单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,,第十二章,,骨髓增生性肿瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一节 真性红细胞增多症（,PV,）,第二节 原发性血小板增多症（,ET,）,第三节 原发性骨髓纤维化（,PMF,）,重点难点,,,,熟悉,,,,了解,骨髓增殖性肿瘤的定义，分类，临床表现，诊断与鉴别诊断，治疗,骨髓增殖性肿瘤的病理生理和辅助检查，预后,真性红细胞增多症,第一节,简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（,MNs,）其外周,血血细胞比容,增加，血液粘稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症为获得性克隆性造血干细胞疾病，,90,％～,95,％病人都,可,发现,JAK2 V617F,基因突变内科学（第,9,版）,一、定义,二、发病机制,1.,神经系统表现,头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等,症状。
内科学（第,9,版）,三、临床表现,2.,多血质表现,皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端为甚，眼,结膜充血内科学（第,9,版）,三、临床表现,3.,血栓形成、栓塞和出血：,血栓形成和梗死常见于脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜等；出血仅见于,少数病人4.,消化系统：,消化性溃疡5.,肝脾大：,是本病的重要体征；脾大多为,中、重,度肿大，表面平坦，质硬，引起腹胀、纳差、便秘；若发生脾梗死，则引起脾区,疼痛6.,其他：,高尿酸血症，继发性痛风、肾结石及肾功能损害；,高血压病；皮肤,瘙痒红细胞计数增高至（,6,～,10,）,×10,12,/L,，血红蛋白增高至（,170,～,240,）,g/L,，呈小细胞低色素性（由于缺铁），红细胞比容增高至,0.6,～,0.8,网织红细胞计数,正常白细胞增多至（,10,～,30,）,×10,9,/L,，中性粒细胞碱性磷酸酶积分,增高可有血小板增多，可达（,300,～,1000,）,×,10,9,/L,内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（一）血液,各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显；铁染色显示贮存铁,减少。
血尿酸,增加可有高组胺血症和高组胺尿,症血清维生素,B,12,及维生素,B,12,结合力增加，血清铁,降低EPO,减少内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（三）血液生化,（二）骨髓,多数病人造血,细胞,存在,JAK2 V617F,基因突变确认是否有内源性红细胞集落,形成内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（五）骨髓细胞体外培养,（四）基因检测,1.,主要诊断指标,:,①血红蛋白，男性＞,165g/L,，女性＞,160g/L,，或者血细胞压积，男性,＞,0.49,，,女性,＞,0.48,，,或者红细胞容积超过平均正常预测值的,25,%,②骨髓活检提示相对于年龄而言的全髓细胞高增生，包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核细胞,增殖③,存在,JAK2 V617F,突变或者,JAK2,外显子,12,的,突变3.,诊断条件：,符合,3,项主要标准，或前,2,项主要标准和次要标准则可,诊断内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,2.,次要诊断指标：,血清,EPO,低于,正常值一）诊断,主要标准②在以下情况不要求：如果主要标准③和次要标准同时满足，且血红蛋白男性＞,185g/L,，女性＞,165g/L,，或血细胞压积男性,＞,0.55,，,女性,＞,0.49,。
1.,继发性红细胞增多症：,①慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病,等②大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病引起组织,缺氧③分泌,EPO,增多的情况，如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤,时内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,2.,相对性红细胞增多症：,见于脱水、烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液,浓缩二）鉴别诊断,内科学（第,9,版）,六、治疗,（一）静脉放血,每隔,2,～,3,天放血,200,～,400ml,，直至血细胞比容在,0.45,以下二）血栓形成的预防,口服小剂量阿斯匹林,50,～,100mg/d,长期预防,治疗三）细胞减少性治疗,羟基脲；,干扰素四）,JAK2,抑制剂,芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受的,病人原发性血小板增多症,第二节,原发性血小板增多症（ET）,为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨髓中巨核细胞增殖旺盛，约,50,％～,70,％病人有,JAK2 V617F,基因突变起病缓慢，早期可能无任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然,发现。
出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，,脾大内科学（第,9,版）,一、定义,二、临床表现,血小板（,1000,～,3000,）,×10,9,/L,，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞,碎片聚集试验中血小板对胶原、,ADP,及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应,消失白细胞增多（,10,～,30,）,×10,9,/L,之间，中性粒细胞碱性磷酸酶活性,增高半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位（,CFU-Meg,）形成，有利于本病的,诊断内科学（第,9,版）,三、实验室检查,（一）血液,各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为,成熟型骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织,增多二）骨髓,约,半数病人存在,JAK2 V617F,突变内科学（第,9,版）,三、实验室检查,（三）基因,有助于排除其他的慢性髓系疾病，如,Ph,染色体阳性有助于诊断,CML,等四）细胞遗传学,1.,主要诊断指标,:,①血小板计数持续≥,450×10,9,/L,②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（,1,级）,增多。
③不能满足,BCR-ABL,+,CML,、,PV,、,PMF,、,MDS,和其他髓系肿瘤的,WHO,诊断标准,④,有,JAK2,、,CALR,或,MPL,基因突变3.,诊断条件：,符合,4,项主要标准或前,3,项主要标准和次要标准即可,诊断内科学（第,9,版）,四、诊断和鉴别诊断,2.,次要诊断指标：,有克隆性标志或无反应性血小板增多的,证据一）诊断,1.,继发性血小板增多症,慢性炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素,后内科学（第,9,版）,四、诊断和鉴别诊断,2.,其他骨髓增殖性肿瘤,（二）鉴别诊断,（一）抗血小板，防治血栓并发症,小剂量,阿司匹林,50,～,100mg/d,ADP,受体拮抗剂（噻氯匹啶与氯吡格雷,）阿那格雷内科学（第,9,版）,五、治疗,治疗原则,年龄＜,60,岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗而年龄＞,60,岁，和（或）有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗内科学（第,9,版）,五、治疗,（二）降低血小板数,血小板大于,1000×10,9,/L,，骨髓抑制药首选羟基,脲干扰素皮下注射，可用于孕妇血小板单采术可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效,时。
原发性骨髓纤维化,第三节,原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的,MPNs,，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝,脾肿大骨髓造血干细胞异常克隆引起纤维母细胞反应性,增生增生的血细胞异常,释放血小板衍化生长因子（,PDGF,）及转化生长因子（,TGF-β,）等,，,刺激成纤维细胞,分裂增殖及胶原合成,增多，并,在骨髓基质中过度,积聚肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的,表现约,50%,的纤维化期,PMF,病人存在,JAK2 V617F,点突变内科学（第,9,版）,一、定义,二、发病机制,1.,贫血和脾大压迫引起的各种症状：,乏力、食欲减退、左上腹疼痛,内科学（第,9,版）,三、临床表现,3.,骨骼疼痛和出血,2.,代谢增高表现：,低热、盗汗、体重下降等,4.,痛风、肾结石,1.,正常细胞性贫血，外周血有少量幼,红细胞内科学（第,9,版）,四、实验室检查,3.,白细胞数增多或正常，可见少数原始及,幼粒细胞,，中性粒细胞碱性磷酸酶活性,增高2.,成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形,红细胞。
4.,晚期白细胞和,血小板减少一）血液,5.,血尿酸,增高穿刺常呈干抽疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将,PMF,分为,4,级,内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（二）骨髓,分级,所见特征,MF-0,无交叉分散的线型网硬蛋白，与正常骨髓一致,MF-1,许多交叉松散的网硬蛋白网，尤其在血管周围区域,MF-2,广泛交叉弥漫而密集的网硬蛋白增多，偶见常由胶原构成的灶性厚纤维束和（或）局灶性骨硬化,MF-3,广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，以及由胶原构成粗糙的厚纤维束，通常伴有骨硬化,无,Ph,染色体；,半数以上病人有,JAK2 V617F,突变内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（三）染色体,表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织,增生四）脾穿刺,有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞,增生五）肝穿刺,1.X,线检查平,片：,早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样,改变；,中期呈现骨硬化,现象；,晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮,区2.,磁共振成像对,PMF,的早期诊断敏感度很,高内科学（第,9,版）,四、实验室检查,（六）,,影像学检查,1.,主要指标,:,①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤,MF-1,），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度,增高。
②不能满足,PV,、,CML,（,BCR-ABL,,融合基因,阳性）、,MDS,或其他髓系肿瘤的诊断,标准③有,JAK2 V617F,、,CALR,、,MPL,基因突变,，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖,标志,（如,ASXL1,，,EZH2,，,TET2,，,IDH1/IDH2,，,SRSF,，,SF3B1,），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低,标准pre-PMF,确诊需要满足以下,3,项主要标准及至少,1,项次要标准,内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,（一）诊断（,2016 WHO,诊断标准）,内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,2.,次要标准（以下检查需要连续检测两次）,:,①贫血非其他疾病,并发；,②白细胞计数＞,11×10,9,/L,；,③可触及的,脾大；,④血清乳酸脱氢酶水平,增高一）诊断（,2016 WHO,诊断标准）,内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,1.,主要标准,①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（,MF-2,或,-3,）②和③同,pre-PMF,一）诊断（,2016 WHO,诊断标准）,Overt PMF,确诊需要满足,3,项主要标准及至少,1,项次要标准,2.,次要标准（以下检查需要连续检测两次）,,①～④同,pre-PMF,。
⑤,骨髓病性贫血1.,与各种原因引起的脾大相,鉴别内科学（第,9,版）,五、诊断和鉴别诊断,2.,血液系统肿瘤如,CML,、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，可引起继发性骨髓纤维组织局部,增生二）鉴别诊断,（一）支持治疗,输红细胞和血小板；注意铁负荷过重；重组人,EPO,；,雄激素内科学（第,9,版）,六、治疗,（二）缩小脾脏和抑制髓外造血,沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、马法兰,等；,干扰素,α,和,γ,；,活性维生素,D,3,治疗原则：,无临床症状、病情稳定、可持续数年,的病人不,需特殊,治疗三）脾切除,指征：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛,难以忍受；,②无法控制的溶血、脾相关性,血小板减少；,③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂,出血内科学（第,9,版）,六、治疗,（五）造血干细胞移植,是唯一可能根治本病的方法，但失败率,高减低剂量预处理（,RIC,）方案提高了,成功率四）,JAK2,抑制剂,芦可替尼，治疗中度或高风险的骨髓纤维化，,包括,MPNs,继,发的,骨髓纤维化1.,骨髓,增殖性肿瘤（,MPNs),指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性,疾病。
2.,临床,有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结,肿大3.,典型,MPNs,可分为慢性髓系白血病（,CML,）、真性红细胞增多症（,PV,）、原发性血小板增多症（,ET,）、原发性骨髓纤维化（,PMF,），随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互,转化4.,其中,后三类疾病为,Ph,染色体阴性，,多数病人可见,JAK2,基因,的,点突变PPT,模板下载：,。