（,不,不同的药品,）,）,配方变更（,活,活性成分不,变,变，辅料不,同,同）,强度变更（,活,活性成分和,非,非活性成分,不,不变，但剂,量,量不同）,同一产品不,同,同批号间的,清,清洁,设备安装，,维,维护和维修,前,前、后的清,洁,洁,容器和其他,设,设备搬离和,移,移入指定生,产,产区域的清,洁,洁,由于清洁能,力,力可能发生,变,变更，为了,避,避免交叉污,染,染，应规定,设,设备最后一,次,次使用后与,清,清洁之前的,最,最大间隔时,间,间。
由于微生物,的,的因素，为,了,了防止再次,污,污染，应规,定,定设备清洁,后,后及下次使,用,用前的最大,间,间隔时间29,参考产品的,定,定义,,,从经验知，,在,在所有需采,用,用同样清洁,程,程序的产品,中,中最难以清,洁,洁的产品将,被,被指定,为,为参,考,考产品一,般,般来说，这,种,种产品是在,清,清洁介质中,最,最难以溶解,的,的每一设备类,型,型或设备组,应,应指定一种,参,参考产品如果设备/,设,设备组是通,过,过在线清洁,，,，那么对每,个,个不同的清,洁,洁程序应指,定,定特,定,定的参考,产,产品30,清洁验证通,则,则,,清洁验证是,一,一贯地生产,高,高质量产品,的,的一个基本,要,要素，清洁,的,的目的是确,保,保药品生产,开,开始前设备,表,表面的清洁,度,度符合要求,对已验证的,清,清洁程序的,变,变更要进行,控,控制如果,设,设备或工艺,发,发生变更，,应,应考虑做再,验,验证在如下情况,下,下需要验证,与,与产品直接,接,接触的表面,的,的清洁程序,，,，而验证范,围,围也可能不,同,同：,产品变更,处方变更,剂量变更,在如下情况,下,下清洁程序,需,需要被评估,：,：,在同一产品,不,不同批次之,间,间,在安装、维,护,护和修理设,备,备前、后,,31,验证循环数,,活性成分的,化,化学分析,参考产品：3个,循,循环,每一个附加,的,的活性成分1个,循,循环,清洁剂的化,学,学分析,在,在参考,产,产品的清洁,验,验证期间，,对,对每一设备组执行3个循,环,环验证（与,产,产品无关）,微生物分析,共,共,进,进行3个循,环,环，其中两,个,个循环在清,洁,洁后应立即,进,进行，另一,个,个循环在清,洁,洁后,闲,闲置72小时后进,行,行（与产品,无,无关）,,32,接受标准,,肉眼检查,没,没有,产,产品残留，,某,某些材料（,如,如特氟龙）,的,的颜色变化,是,是可以接受,的,的。
清,清洁后设,备,备各部件肉,眼,眼观察应是,清洁,干燥,活性成分,存,存在,于,于下一产品,最,最大日剂量,中,中的活性成,分,分不应多于,其,其最小单剂,量,量的千分之,一,一最大污,染,染,将,将不超过10,ppm（,百万分之一,）,）,清洁剂,下,下一产,品,品中清洁剂,的,的最大污染,一,一定不能超,过,过100,ppm33,接受标准,,微生物污染,培养皿或擦,拭,拭试验,与产品接触,的,的表面的污,染,染总数不超,过,过下一产品,可,可接受微生,物,物量的十分,之,之一此,此外,，,，下面的限,度,度决不能超,过,过,细,菌,菌,总,总,数,数,：,：,50,cfu/25cm,2,(D,级,洁,洁,净,净,区,区,）,）,（,（,cfu=,菌,落,落,形,形,成,成,单,单,位,位,）,）,,100,cfu/25cm,2,(E,级,洁,洁,净,净,区,区,）,）,酵,母,母,菌,菌,和,和,霉,霉,菌,菌,10,cfu/25cm,2,金,黄,黄,色,色,葡,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,，,，,铜,铜,绿,绿,色,色,假,假,单,单,胞,胞,菌,菌,，,，,大,大,肠,肠,杆,杆,菌,菌,，,，,沙,沙,门,门,氏,氏,菌,菌,不,不,能,能,检,检,出,出,/25cm,2,冲,洗,洗,取,取,样,样,清,洁,洁,后,后,最,最,后,后,的,的,冲,冲,洗,洗,水,水,或,或,闲,闲,置,置,后,后,第,第,一,一,次,次,的,的,冲,冲,洗,洗,水,水,必,必,须,须,符,符,合,合,纯,纯,化,化,水,水,的,的,要,要,求,求,。
细,菌,菌,总,总,数,数,：,：,100,cfu/ml,金,黄,黄,色,色,葡,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,，,，,铜,铜,绿,绿,色,色,假,假,单,单,胞,胞,菌,菌,，,，,大,大,肠,肠,杆,杆,菌,菌,，,，,沙,沙,门,门,氏,氏,菌,菌,不,不,能,能,检,检,出,出,/100ml,34,回,收,收,因,因,子,子,（,（,RF),,通,过,过,应,应,用,用,特,特,定,定,取,取,样,样,（,（,包,包,括,括,取,取,样,样,方,方,法,法,和,和,取,取,样,样,材,材,料,料,）,）,和,和,分,分,析,析,方,方,法,法,的,的,回,回,收,收,量,量,，,，,及,及,对,对,于,于,活,活,性,性,成,成,分,分,和,和,清,清,洁,洁,剂,剂,污,污,染,染,水,水,平,平,的,的,评,评,估,估,，,，,即,即,可,可,确,确,定,定,污,污,染,染,物,物,数,数,量,量,依,据,据,被,被,检,检,测,测,的,的,成,成,分,分,、,、,表,表,面,面,（,（,材,材,料,料,、,、,粗,粗,糙,糙,程,程,度,度),的,的,类,类,型,型,和,和,特,特,性,性,、,、,取,取,样,样,（,（,包,包,括,括,取,取,样,样,方,方,法,法,和,和,取,取,样,样,材,材,料,料,）,）,和,和,分,分,析,析,方,方,法,法,所,所,得,得,到,到,的,的,污,污,染,染,物,物,的,的,回,回,收,收,量,量,等,等,于,于,或,或,通,通,常,常,低,低,于,于,存,存,在,在,于,于,表,表,面,面,的,的,残,残,留,留,量,量,。
回,收,收,因,因,子,子,的,的,计,计,算,算,是,是,污,污,染,染,物,物,（,（,活,活,性,性,成,成,分,分,）,）,的,的,实,实,际,际,量,量,除,除,以,以,污,污,染,染,物,物,回,回,收,收,量,量,（,（,RF,总是大于或等,于,于1!).,实际,使,使用,的,的活,性,性成,分,分的,量,量,RF=,——,—,——,—,——,—,——,—,——,—,——,—,——,—,—,分析,测,测量,出,出的,活,活性,成,成分,的,的量,验证,总,总计,划,划,目的,组织,和,和责,任,任,定义,和,和名,词,词解,释,释,技术,接,接收,关键,参,参数,校准,GMP,确认,工艺,验,验证,清洁,验,验证,验证/确,认,认方,案,案,验证/确,认,认报,告,告,最坏,条,条件,计算,机,机程,序,序验,证,证,,35,方案,和,和报,告,告,验证/确,认,认方,案,案,验证/确,认,认报,告,告,验证/确,认,认清,单,单的,更,更新,变更,控,控制,验证,总,总计,划,划的,变,变更,验证/确,认,认方,案,案的,变,变更,工艺,的,的变,更,更,工厂,信,信息,概况,主要,设,设计,原,原则,建筑,控制,文,文件,清,清单,SOP,清单,BAG,方针,和,和指,南,南清,单,单,,,技术,安,安装,及,及其,确,确认,清,清单,工艺,和,和过,程,程必,要,要性,清,清单,分析,方,方法,和,和确,认,认必,要,要性,清,清单,清洁,验,验证,测,测试,方,方法,的,的验,证,证清,单,单,计算,机,机/,IT,系统,的,的清,单,单,产品,信,信息,清,清单,附录,,,工艺,的,的再,验,验证,进行,再,再验,证,证是,为,为了,维,维持,或,或恢,复,复工,艺,艺验,证,证状,态,态,发生,下,下列,情,情况,时,时应,进,进行,再,再验,证,证,技术,变,变更,有关,工,工艺,变,变更,，,，包,括,括工,艺,艺技,术,术参,数,数变,更,更（,处,处方,、,、批,量,量）,和,和工,艺,艺本,身,身变,更,更。
有关,工,工艺,设,设备,变,变更,引进,新,新设,备,备,分析,方,方法,或,或产,品,品质,量,量标,准,准的,变,变更,影响,产,产品,质,质量,的,的起,始,始原,料,料的,变,变更,重复,出,出现,的,的产,品,品质,量,量问,题,题，,导,导致,对,对验,证,证过,的,的状,态,态的,怀,怀疑,周期性,再,再验证,,下述情,况,况的定,期,期的产,品,品质量,回,回顾和,控,控制系,统,统回顾,可,可作为,再,再验证,技术无,变,变更,工艺无,变,变更,影响产,品,品的质,量,量的起,始,始原料,无,无变更,无重复,产,产品质,量,量问题,,至少每5年对,验,验证状,态,态进行,评,评估，,并,并有文,件,件记录,！,！,36,房间、,设,设施的,再,再验证,（,（1）,房间,当系统,变,变更或,维,维修可,能,能影响,空,空气的,质,质量,长期关,闭,闭,根据分,析,析测试,结,结果，,对,对验证,过,过的状,态,态有疑,问,问,应定期,进,进行洁,净,净室验,证,证，具,体,体如下,：,：,洁,洁净区,级,级别,再,再验,证,证间隔,D,每3年,E,每5年,日常监,测,测结果,的,的年度,回,回顾报,告,告可视,为,为再验,证,证。
如,果,果要求,附,附加测,试,试如气,流,流和层,流,流监测,，,，单独,的,的年度,回,回顾不,能,能满足,要,要求，,应,应进行,再,再验证,如房间,引,引入新,设,设备，,可,可能需,要,要再验,证,证,37,房间、,设,设施的,再,再验证,（,（2）,压缩空,气,气,当系统变更,或,或维修时会,对,对制备或分,配,配的物料的,质,质量有影响,根据测试结,果,果，对验证,过,过的状态有,疑,疑问,再验证周期,如,如下：,供应物料的,系,系统或供应,的,的物料与产,品,品有接触或,供,供应物料的,系,系统或供应,的,的物料接触,与,与产品接触,的,的表面,——,每5年进行,一,一次再验证,如果日常监,测,测结果符合,要,要求，年度,数,数据回顾可,用,用于再验证,其他供应和,处,处理系统,——,无要求,,38,纯化水系统,当技术变更,对,对关键参数,有,有影响,系统维修时,对,对系统功能,有,有影响可以,说,说对水的质,量,量有影响,使用的工艺,或,或原料变更,时,时对水的质,量,量有影响,因有质量问,题,题的出现或,趋,趋势对验证,的,的状态表示,怀,怀疑,固定间隔：,纯,纯化水系统,再,再验证周期,为,为3年,,房间、设施,的,的再验证（3）,生产设备,每,每3年至5,年,年,,实验室仪器,、,、设备,周期性校准,及,及仪器功能,测,测试：每1,～,～12月,湿热、干热,灭,灭菌锅：每,年,年,其他仪器、,设,设备：每5,年,年,,,39,环境监测,符合以下规,定,定:,40,中国,GMP (1998),及其附录,万全总部,GMP,政策文件,万全总部,GMP,指导文件,工厂内部的,SOPs,监测,为什么对环,境,境进行监测?（1）,确定环境达,到,到指定的标,准,准,检测出环境,的,的变化情况,当环境有不,良,良变化倾向,时,时,确保及,时,时采取适当,措,措施以阻止,或,或改变,监测结果超,标,标时，对期,间,间生产的产,品,品批次进行,追,追踪及风险,评,评估。
41,为什么对环,境,境进行监测?（2）,中国,GMP (1998),第 3章,,第,第15款,和,和附录,:,洁净室(区)内空气的,微,微生物和尘,粒,粒数应,定期监测,，监测结果,应,应记录存档,中国,GMP (1998),第 3章,,第,第26款,:,仓储区要保,持,持清洁和干,燥,燥照明、,通,通风等设施,及,及温度、湿,度,度的控制应,符,符合储存要,求,求并,定期监测,42,GMP,要求:,为什么对环,境,境进行监测?（3）,中国,GMP 1998,第3章:,厂房与设施,43,厂房: 环,境,境整洁、布,局,局合理，不,互,互相妨碍,(,贮存区和生,产,产区有足够,的,的空间,),设施: 设,计,计和安装防,止,止昆虫和其,他,他动物进入,的,的设施,充足的照明,空气净化,压差,温度和湿度,水池和地漏,人员及物料,出,出入,防尘和捕尘,设,设施,与产品直接,接,接触的空气,仓储区保持,清,清洁和干燥,称量室和配,料,料室,检验室和留,样,样室,仪器专用室,特殊要求,洁净区的要,求,求,一般要求,在万特药厂,监,监测什么?,生产区 (,CCD,E, F),库房,微生物实验,室,室,取样间,试剂库,纯化水系统,自来水,压缩空气系,统,统,人员,44,压差,温度,相对湿度,尘埃粒子,微生物,(,空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏),物理化学检测,层流装置 – 风速,体检 (,SOP2-003, TU.60),,,,微生物监测,的,的报警限度,（,（,AlertLimit）（1）,定义:,低于行动限,度,度,表明系统与,通,通常情况有,潜,潜在的偏差,45,低,于,于,报,报,警,警,限,限,度,度,：,：,不,不,必,必,采,采,取,取,其,其,它,它,措,措,施,施,高,于,于,报,报,警,警,限,限,度,度,：,：,重,重,复,复,取,取,样,样,连,续,续3,次,次,高,高,于,于,：,：,按,按,超,超,出,出,行,行,动,动,限,限,度,度,处,处,理,理,当,检,检,测,测,结,结,果,果,超,超,出,出,报,报,警,警,限,限,度,度,时,时:,立,即,即,报,告,告,相,相,关,关,部,部,门,门,经,经,理,理,5,个,个,工,工,作,作,日,日,内,内,重,重,新,新,取,取,样,样,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（2,）,）,为,新,新,系,系,统,统,或,或,没,没,有,有,历,历,史,史,数,数,据,据,的,的,系,系,统,统,定,定,义,义,报,报,警,警,限,限,度,度,根,据,据,历,历,史,史,数,数,据,据,计,计,算,算,报,报,警,警,限,限,度,度,46,Action level,Alert level (5%results,≥,),100,B,Action level,Alert level (50%action level),A,10,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（3,）,）,计,算,算,方,方,法,法:,CCE,空,气,气,检,检,测,测,:6,个,采,采,样,样,点,点,,检,检,测,测,频,频,率,率,：,：,每,每,季,季,度,度,两,年,年,检,检,测,测,数,数,据,据:48,个,个,48,*5%=2.4趋,大,大,取,取,整,整3,第3,高,高,的,的,检,检,测,测,结,结,果,果,47,,序号,1,2,3,4,…,44,45,46,47,48,结果,(菌落数/皿),25,24,19,18,…,10,10,5,0,0,报,警,警,限,限,度,度,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（4,）,）,限,制,制,条,条,件,件:,48,避,免,免,为,为,较,较,差,差,的,的,系,系,统,统,设,设,置,置,过,过,宽,宽,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,防,止,止,不,不,能,能,起,起,到,到,报,报,警,警,应,应,有,有,的,的,作,作,用,用,避,免,免,为,为,良,良,好,好,的,的,系,系,统,统,设,设,置,置,过,过,严,严,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,防,止,止,不,不,必,必,要,要,的,的,过,过,早,早,报,报,警,警,不,得,得,低,低,于,于,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的10%,不,得,得,高,高,于,于,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的50%,不,包,包,括,括,以,以,下,下,情,情,况,况:,超,标,标,准,准,数,数,据,据,、,、,不,不,可,可,计,计,数,数,数,数,据,据,、,、,验,验,证,证,初,初,级,级,阶,阶,段,段,的,的,数,数,据,据,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（5,）,）,文,件,件,记,记,录,录:,49,如,果,果,检,检,测,测,方,方,法,法,改,改,变,变,每,两,两,年,年,，,，,根,根,据,据,两,两,年,年,的,的,历,历,史,史,数,数,据,据,更,更,新,新,必,要,要,时,时,，,，,根,根,据,据,最,最,近,近,一,一,年,年,的,的,数,数,据,据,更,更,新,新,及,时,时,报,报,告,告,相,相,关,关,部,部,门,门,并,并,记,记,录,录,检,测,测,结,结,果,果,超,超,出,出,报,报,警,警,限,限,度,度,时,时,以,下,下,情,情,况,况,下,下,，,，,调,调,整,整,报,报,警,警,限,限,度,度,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,行,行,动,动,限,限,度,度,定,义,义:,微,生,生,物,物,超,超,过,过,一,一,定,定,数,数,量,量,（,（,法,法,定,定,、,、,内,内,部,部,限,限,度,度,取,取,严,严,者,者,）,）,必,须,须,采,采,取,取,纠,纠,正,正,措,措,施,施,50,取,样,样,点,点,及,及,周,周,围,围,环,环,境,境,的,的,直,直,观,观,检,检,查,查,清,洁,洁,取,取,样,样,点,点,及,及,周,周,围,围,环,环,境,境,特,定,定,的,的,改,改,正,正,措,措,施,施,当,检,检,测,测,结,结,果,果,超,超,出,出,行,行,动,动,限,限,度,度,时,时:,立,即,即,报,告,告,厂,厂,长,长,，,，,生,生,产,产,部,部,经,经,理,理,，,工,程,程,部,部,经,经,理,理,和,和,QA,经,理,理,并,并,填,填,写,写,差,差,异,异,报,报,告,告,“,即,即,时,时,改,改,正,正,措,措,施,施,”,”,2,个,个,工,工,作,作,日,日,内,内,重,重,新,新,取,取,样,样,连,续,续3,个,个,工,工,作,作,日,日,内,内,取,取,样,样3,次,次,调,查,查,所,所,有,有,可,可,能,能,受,受,影,影,响,响,的,的,批,批,次,次,后,续,续,措,措,施,施,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,不,不,良,良,趋,趋,势,势,定,义,义,：,：,系,统,统,或,或,区,区,域,域,失,失,控,控,一,系,系,列,列,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的,超,超,出,出,有,影,影,响,响,产,产,品,品,质,质,量,量,的,的,可,可,能,能,51,当,发,发,生,生,不,不,良,良,趋,趋,势,势,时,时:,记,录,录,监,监,测,测,结,结,果,果,偏,差,差,报,报,告,告,立,即,即,报,报,告,告,厂,厂,长,长,、,、,生,生,产,产,部,部,经,经,理,理,、,、,工,工,程,程,部,部,经,经,理,理,和,和,QA,经,理,理,保,持,持,可,可,能,能,受,受,影,影,响,响,的,的,批,批,次,次,处,处,于,于,待,待,验,验,状,状,态,态,人,员,员,健,康,康,检,检,查,查,,52,监,测,测,数,数,据,据,回,回,顾,顾,“,在,每,每,一,一,年,年,的,的,开,开,始,始,,进,进,行,行,对,对,上,上,一,一,年,年,度,度,的,的,所,所,有,有,监,监,测,测,数,数,据,据,的,的,回,回,顾,顾,.,,年度,回,回顾,报,报告,需,需要,QA,经理,批,批准,并,并分,发,发给,工,工厂,管,管理,组,组成,员,员,.”,-,SOP,,53,年度,回,回顾,监测,结,结果,年,年度,总,总结,（,（1,）,）,结论,,空气,－,－培,养,养皿,法,法,CCD:,每周,（,（8,个,个取,样,样点,）,）,CCE:,每季,度,度（15,个,个取,样,样点,）,）,微,微,生,生物,实,实验,室,室：,每,每月,（,（9,个,个取,样,样点,）,）,,空气,－,－空,气,气取,样,样器,法,法,CCD:,每月,（8,个取,样,样点,）,）,CCE:,每季,度,度（15,个,个取,样,样点,）,）,微,微,生,生物,实,实验,室,室：,每,每月,（,（5,个,个取,样,样点,）,）,,表面,CCD:,每月,，,，动,态,态（,设,设备,表,表面,或,或地,面,面，,共,共15个,取,取样,点,点）,微,微生,物,物实,验,验室,：,：每,月,月，,动,动态,（,（工,作,作台,面,面或,地,地面,，,，共12,个,个取,样,样点,）,）,54,监测,结,结果,年,年度,总,总结,（,（2,）,）,纯化,水,水,生产,用,用纯,化,化水,：,：每,周,周，,关,关键,点,点（,共,共5,个,个取,样,样点,）,）,每,每,月,月轮,流,流一,次,次，,次,次关,键,键点,（,（共8个,取,取样,点,点）,实,实,验,验室,用,用纯,化,化水,：,：每,月,月，,共,共5,个,个取,样,样点,,饮用,水,水,微生,物,物：,每,每季,度,度，,共,共10个,取,取样,点,点,理,理,化,化全,检,检：,每,每季,度,度，,共,共2,个,个取,样,样点,,压缩,空,空气,微生,物,物：,每,每月,，,，共6个,取,取样,点,点,,尘埃,粒,粒子,数,数,每半,年,年一,次,次，,共,共66个,取,取样,点,点,,地漏,或,或水,池,池,每年,一,一次,，,，测,细,细菌,总,总数,55,56,产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准,,应满足所有的法规,,针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与,药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，,所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：,,并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变,。
变更,管,管理,目的,57,上市,新产,品,品,新的,包,包装,规,规格,新规,格,格（,含,含量,）,）,撤销,产品,特定,的,的包,装,装规,格,格,特定,的,的规,格,格（,含,含量,）,）,其它,…,…,…,变更所涉及到的范围,58,其它,产品外观,产品的组成成份/质量标准/有效期,产品的生产工艺和生产过程,取样、分析检测方法/放行程序,初级包装材料,成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更,包装材料设计样稿和内容的变更,其它在政府注册、备案的技术文件的变更,技术变更,59,,变更管理协调员,变更后续行动的执行,行动列表上变更行动的执行人,变更行动的执行人,申请者,变更的发起,变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪,变更行动的反馈,变更可能涉及到的部门,公司中各个部门,变更执行过程中各部门的职责,60,提交变更申请,给出变更申请编号,发放变更申请表给相关部门,相关部门给出各部门的反馈信息,变更申请是否批准,准备变更行动列表,行动的落实,变更的完成,变更全过程的批准,变更全过程完成的反馈,变更执行情况的跟踪,变更程序的流程,61,将变,更,更申,请,请表,提,提交,给,给变,更,更管,理,理协,调,调员,申请,者,者,发放,变,变更,申,申请,编,编号,变更,管,管理,协,协调,员,员,发放,变,变更,申,申请,表,表给,相,相关,部,部门,变更,管,管理,协,协调,员,员,将信,息,息反,馈,馈给,变,变更,管,管理,协,协调,员,员,与变,更,更有,关,关的,部,部门,给出,是,是否,同,同意,的,的答,复,复+,列,列出,相,相关,行,行动,与变,更,更有,关,关的,部,部门,,提出,变,变更,申,申请,申请,者,者,发放,：,：获,得,得批,准,准的,变,变更,申,申请+,行,行动,列,列表,变更,管,管理,协,协调,员,员,基本,信,信息,+,批准,+,行动,列,列表,变更,管,管理,协,协调,员,员,执行,变,变更,相关,部,部门,根据,行,行动,列,列表,跟,跟踪,变,变更,执,执行,情,情况,变更,管,管理,协,协调,员,员,变更,行,行动,完,完成,通知,相,相关,部,部门,行,行动,已,已经,完,完成,变更,管,管理,协,协调,员,员,最终,批,批准,QA,经理,变更,生,生效,的,的反,馈,馈,相关,部,部门,批准,是,不批,准,准,否,变更程序管理流程图,62,实现,变,变更,所,所需,考,考虑,的,的相,关,关行,动,动：,验证,稳定,性,性研,究,究,修改,SOP,或相,关,关文,件,件,员工,培,培训,等,等,举例,：,：,对于,初,初级,包,包装,材,材料,生,生产,商,商的,变,变更,，,，应,考,考虑,的,的相,关,关变,更,更行,动,动有,：,：,1.,包,包装,工,工艺,验,验证2.跟,踪,踪稳,定,定性,试,试验3.修,改,改相,关,关文,件,件等,变更批准前的行动,63,,,职责：,,范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变,,变更的发起,工程部及,机器、技术设备和建筑物的使用部门,,变更执行,工程部,,变更可能涉及到的部门,使用部门，工程部，质量部和其它相关部门,,任务或措施：,,再确认,,再验证,,校准,,风险评估,技术变更,生产,商,商管,理,理相,关,关法,规,规,生产,商,商资,质,质认,定,定程,序,序,,生产,商,商审,核,核程,序,序,,从合,格,格的,生,生产,商,商报,告,告书,进,进行,数,数据,转,转移,,生,产,产,商,商,的,的,变,变,更,更,管,管,理,理,要,要,求,求,,64,生产商,管,管理,<<,药品生,产,产质量,管,管理规,范,范>>(1998年,修,修订)(局令,第,第9号),第五章物料,第三十,八,八条,药,药品生,产,产所用,物,物料的购入、储存,、,、发放,、,、使用,等,等应制,定,定管理,制,制度。
第三十,九,九条,药,药品,生,生产所,用,用的物,料,料，应,符,符合药,品,品标准,、,、包装,材,材料标,准,准、生,物,物制品,规,规程或,其,其它,有,有,关,关标准,，,，不得,对,对药品,的,的质量,产,产生不,良,良影响,第四十,一,一条,药,药品生,产,产所用,物,物料应,从,从符合规,定,定的单,位,位购进，并按,规,规定入,库,库65,相关法规（1）,,《,药品,GMP,飞行检,查,查暂行,规,规定》(国食,药,药监安[2006]165,号,号),,《,全国药,品,品生产,专,专项检,查,查实施,方,方案》(国食,药,药监安[2006]299,号,号),,《,整顿和,规,规范药,品,品研制,、,、生产,、,、流通,秩,秩序工,作,作方案,》,》(国,食,食药监,办,办[2006]465号),,《,整顿和,规,规范,“,三品一,械,械,”,市场秩,序,序专项,行,行动方,案,案》京,药,药监办,〔,〔2006〕28号,加强药,品,品生产,企,企业动,态,态监督,检,检查各,各省（,区,区、市,）,）药品,监,监管部,门,门对辖,区,区内所,有,有药品,生,生产企,业,业实施,药,药品,GMP,情况进,行,行全面,检,检查。
通,通过跟,踪,踪检查,、,、监督,抽,抽查和,飞,飞行检,查,查等方,式,式，重,点,点检查,药,药品生,产,产企业,的,的以下,环,环节和,内,内容：,其,其中,（4）,物,物料生,产,产商：,选,选择生,产,产商原,则,则、审,计,计内容,、,、认可,标,标准、,审,审计人,员,员的组,成,成及资,格,格、实,地,地考核,确,确定原,则,则、考,核,核周期,及,及执行,情,情况；,批,批准及,变,变更生,产,产商的,审,审批程,序,序及其,执,执行情,况,况；按,规,规定与,物,物料生,产,产商签,订,订合同,；,；生产,商,商资质,证,证明资,料,料具有,生,生产商,印,印章；,每,每种物,料,料生产,商,商的档,案,案应齐,全,全、完,整,整66,相关法规（2）,,GMP,方针,生,生产商,管,管理,要求,,生产商,评,评估,,生产商,的,的批准,,生产商,的,的控制,,生产商,审,审核,,67,集团规定,,,68,5个与,生,生产商,管,管理相,关,关,SOPs,,10-010,变更管,理,理,10-020,药品原,料,料和成,品,品变化,和,和更改,后,后的稳,定,定性测,试,试,10-069,可选择,的,的生产,商,商的管,理,理,10-070,生产商,管,管理,10-075,外部分,析,析报告,书,书上结,果,果转移,11-002,生产商,审,审核,公司规定,69,,,新生产,商,商,变更申,请,请,提供样,品,品,BHC,进行检,测,测,结果,BAG,进行检,测,测,调查表,初审,审核报,告,告,审核报,告,告给生,产,产商,生产商,给,给出反,馈,馈,第2/3次审,核,核,样品进行稳,定,定性测试,试机,改进,批准,,OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,OK,Not OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,Not OK,,,停止,Stop,停止,停止,如果过程中,有,有否定项，,整个过程可,以,以在任何,进程停止。
生产商资质认定程序流程图,,出现以下变,更,更须通知本,公,公司,许可证更新,关键物料,生产工艺,生产车间,生产设备,检验方法,包装方式,其他可能影,响,响产品质量,因,因素,只有得到本,公,公司书面批,准,准才能实施,变,变更！,,70,生产商的变,更,更管理要求,调查表附件:,公司营业执,照,照和产品注,册,册证,组织结构图,工厂平面布,局,局图,生产工艺流,程,程图,主要生产设,备,备和,QC,检验设备清,单,单,该厂所生产,的,的产品明细,成品检验报,告,告样本,与标准方法,有,有差异的分,析,析方法的明,细,细,71,生产商信息,概,概况,生产信息,人员和卫生,质量保证和,控,控制,投诉的处理,生产商问卷调查表,,,。