Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,,,单击此处编辑母版标题样式,,,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,生物制药 第1章 绪论,,,1,,第1章 绪论,1.1 生物制药的概念及特点,,1.2 生物技术发展简史,,1.3 生物制药发展现状,,1.4 生物制药发展前景,,1.5《生物制药》课程内容和教学安排,2006-09-04 12:30-14:10,,2,,1.1 生物制药的概念及特点,生物制药,：采用现代生物技术人为创造条件，借助某些微生物、植物或动物初级和次级代谢产物来生产所需的医药品和农兽药品又称生物技术制药,,生物技术药物,：采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质、核苷酸类等药物3,,生物制药产业特点：,典型的高新技术产业,高技术,：高层次人才，高新技术手段，多学科渗透,高投入,：投入1~3亿美元，,人均投入7.1万美元;,满足GMP要求安全规范设施厂房；科研投入,长周期：需要6~8－10~12年时间,,4,,生物制药产业特点：,典型的高新技术产业,高风险,: 经过研发、中试、动物实验、I~III期临床实验，上市和严格的药政监督管理。
每一步都可能失败，而前功尽弃；产品价格偏高难以推广,临床期时间最长，约占药物研发时间的一半，临床试验的新药只有23％有望进入未来市场，其余约77％将被淘汰5,,高回报：,如美国Amgen公司，首次开发上市的EPO(红细胞生成素)、G-SCF(粒细胞集落刺激因子)到1997年的销售额即近20亿美元,碱性成纤维细胞生长因子 231元/ug,,红细胞生成素 1072元/ug,,白细胞介素-2 410元/ug,,巨细胞粒细胞集落刺激因子 1960元/ug,,胰岛素 10.2元/mg,,6,,1.2 生物技术发展简史,生物技术,（Biotechnology）：,以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样新物种（或品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性的技术体系三个阶段,：,传统生物技术、近代生物技术、现代生物技术,,7,,1.2.1传统生物技术,公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒,公元前4000年埃及人发酵面包,我国殷朝 制酱,周朝 制醋,19世纪，证明了酒精发酵源于酵母菌并发现了磨碎的菌仍能发酵，从而发现了“酶”,20世纪30年代生产的产品有：乳酸、酒精、丙酮—丁醇、柠檬酸、淀粉酶等。
表面培养法特点:自然发酵、全凭经验,,8,,1.2.2 近代生物技术,1.2.2.1 重要事件,1860年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了微生物1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理1928年英国 Fleming发现青霉素,1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素,,9,,1.2.2.2典型代表：青霉素生产,1941年二战期间，美英两国合作开发研究成功青霉素用于急救表面培养法：劳动力密集—从清洗、装料、灭菌、接种、培养到出料花费大量劳动力生产空间大—1kg 20%青霉素需要80 000个1L的培养瓶沉没培养法：通入无菌空气进行搅拌发酵生产效率高、产品质量好成本显著下降无菌技术、控制技术、补料技术的应用10,,1.2.2.3 主要成就,医药：抗生素（青霉素、链霉素、金霉素、红霉素等）、维生素、甾体激素、氨基酸；,,轻工业：工业酶制剂、食用aa、酵母、啤酒；,,化学工业：酒精、丙酮、丁醇、沼气；,,农用抗生素,,环保业的生物修复（治疗污染）等特点：,产品类型多；技术含量高；生产规模巨大；技术发展速度快11,,1.2.3现代生物技术-,1.2.3.1重要进程,1953年美国Watson和英国Crick提出了DNA结构的双螺旋模型。
1973年美国Boyer和Cohen首次在实验室实现了基因转移1975年英国Mistein和Kohler发明了细胞杂交瘤技术，McAb的应用1977年美国Boyer首次用基因操纵手段获得生长激素抑制因子的克隆1978年Gibert获得鼠胰岛素的克隆12,,1.2.3.1重要进程,1982年基因工程产品人胰岛素和疫苗投放市场1988年发明PCR方法,1990年美国批准第一个体细胞治疗方案1997年英国第一只克隆羊“多莉”诞生1998年美国批准艾滋病疫苗进行人体实验13,,1.2.3.2基础学科和分支,分子生物学 医药生物技术,微生物学 生物技术疫苗,生物化学 现代生物技术 生物技术诊断,遗传学 农业生物技术,细胞生物学 家畜生物技术,化学工程 海洋生物技术,,,,,,,,,,14,,1.2.3.3内容,按主要技术范畴分：,,基因工程,,细胞工程,,酶工程（蛋白质工程）,,发酵工程,,生化工程,,15,,1.2.3.3内容,（1）DNA重组技术及其它转基因技术。
2）酶或细胞的固定化技术3）细胞和原生质体融合技术4）植物脱毒和快速繁殖技术5）动、植物细胞的大量培养技术6）动物胚胎工程技术7）现代微生物发酵技术8）现代生物反应工程和分离工程技术9）蛋白质工程技术10）海洋生物技术16,,动物药厂,终成本比较,,元/g,,细胞培养：6400-40000,,动物药厂：0.15-4.00,,17,,不能忘记的人-孟德尔,,Mendel,,奥地利原天主教神父,在1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验,发现生殖细胞成熟中同对因子分离,异对因子自由组合两条遗传规律,即遗传学分离规律和自由组合规律.为遗传学提供了数学基础,创立了孟德尔学派18,,孟德尔碗豆杂交实验,,19,,不能忘记的人-摩尔根,T H Morgan（1866-1945）,美国遗传学家,从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律建立了摩尔根基因学说他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位20,,摩尔根“果蝇的伴性实验”,,21,,不能忘记的人-Watson & Crick,,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 — DNA的一个结构模型”。
标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段22,,不能忘记的人-Sanger & Gilbert,,F Sanger W Gilbert,桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖23,,不能忘记的人-Berg,,Paul Berg,,,伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖24,,不能忘记的人-Mullis,Kary B Mullis,1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展25,,1.3 生物制药发展现状,1.3.1 国际发展现状,1.3.2 国内发展现状,1.3.3 研究新进展,1.3.4 发展前景,,26,,1.3.1国际：全球生物制药产业发展迅猛,预言,: 21世纪头30-40年世界经济发展的火车头，发展最快的领域,芯片技术,医药,生物工程,第四次科技革命浪潮：生物经济为主,,27,,据资料显示，生物制药与IT产业将共同成为主宰世界各国未来经济力量的两大要素。
28,,生物药品销售增长,生物药品销售呈现较快增长上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均,30%,的速度增长，这个速度大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度生物药品销售额占整个医药行业销售额的比例不断提高，从1995年的不足4%提高到2000年的9%2003年全球生物制药总额突破600亿美元，年增长率超过20%，其中EPO和CG-CSF的单品种销售额均超过10亿美元29,,16种主要生物技术药物销售情况,生物药品名称,适应性,年销售额(亿美元),抗CD,3,MAb,移植排斥,0.80,DNase,囊性纤维变性,1.11,EPO,贫血,16.50,因子Ⅷ,血友病,2.50,G-CSF,嗜中性白细胞减少症,9.36,葡萄糖脑苷酯酶,Gaucher氏病,2.15,GM-CSF,骨髓移植,0.41,GPⅡb/ⅢaMAb,血管造形术中血凝块,1.30,B型肝炎疫苗,B型肝炎,10.00,人生长激素,生长不良，肾功能不全,4.50,人胰岛素,糖尿糖,7.00,人白细胞介素-2,肾癌,0.40,α-干扰素,癌症，肝炎,7.00,β-干扰素,多发性硬化,2.55,γ-干扰素,肉芽肿病,0.04,tPA,心力衰竭/栓塞/中风,3.00,总计,,68.62,,30,,全球上市生物技术公司的销售额超700亿美元,2007年4月15日，美国证券公司Ernst & Young发表了分析报告，2006年，全世界上市生物技术公司的毛收入比2005年增长了14%达到734亿美元，首次超过700亿美元，在药物研发领域占有重要地位。
辉瑞,（NYSE: PFE）、,阿斯利康,（NYSE: AZN）、葛兰素（NYSE: GSK）和,诺华,（NYSE: NVS）等制药巨人都急于购并生物技术公司以加强自己的产品研发线，使生物技术公司的收购价格在2006年超过5亿美元的占60%，比2005年高一倍2006年，生物技术公司吸纳资本279亿美元，显著高于2005年的197亿美元，仅风险投资一项就达到54亿美元31,,全球上市生物技术公司的销售额超700亿美元,美国是生物技术公司最大国家，但是欧洲与亚洲发展也十分迅速全球最主要的生物技术公司都在美国，4月15日，全球最大的生物技术公司Genentech（NYSE: DNA）的市值为856.9亿美元，第二大公司Amgen（Nasdaq: AMGN）为689.2亿美元，第三大公司Genzyme（Nasdaq: GENE）为164亿美元欧洲生物技术公司的总市值比2005年增长了43%，达841.1亿美元（约合621亿欧元）,亚太地区的毛收入比2005年提高46%达到30亿美元Ernst & Young预计在2010年以前，全球生物技术的毛收入可达1000亿美元32,,生物药品投入的增长,另一方面，生物医药技术的研发投入不断增加。
以美国为例，生物医药研究研发领域的人均投入为其他工业领域的10倍转基因西红柿-乙肝疫苗,,33,,美国生物制药企业已呈规模效应,到2003年初，美国已有生物技术公司2000家以上，其中有300多家公司上市，市场资本总额达到3308亿美元医药生物技术已经成为美国高新技术产业发展的核心动力之一34,,美国生物制药产品种类及数量(PHRAM),疾病种类 产品数量 疾病种类 产品数量,感染性疾病 39 心脏病 26,神经系统疾病 28 呼吸系统疾病 22,艾滋病及相关疾病 19 自主免疫系统疾病 19,皮肤病 19 移植 13,消化系统疾病 11 遗传疾病 11,血液疾病 9 糖尿病及并发症 7,不育症 5 眼病 3,生长发育不良症 3 骨质疏松 2,妊娠预防 2 肿瘤疾病 175,,,,35,,1.3.2 国内发展现状,1985年制定《生物技术发展政策》,1987年实施863计划,国家863项目生物技术领域：制药和农业。
1989年制订生物技术中长期发展纲要,20世纪70年代初，进行固定化酶研究、拓展固定化细胞研究应用70年代后期，跟踪国外基因工程技术80年代初，乙型肝炎基因工程疫苗、基因工程干扰素等开发研究、酶工程、发酵工程36,,我国较早获批准投放市场进入人体的基因工程药物和疫苗,中文名称,缩写名,批准时间,适应症,α1b-干扰素（外用）,rhuIFNα1b,1989,病毒性角膜炎,α1b-干扰素,rhuIFNα1b,1996,HBV、HCV等,α2a-干扰素,rhuIFNα2a,1996,尖锐湿疣、疱疹,α2b-干扰素,rhuIFNα2b,1996,HBV、HCV等,γ,-干扰素,rhuIFN,γ,1994,类风湿,白细胞介素2,rhuIL-2,1995,癌症辅助治疗,粒细胞集落刺激因子,rhuG-CSF,1997,化疗生白细胞,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,rhuG-CSF,1997,化疗生白细胞,重组链激酶,rSK,1996,心梗溶拴,红细胞生成素,rhuEPO,1997,再生性障碍贫血,碱性成纤维细胞,bFGF,1996,创伤、烧伤,乙型肝炎疫苗,HBsAg,1992,乙型肝炎,,37,,产业的总体脉络,国内的生物制药企业可以分为三类：,第一类，原化学制药企业参与到生物制药，如华北制药；,第二类，新建立的生物制药公司，如沈阳三生、深圳科兴等；,第三类，上市医药版块企业引入生物制药项目，多在3年前生物制药热时完成的。
38,,产业总值,2001年底，我国生物制药的总体产业规模仅为80亿元上下具体为血液制品30亿元、诊断试剂5亿元、生物基因药物15亿元、生化制药30亿元近几年来我国生物药品市场的进口率趋于下降，目前这个比率保持在36%左右39,,生物制药成果产业化出现“梗阻”,缺人才,,由于生物技术专业化程度非常高，因此，在产业化过程中需要既熟悉企业管理、又懂产业的“双料人才”进行整体运作 缺诚信,,诺贝尔生理及医学评委会主席Jan-AkeGustafsson 博士,缺监督－媒体,缺意识－科研投入意识和风险意识,,40,,1.3.3生物制药研究开发新进展,1.3.3.1研究基础不断深入,生物各学科进入了分子生物学时代,人类基因组研究计划的完成:,美、 英、法、德、日、中,首要目标：定位所有基因，测定核苷酸序列10万个基因，30亿个核苷酸对，耗资30亿美元,中国承担1%,(3号染色体短臂自D3S3610标志至端粒（ter）区段约3千万个碱基对)的全序列测定,秀丽隐杆线虫、果蝇、拟南芥、水稻、家蚕生物基因组,为新药开发、动植物改良、环境保护和工业生产各个领域提供新的有商业价值的新基因,,41,,1.3.3.2新产品不断出现,干扰素、白细胞介素：多发性硬化症、肿瘤、病毒性传染,乙型肝炎疫苗：预防乙肝,集落刺激因子、红细胞生成素,利用动植物生产蛋白质类药物,：将a-抗胰蛋白酶基因定位于转基因绵羊乳腺组织中，绵羊随乳汁分泌a-抗胰蛋白酶35g/L,多价活疫苗,：以脊髓灰质炎I型病毒疫苗株为载体，同种重组插入其他两型病毒基因，构成能产生I、II、III型免疫力的脊髓灰质炎三价疫苗株,,42,,1.3.3.3新试剂、新技术不断出现,细胞移植,：将天然细胞、基因工程细胞用于骨髓移植，白血病、淋巴病、免疫缺陷、再生障碍性贫血、放疗、化疗病人治疗,基因治疗,：治疗致死性遗传疾病、传统方法难于根治的癌症、艾滋病、心脏病等,如：在心脏中直接注入外源基因，使之在两三个星期内长出新血管，为心脏供血,关键技术,：如何将目标基因转到靶组织中，使其在合适的地方、合适的时间表达适量的活性肽或蛋白质,,43,,1.3.3.4新型生物反应器和新分离技术不断出现,新式反应器,传统搅拌器形状得到发展,单克隆抗体、抗组织纤维蛋白溶酶原、脊髓灰质炎疫苗、干扰素、尿激酶等均可,悬浮培养：气升式、搅拌式、中空纤维管,贴壁培养：搅拌式(微载体系统)、中空纤维管、陶式矩式通道蜂窝状生物反应器,包埋培养：流化床、固定床,,44,,我国研制的生物反应器,。
反应器类别,反应器名称,大规模细胞培养生物反应器,微载体培养反应器系统；,,中空纤维培养反应器系统,高粘度培养物生物反应器,微生物多糖用气升式生物反应器,固定化增殖细胞生物反应器,外循环流态化生物反应器,,喷射循环移动床生物反应器,,悬浮床生物反应器,,并流固定床生物反应器,新型大规模生物反应器,新型气升双环流生物反应器,动物细胞生物反应器,20L、50L动物细胞生物反应器,植物细胞生物反应器,10L植物细胞生物反应器,中小型自控通用生物反应器,2.5L 、5L、 10L、 30L、 300L、 3000L系列生物反应器,,45,,1.4生物制药发展前景-1.4.1国际趋势,21世纪是生物制药快速发展,的时期, 生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立,国际趋势包括：,1.利用新发现的人类基因开发新药,2.新型疫苗研制：艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等3.基因工程活性肽的生产：淋巴因子、生长因子、激素和酶,4.其它医药业将得到不断改造和发展,早期诊断技术 转基因药材,5. 投资热；战略联盟日趋频繁；R&D投入持续上升,,46,,1.4.2 我国发展生物制药产业的有利条件,发展基础,：与国外几乎同时起步，差距较小。
人才基础,：大量接受过现代生命科学基础训练并且从事过高层次研究的“海外军团”改革开放以来的32万名留学生中生命科学的约60%国际基础,：跨国公司竞相在华建立研发基地政策基础：国家扶植生物制药产业，地方政府也纷纷将生物制药确立为支柱产业制度基础,：目前国家推行的药品生产强制认证制度也有利于生物制药发展47,,1.4.3我国发展生物制药产业的前景,增长速度加快，销售增长率21.6%，医药行业12%目前能够生产21种生物医药，世界上销售额排名前10位的生物医药中 ，我国能生产8种临床研究生物医药150个，其中10种产品有望成为,I,类2005年，我国生物制药的市场销售收入达到130-150亿元，毛利将达40-48亿元生活水平的提高，药品消费能力的提高，生物制药企业市场销售网络的完善，每年约1-2个新品种投入市场，预计生物制药业每年能保持20-25%的年增长速度,,48,,1.4.4我国生物制药面临挑战和对策,1.4.4.1融资困难,初期投入相对较高，产品研发周期长(8-10年)，研发投入大(1亿美元以上)，产业资本风险强烈缺乏担保和抵押，银行贷款越来越困难高利润、高回报,决定主要融资渠道是风险投资公司。
民营企业太少，外资投资国内企业多投资民营企业，因为民营企业股权清晰而简单，将来退出时比较方便整体看，风险投资对生物制药产业的投资力度十分微弱不断下挫的股市,至少说明生物制药产业高投入、周期长的特点还没有得到投资者的普遍重视49,,1.4.4.1 融资困难,生物制药产品的市场状况也让观望中的资本望而却步2003年，生物制药板块可以说是“受害”最深的板块，,“我有一个亿的话，不会去投基因项目，但会去买几个生物制药公司现在国内的很多生物制药公司都走不动了－－陈章良, & Shenzhen Stock Exchange:,江中、四环、北生药业、北大高科、海王生物、金花股份、敖东、西藏药业、康恩贝等51,,1.4.4.2自主创新少,以仿制国外产品为主，企业自身研发费用有限,目前我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其它均为仿制产品目前进入临床研究的生物技术药物，大多也是跟踪仿制国外的，很少原始性创新药物知识产权保护未能跟上，导致研制和生产重复造成市场的过度竞争而没有利润就没钱投入研发，结果只能是恶性循环,,52,,1.4.4.3企业规模过小，抗风险能力弱,我国生物制药,企业规模比较小,，产量没有达到规模化的程度，产品售价较高，再加上厂商的市场销售网络不全，因此我国生物药品的市场份额还比较小，约占整个医药销售的7.5%。
从,企业销售状况,来看，销售额过亿元的只有少数几家，如深圳科兴、天坛生物、深圳康泰、沈阳三生，其它企业年生物药销售额都在几百万至几千万53,,中国生物制药产业低迷的原因－张仕元,张仕元,－西南证券研发中心研究员，多年来十分关注中国,生物制药产业的运行发展我国生物制药企业出现亏损的主要原因：,,企业具有自主核心知识产权的产品不多导致重复生产，大部分企业产业化水平依然不高从根本上讲，这既与我国生物技术基础研究欠扎实、从事产业化的初、中、高级人才队伍弱小相关，也与我国医药行业的市场环境不够规范有关54,,1.4.4.4制度与环境有待改善,缺少高水平的创业者群体缺少良好的成果转化机制、风险投资机制、人才激励机制和税收优惠机制等政策和环境计划经济体制所遗留的条块分割、部门封锁、重复研究、重复建设和发展的状况还没有得到根本的改变缺少对无形资产的认知和认可，上下游技术脱节，融资渠道不畅、结构不合理,缺少完整的信誉和银行信贷系统，对知识产权的保护有待加强以及行业垄断和政府过多的干预55,,生物制药的前景,,－－早上六七点钟的太阳,生物制药产业美好的发展前景已普遍被包括中国在内的世界各国所看到得到了各国政府、科技界和产业界的重视，普遍被列为各国科技及经济发展计划重点支持的领域。
美、英、法、德、韩、日等提出“生物产业立国”口号，成立“国家生物技术委员会”56,,比尔·盖茨说：“超越我的下一个世界首富，一定出自基因工程领域57,,1.5《生物制药》课程基本内容,第1章 绪论,,第2章 天然产物制药,,第3章 基因工程制药,,第4章 酶工程制药,,第5章 细胞工程制药,,第6章 生物制药产物分离提纯,,第7章 生物制药产物安全性,,第8章 生物制药法规与管理,,58,,生物技术药物主要网站,,59,,Thanks for your attention! That is all today!,,60,,,谢谢观看,/,欢迎下载,BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH,内容总结,生物制药 第1章 绪论生物制药：采用现代生物技术人为创造条件，借助某些微生物、植物或动物初级和次级代谢产物来生产所需的医药品和农兽药品。
生物制药产业特点：典型的高新技术产业高投入：投入1~3亿美元，人均投入7.1万美元长周期：需要6~8－10~12年时间在1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验,发现生殖细胞成熟中同对因子分离,异对因子自由组合两条遗传规律,即遗传学分离规律和自由组合规律.为遗传学提供了数学基础,创立了孟德尔学派从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律Ernst & Young预计在2010年以前，全球生物技术的毛收入可达1000亿美元20世纪70年代初，进行固定化酶研究、拓展固定化细胞研究应用中国承担1% (3号染色体短臂自D3S3610标志至端粒（ter）区段约3千万个碱基对)的全序列测定1.3.3.3新试剂、新技术不断出现,。