3.3.1 脂肪族三价等排体最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中第1页/共71页3.3.1.1 胆固醇胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物（2）是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂OHOHNNCholesterol2第2页/共71页3.3.1.2 抗抑郁药地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换NNCH3CH3NCH3CH3NCH3CH3345第3页/共71页3.3.2 芳香环等排体在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐第4页/共71页3.3.2.1 H1受体拮抗剂芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂NNNNNNNNS789第5页/共71页3.3.2.2 沙星类抗菌药诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性NFNOC2H5NHCO2HNNFNOC2H5NHCO2H第6页/共71页3.3.2.3 H2受体拮抗剂NHNCH3SNHNHNCH3CNOSNHNHCH3NCH3CH3NO2SNSNH2NNH2NH2NSO2NH2SNSNHNHNCH3NCH3CH3NO2CimetidineRanitidineNizatidineFamotidine第7页/共71页3.4 四取代原子的电子等排体包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。
肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病将肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用N+CH3CH3CH3OHCOO-N+CH3CH3CH3NH2COO-CH3CH3CH3NH2COO-101112第8页/共71页3.5 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH第9页/共71页3.5 环和非环的电子等排体雌激素激动剂雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH第10页/共71页2.4 前 药 原 理 第11页/共71页前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物第12页/共71页前药原理（Prodrug）：为了改善药物的药剂学、药代动力学或药效学性质，将药物（原药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质，改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。
第13页/共71页u影响临床应用的药剂学性质：化学不稳定性；溶解性不佳；患者难以接受的味道或气味；引起刺激性或疼痛第14页/共71页吸收性：难以穿越细胞膜或血脑屏障，不易吸收；首过效应：在进入血液循环前被代谢转化；长效性：吸收或消除太快，能以发挥长程治疗作用；毒性：局部刺激或不适当的分布引起副作用；较低的特异性分布影响临床应用的药代动力学性质：第15页/共71页u影响临床应用的药效学性质：选择性不高所造成的副作用第16页/共71页要针对需要克服的原药缺点，并确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官处释放原药构建前药的设计策略：第17页/共71页所设计的前药应具有：在原药的最适宜功能基处键合载体基团原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理药应容易合成和纯化应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度前药和裂解掉的载体分子应无生物活性第18页/共71页适宜衍生化的功能基及衍生化物：醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰酰胺第19页/共71页2.4.1 提高生物利用度的前药若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。
应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应第20页/共71页2.4.1.1 血管紧张素II受体拮抗剂坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药NNNHNNNOC2H5CO2HNNNHNNNOC2H5OOOOOCH3CandsartanProdrug第21页/共71页2.4.1.2 抗病毒药物阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药物，它的作用环节是抑制病毒的逆转录酶由于分子中含有游离的带有电荷的膦酸基不利于吸收，制成双新戊酰氧甲基酯前物后，增加了脂溶性，提高了生物利用度NNNNOP OOONH2NNNNOPOOCH2OCC(CH3)3OCH2OCC(CH3)3NH2OOAdefovirAdefovir第22页/共71页2.4.1.3 角鲨烯合成酶抑制剂BMS-187745 是角鲨烯合成酶抑制剂，能抑制胆固醇的合成但由于分子中含有膦酸基和磺酸基，存在多个电荷，口服难以吸收，制成双酯（BMS-188494）增加了在脂相中的分配性，提高了生物利用度OSO3KPOKOOKOSO3KPO(CH3)3CCOCH2OOCH2OCC(CH3)3OOBMS-187745BMS-188494第23页/共71页2.4.2 增加水溶性的前药有些酸性、碱性或盐类药物因为水溶性很小，不便制成注射剂使用；有些则会影响吸收。
一般可将其制成适当的水溶性盐类第24页/共71页2.4.2.1 磺胺嘧啶钠：将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用NH2SO2NNNNa第25页/共71页2.4.2.2 强力霉素盐酸盐：强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用N(CH3)2cH3OHOHOHOOHOOHCONH2.HCl第26页/共71页2.4.2.3 甲硝唑磷酸酯钾对于某些水溶性差的醇类药物，可制成带有亲水性基团的酯后再成盐甲硝唑为抗原虫药，对螨虫有极好的杀灭作用，是药用化装品肤螨灵的主要成分，但水溶性差，往往在药中析出，有沙粒感制成磷酸酯钾盐，水溶性提高NNCH3OPNO2OKOOK第27页/共71页2.4.2.4 帕瑞昔布帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛NOCH3NH2SO2NOCH3CH3CH2CO-N-SO2NaValdecoxibValdecoxib第28页/共71页2.4.2.5 UR-14048西咪昔布（Cimicoxib）对COX-2选择度为660抗炎活性优于罗非昔布和赛来昔布，GI耐受性好。
目前正处于II期临床将西咪昔布制备成水溶性的磷酸氨基前体药物UR-14048，现处于临床前研究,作为非肠道给药用于治疗急性疼痛J Med Chem,2003,46(16):3463-3475 J Med Chem,2004,47(22):5579-5582NNNH2SO2ClFMeONNH2PO3NHSO2ClFMeOCimicoxibUR-14048第29页/共71页2.4.3 延长药物作用时间的前药药物的转运和代谢快，作用时间便短，需要经常用药，且易导致明显的峰谷效应通过制成适当的前药可延长药物的作用时间第30页/共71页2.4.3.1 吩噻嗪类药物氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，将其酰化成和庚酸酯和癸酸酯，以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中缓慢地释放出氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯，透过血脑屏障后水解成原药发挥作用，分别持效2周和4周NNSNCF3ORR=HR=CH3(CH2)5COR=CH3(CH2)8CO第31页/共71页2.4.3.2 双匹呋酸阿扑吗啡阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。
NOHOHCH3N(CH3)3COOOCOC(CH3)3CH3第32页/共71页2.4.3.3 多巴胺酰化物多巴胺是受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是仅能静脉滴注给药，制成N-丙氨酰多巴胺后则可口服，且延长了作用时间，为高血压肾血管扩张剂OHOHCH2CH2NH2OHOHCH2CH2NHCOCHCH3NH2第33页/共71页如果原药与载体的键合过于牢固，释放原药的速率会因太慢而不能产生足够的有效浓度；若水解作用过快，又会因稳定性问题而难以制成制剂或贮存因此，设计酶促前药是一个重要方向2.4.4 利用特异酶降低药物毒副作用在前药的设计中，只利用化学水解往往缺乏选择性作用，有较大的局限性第34页/共71页利用靶细胞特有的酶系活化前药，是提高药物选择性的重要方法之一将抗癌药物制成含有酶底物结构的前药，在癌细胞的特异酶作用下，释放出原药发挥治疗作用此法也称为前药单疗法（Prodrug monotherapy）2.4.4.1 前药单疗法第35页/共71页2.4.4.1 前药单疗法纤溶酶（plasmin）作为一种蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参与基质降解活化和肿瘤生长与血管生成等作用在体内主要以原酶形式存在，而在癌组织中被尿激酶纤溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。
第36页/共71页为了提高抗癌药物如阿霉素和柔红霉素进入癌组织起杀伤作用，将纤溶酶的底物三肽经连接基偶连到阿霉素和柔红霉素中，得到相应的前药，毒性大为降低OOOHOOHOOMeOOHCH3OHNHOOR2NO(CH2)4NHNH3.ClONHOClNH3CH3HR1-R2=R1=HR1=OH+三 肽：导 向 基团连 接 基团原药H，Cl阿霉素柔 红 霉素第37页/共71页卡西他滨是具有部位选择性的前药，经多步反应转变成氟尿嘧啶口服易吸收，先在肝脏中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱羧生成5-脱氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝脏和肿瘤细胞中的胞嘧啶脱氨酶代谢成5-脱氧-5-氟尿嘧啶(3)，最后仅在肿瘤细胞中被尿苷磷酸酶代谢释放出原药NNNHOOC5H11-nFOOOHOHCH3NNNHOOHFOOOHOHCH3-CO2NNNH2FOOOHOHCH3NHNOFOOOHOHCH3NHNHOFO(在 肝 脏 中)酯酶12胸 苷 脱氨酸3尿 苷 磷 酸 酶（肿 瘤 中）（自 动）（在 肝 脏 和 肿 瘤 中）第38页/共71页纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。
ONOHROOOOOHONH2R=H 1%1%31%49%生 物 利 用 度2.4.5 克服首过效应的前药第39页/共71页不少抗生素有很强的苦味，用药剂学的矫味方法很难奏效如氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则再有苦味抗疟药奎宁也有苦味，酯化成碳酸乙酯前药后，苦味便消除2.4.6 消除药物不良臭味的前药第40页/共71页不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环已氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环已氨基磺酸盐则几无苦味CHCH2CH2NClNCH3CH3NHSO3H第41页/共71页2.4.7 改善药物在特定靶器官释放的前药理想的前药应该能转运到预定的靶器官，再经酶或非酶作用释放出原药发挥疗效第42页/共71页2.4.7.1 柳氮磺吡啶5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服给药，因为易被胃肠道吸收，将其与磺胺吡啶经重氮键偶合可得选择性的前药柳氮磺吡啶，口服后在胃和小肠不被吸收，在结肠被子偶氮还原酶分解，释出原药发挥疗效OHN=N-HO2CSO2NHN第43页/共71页此外，也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。
OHN=N-HO2COHCO2H第44页/共71页2.4.7.2 奥美拉唑奥美拉唑是一个抗溃疡前药，它不能直接抑制质子泵，而是因为具有弱酸性，可集中于低pH值的泌酸细胞中，且酸性条件下可使奥美拉唑转变成活性化合物该活性物因带有阳离子的不易穿过细胞膜，而滞留在作用部位另一方面，在身体的中性部位，前药很稳定，几乎不能转化成活性化合物NHNCH3OSONCH3CH3CH3H+NCH3ONSNCH3CH3CH3NCH3ONHS-S-EnzymeN+CH3CH3CH3Enzyme-SH第45页/共71页评价药物应从药效和毒性两方面来衡量通常用药物治疗指数（Therapeuric index，TI）来表示药效与毒性的关系TI=LD50ED502.5 软药设计（Soft drug design）第46页/共71页药物的毒性涉及因素很多，有的属于药物本身的固有的毒性，更多的是与它在体内代谢产物有关T(D)=Ti+T(DiDn)+T(MiMn)+T(IiIn)第47页/共71页软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢,转变成无毒、无活性的代谢物。
第48页/共71页软药通常是在局部呈现药理作用，若分布或扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性软药所发生的失活过程是单一的低能量和高容量的酶促反应第49页/共71页整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极为相似易代谢的部分处于分子的非关键部位易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性代谢过程不产生高度反应活性的中间体软药设计的基本原则：第50页/共71页最常用的酶系是水解酶，其中酯酶由于广泛分布于体内，多被应用为软药设计的靶标（导致软药失活的酶蛋白）第51页/共71页Inactive metabolite-based soft drug是一类应用广泛而成功的药物将已知的药物或无活性的代谢物为先导物，经化学修饰或转变如电子等排体替换，设计的新化合物具有活性，但经一步代谢变成无活性物质2.5.1 基于无活性代谢物的软药第52页/共71页2.5.1.1 皮质激素软药传统的甾体抗炎药虽应用广泛，但有多种副作用，尽管局部使用如皮肤、肺部用药，但仍可进入血液循环中，以致引起全身性副作用如抑制肾上腺，抑制骨骼和生长发育等。
但皮质激素在体内可发生各种氧化或还原代谢，这为设计软药提供了多点反应依据第53页/共71页设计策略：只在局部呈现所需的药理作用，而无全身性作用为此要求软药的内在活性、水溶性-脂溶性、组织分布、蛋白结合率和代谢失活速率等有适宜的配置第54页/共71页氢化泼尼松等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物将它修饰成氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排出OOHCOCH2OHOHOOHOHCO2HOOHCO2CH2ClOCOCH2CH3氢 化泼 尼 松17位氧 化无活 性 羧 基代谢 物 氯 替泼 松第55页/共71页2.5.1.2 雌激素软药雌二醇的16位含有羧基时，无雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，给药后在体内很快便被酯酶水解失活OHOHCO2HOHOHCO2CH2CH2F雌 二醇无 活 性 的 羧 酸 物 雌 激 素第56页/共71页2.5.1.3 阿片镇痛软药芬太尼及其类似物在体内的代谢产物为侧链羧酸化，成为无镇痛活性的极性化合物，但将羧基酯化，得到瑞芬太尼是超短时阿片类镇痛药，t1/2为1021min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了术后镇痛时发生呼吸抑制的危险。
NNC2H5OPhNNC2H5OCO2HNNC2H5OCO2CH3H3CO2C代谢 失 活无活性 代谢 物 瑞 芬太尼第57页/共71页原则：对于有多个活性代谢物（中间体），如果活性和药动学条件许可的话，通常应选用最高氧化态的活性代谢物作为软药因为有活性的最高氧代谢物通常只需一步代谢便能生成无活性最终代谢物2.5.2 基于活性代谢物的软药许多药物可发生多步氧化代谢，生成的中间体和产物与原药有相似的生物活性，往往可从中选择具有活性第58页/共71页丁呋洛尔为非选择性受体拮抗剂，分子中的乙基可氧化代谢成有活性的仲醇基、酮基代谢物，最后为无活性的羧基代谢物它们对大鼠心动过速抑制作用的ED50和半衰期如表从表中数据及最高氧化代谢物原则，应选择酮基丁呋洛尔可作为基于活性代谢物的软药OOHNHC(CH3)3RR C2H5（丁呋洛尔）CHOHCH3（羟基丁呋洛尔）C=OCH3（酮基丁呋洛尔）ED50 169 284 203T1/2（h）4 7 12第59页/共71页软性类似物的结构与先导物相类似，但分子中存在易于代谢的位点其理化性质、分子形状和与受体的互补性应与先导物相同或相似2.5.3 软性类似物的设计第60页/共71页 2.5.3.1 软性抗心律失常药口服抗心律失常药ACC-9358体内代谢成无活性的羧酸化合物。
若苯胺基被芳烷醇基置换，得到的酯具有类似的抗心律失常作用，它们在体内半衰期短（3.5min和7.1min），易被酯酶代谢成无活性的羧酸化合物NOHNNHONOHNOOONOHNOOOOACC-9358第61页/共71页 2.5.3.2 软性二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤和三甲曲沙为抗代谢抗肿瘤药物，可抑制肿瘤细胞生长将酯键分别代替分子中的亚甲氨基和氨基，所得的软性类似物仍然保持二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用，虽活性降低10倍，但安全性更佳NNNNNH2NH2NCH3NHOOOHCO2HNHOOOHCO2HNNNNNH2NH2OONNNH2NH2NHCH3OMeOMeOMeOMeOMeOMeNNNH2NH2CH3OOMethotrexate软类 似 物 设 计Trimetrexate软类 似 物 设 计Trimetrexate水 解 位 点第62页/共71页 2.5.4 活化软性化合物的设计活化软药在发挥药理作用的过程中，引入的活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物活化软性化合物（activated soft compounds）：是指在无活性和无毒性的化合物结构中，引入有药理活性的基团，赋予化合物以药理活性。
第63页/共71页通常对活化软药的结构没有特定的要求或限制，不指望也没必要使整体分子与靶标作用，而只是作为药效团的载体第64页/共71页例如抗菌药物N-氯胺化合物，是将氯元素连接在氨基酸、氨基醇、酰胺或酰亚胺等无毒性化合物上，生成的稳定化合物只需在细菌有胞壁附近释放出氯离子，起到杀伤细菌的作用ONClCH3CH3O第65页/共71页N-氯胺类化合物的化学稳定性和反应性是抗菌作用的重要参数，当N-氯代氨基酸或酰胺的碳原子无氢时，化学稳定性较好N-氯胺类化合物在水溶液中能释放出氯离子，与细菌酶中的巯基结合发挥抗菌作用ONClCH3CH3OCH3CH3NOORHClCH3CH3NHClOORNClNHClOH+H2OHOCl+第66页/共71页 2.5.4 前体软药的设计前体软药是指软药的前药，本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活第67页/共71页内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药，因为它们不仅有特异的转运和分布，而且在履行生理生化功能后，会被迅速代谢失活，以避免蓄积中毒或生成活性的中间体OOHOOCOCH3OH氢 化可 的 松第68页/共71页氢化可的松的4-3-酮是皮质激素的重要药效团，也是软药设计的重要位点。
在3位形成螺噻唑烷环化合物的局部抗炎活性强于原药该前体软药在给药后经酶促裂解成亚胺化合物，再与组织中的巯基形成二硫键，经酶促水解释放出氢化可的松OOHOOCOCH3OHOHOOCOCH3OHSNHC2H5CO2OHOOCOCH3OHC2H5CO2SHNOHOOCOCH3OHC2H5CO2SSN亚 胺 化合 物 皮 肤氢 化可 的 松第69页/共71页小结本章节介绍了药物设计的经典原理和相关方法，包括：类似物原理、拼合原理、生物电子等排原理、前药原理及软药原理应该指出的是，随着相关学科的不断发展，极大地充实了药物设计的内容，促进了药物设计的发展，涌现出一些新的原理及方法，如基于受体结构的分子设计、基于配体结构的分子设计、抗体药物等第70页/共71页感谢您的观看！第71页/共71页。