病因与病因推断病因与病因推断Causes and Causal Inference主要内容主要内容 第一节第一节 病因的概念和病因模型病因的概念和病因模型 第二节第二节 病因的分类及研究方法病因的分类及研究方法 第三节第三节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 第四节第四节 因果关系的推断因果关系的推断2022-11-32第一节第一节 病因的概念及模型病因的概念及模型2022-11-33 单一病因说 多病因说2022-11-34德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖 Robert Koch(1852-1885）Koch法则l每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；l在其他疾病患者中没有发现该病原体；l该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；l被实验感染的动物中也能分离到该病原体。2022-11-35 Lilienfeld AM（1920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授l 那些能使人群发病概率增加的那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。发生的频率。对非传染性疾病的病因的认识2022-11-36促成病因和必要病因促成病因和必要病因l 促成促成病因病因(contributory factor of cause)：某因素存在时可能导致某因素存在时可能导致某病发生的概率增加，但该病发生时并非一定具有该因素某病发生的概率增加，但该病发生时并非一定具有该因素。l 必要病因必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有的某种因某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。却并不会一定导致疾病的发生。2022-11-37现代流行病学病因定义现代流行病学病因定义l病因（causation of disease）定义：那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。2022-11-38在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。因素常被称为危险因素。l危险因素（危险因素（risk factor）定义）定义：2022-11-39流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）2022-11-310病因分类病因分类先天因素congenital factors后天因素acquired factors遗传基因、染色体、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化学因素chemical factors社会因素social factors病因的模型病因的模型2022-11-311三角三角模型（模型（triangletriangle model model）l致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角l三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图3-1 流行病学三角2022-11-312轮状轮状模型模型(wheel model)l核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境l强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些图3-2 轮状模型 生 物 环 境 遗传核 社 会 环 境 理 化 环 境 2022-11-313病因链和病因网模型病因链和病因网模型l 病因链病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果多种致病因素先后或同时连续作用的结果l 病因网病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网交织如网2022-11-314图9-4 常见慢性病的病因链2022-11-315图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图2022-11-316大多数疾病由多因素所致大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率采取措施，就可能降低疾病发生率l多因素病因理论的实际意义多因素病因理论的实际意义2022-11-317 病因的作用方式多因多病多种因素引起多种疾病的发生一因一病一种因素仅引起一种疾病的发生多因一病多种因素导致一种疾病的发生一因多病一种因素可以引起几种疾病的发生病因的作用方式第二节第二节 病因的分类及研究方法病因的分类及研究方法宿主宿主 遗传因素 免疫状况 年龄和性别 种族 性格、气质和精神心理状态 行为因素2022-11-318环境 生物因素 物理因素 化学因素 社会环境因素2022-11-319病因研究的方法病因研究的方法2022-11-320病因研究的方法描述性研究分析性研究现况调查病例报告生态学研究病例对照研究队列研究实验性研究临床实验现场试验社区试验建立病因假说验证病因假说检验病因假说实例 Terry首次描述了晶体纤维增生症（retrolental fibroplasia，RLF）。这是早产儿出生不久产生的疾病，主要病变是晶状体后发生纤维组织增生与粘连，导致新生儿失明。1.描述流行病学研究 首先出现在美国的一些大城市，然后接着在加拿大、英国、法国、瑞典、荷兰等国家。病例呈散发装，设备较好的医院发病率较高。绝大多数发生在早产儿，未见性别差异，白人较黑人多。经济条件较好者较多。2022-11-3212.病例对照研究病例对照研究病例为RLF患儿，对照为正常婴儿。研究结果发现：RLF与早产儿母亲的年龄、RH血型，分娩情况、X线暴露、镇痛剂和麻醉剂的使用、感染均无关系，与多胎、性别、先天畸形、白细胞计数、输血等情况无关。而RLF患儿的护理情况、平均护理天数、在暖箱中护理的平均天数和平均输氧天数平均输氧天数均高于正常婴儿，尤其是RLF婴儿吸入高浓度氧的比例显著高于正常婴儿。2022-11-3223.回顾性队列研究回顾性队列研究富裕家庭早产儿均入住医疗设备较好的医院，常规应用富裕家庭早产儿均入住医疗设备较好的医院，常规应用40%-60%的浓度氧气；而贫穷家庭的早产儿入住慈善医院，只有的浓度氧气；而贫穷家庭的早产儿入住慈善医院，只有发绀的婴儿才能使用吸氧治疗。发绀的婴儿才能使用吸氧治疗。2022-11-323吸氧与晶状体后纤维增生症的关系吸氧与晶状体后纤维增生症的关系组别组别观察人数观察人数发病人数发病人数发病率（发病率（%）高浓度吸氧组高浓度吸氧组123123232318.6918.69常规吸氧组常规吸氧组58584 46.896.894.实验流行病学实验流行病学1952年，Patz等学者在华盛顿应用实验流行病学的方法对氧气的应用与RLF发病的因果关系做了进一步的研究，研究者将出生体重在1600g以下的婴儿按入院顺序分为两组，试验组用65%-70%的氧气吸47周；对照组给低于40%的氧气12周，其他治疗与护理情况相同，随访观察其RLF发生情况，结果发现试验组RLF发病率显著高于对照组，病情也较重。2022-11-324不同浓度的氧气治疗与不同浓度的氧气治疗与RLFRLF的关系的关系组别组别婴儿数婴儿数发病数发病数发病率（发病率（%）试验组试验组2828171760.7160.71对照组对照组37376 616.2116.212022-11-325不同研究方法的因果关系论证强度比较第三节第三节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 假设演绎法假设演绎法(hypothetic deductive method)1.因为假设因为假设H，所以推出证据所以推出证据E（演绎推理）（演绎推理）2.因为获得证据因为获得证据E，所以反推假设，所以反推假设H（归纳推（归纳推理）理）假设演绎法的整个推论过程为：假设演绎法的整个推论过程为：首先演绎推理出具首先演绎推理出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设亦成立。从逻辑上看反推的过程证据成立，则假设亦成立。从逻辑上看反推的过程是归纳的。是归纳的。2022-11-326Mill准则（Mills canon）2022-11-3271.求求同法（同法（method of agreement）：在不同事件中）：在不同事件中寻求其共同特点寻求其共同特点.事件（病例,A）有关（暴露）因素A,B,C,D-x,w,y,zA,E,F,G-x,t,u,v 所以，x是A的原因举例：血吸虫病（A）均有接触疫水史（x）2022-11-3282.求异法（求异法（method of difference）又称又称“同中求异同中求异法法”；指在相似的事件（或事物）之间找不指在相似的事件（或事物）之间找不同点。同点。新疆察布查尔病（新疆察布查尔病（锡伯族人群锡伯族人群米送乎乎米送乎乎肉毒杆菌肉毒杆菌）肺癌发病率在吸烟者显著高于在不吸烟者，肺癌发病率在吸烟者显著高于在不吸烟者，说明吸烟可能是肺癌的病因。说明吸烟可能是肺癌的病因。2022-11-329 3、共变法、共变法（method of concomitant variation）：指注意发现疾病的患病率（或发病率）波动时有哪些因素指注意发现疾病的患病率（或发病率）波动时有哪些因素也在变动，即出现和消长动态一致。也在变动，即出现和消长动态一致。氟含量氟斑牙龋齿发病4.类推法（类推法（method of analogy）是指研究的是指研究的某种疾病的病因和分布特征与另一种病因某种疾病的病因和分布特征与另一种病因已知的疾病分布特征相似，那么可以推测已知的疾病分布特征相似，那么可以推测这两种疾病的病因可能相同。这两种疾病的病因可能相同。克山病的病因未知，但克山病的分布于动物的白肌克山病的病因未知，但克山病的分布于动物的白肌病的分布一致。白肌病是由于动物缺硒，而且克山病的分布一致。白肌病是由于动物缺硒，而且克山病与白肌病的病例变化一致，由此推测，人类的克病与白肌病的病例变化一致，由此推测，人类的克山病与动物的白肌病的病因可能有相同之处，即与山病与动物的白肌病的病因可能有相同之处，即与缺硒有关。缺硒有关。2022-11-3305.排出法（排出法（method of exclusion）1972年上海桑毛虫皮炎的流行，调查组在排出工厂废气，植物花粉和血吸节肢动物及其他毒蛾后，怀疑该病为桑毛虫所致。2022-11-331第四节第四节 因果关系的推断因果关系的推断2022-11-332因果因果关联的推导步骤关联的推导步骤观察到的关联排除机遇关联（随机误差）有统计学关联排除虚假关联（选择、测量偏倚）继发关联排除间接关联（混杂偏倚）真实关联（因果推断）一、疾病与暴露因素关联的形式一、疾病与暴露因素关联的形式1.1 随机误差和系统误差随机误差和系统误差随机误差（随机误差（chance error）包括抽样误差和随机测量误差包括抽样误差和随机测量误差1.2 系统误差（系统误差（systematic error or bias）流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种因素与疾病关系的错分析和推断过程中存在的各种因素与疾病关系的错误估计，系统的歪曲了两者间的真是联系。信息偏误估计，系统的歪曲了两者间的真是联系。信息偏倚导致虚假关联，混杂偏倚引起间接关联。倚导致虚假关联，混杂偏倚引起间接关联。2022-11-3332.虚假关联虚假关联(spurious association)是指本来两件事间不存在统计学上的关联，但在研究过程中，由于没考虑到设立对照组、对照组选择不当，观察指标不客观、样本的代表性不强或其他偏倚存在时，可造成研究因素与疾病间的虚假关联。主要由选择偏倚和信息偏倚所致。2022-11-3342.1 选择偏倚（选择偏倚（selection bias）是由被选入研究中的研究对象与没有选入者是由被选入研究中的研究对象与没有选入者在暴露或疾病有关特征上的差异造成的系统在暴露或疾病有关特征上的差异造成的系统误差。误差。绝经期妇女口服雌激素与子宫内膜癌关系的绝经期妇女口服雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究病例对照研究2022-11-3352.2 信息偏倚（信息偏倚（information bias）指在研究的实施阶段从研究对象获取研究信指在研究的实施阶段从研究对象获取研究信息时产生的系统误差。息时产生的系统误差。新生儿出生缺陷以缺陷儿为病例组、非缺陷儿为对照组，暴露因素主要来源于研究对象的母亲回忆。回忆偏倚。2022-11-3363.间接关联（间接关联（indirect association）通常指由混杂偏倚所致的关联。混杂偏倚（confounding bias）是指流行病学研究中，在估计暴露与疾病之间的关联时，受到一个或多个既与研究的疾病有密切关系，又与暴露因素有密切联系的潜在危险因素的影响，从而歪曲了所研究因素与疾病之间的真实联系。2022-11-3374.因果关联（因果关联（causal association）一定的原因产生相应的结果。在排除虚假关联和间接关联后，才能对两件事间的因果关联进行判断。因与果在空间上总是相伴存在，因与果在空间上总是相伴存在，在时间上总是先后相随。在时间上总是先后相随。因果联系主要有四种模式：2022-11-3381、单因单果：单因单果：单一病因引起单一疾病。单一病因引起单一疾病。2、单因多果：单因多果：单一病因引起多种疾病。单一病因引起多种疾病。3、多因单果：多因单果：多个病因引起一种疾病。多个病因引起一种疾病。4、多因多果：多因多果：多个病因引起多种疾病。多个病因引起多种疾病。2022-11-339二、二、因果关联的推断标准因果关联的推断标准1.关联的强度（关联的强度（strength of association）关联强度一般用相对危险度（关联强度一般用相对危险度（RR）或替代值比值比（）或替代值比值比（OR)。当相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能性越大。当相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能性越大。关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强联将更强2022-11-340Smoking 20 cigarettes/d laryngeal cancer(RR=20)Not all strong associations are causalWeak associations do not rule out causality passive smoking and lung cancer(RR=1.4)2.关联的时间顺序（关联的时间顺序（temporality of association）2022-11-341 前前“因因”后后“果果”。暴露因素出现在前，发病或死。暴露因素出现在前，发病或死亡或其它结局出现在后，这是判断因果关联的一个必亡或其它结局出现在后，这是判断因果关联的一个必要条件。要条件。怀疑病因怀疑病因X疾病疾病Y，则，则X必须发生于必须发生于Y之前之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究面研究慢性病需注意慢性病需注意X与与Y的时间间隔的时间间隔。如石棉暴露与肺。如石棉暴露与肺癌（癌（10-15年）年）3.联系的特异性（联系的特异性（specificity of association）某种因素只能引起某种特定的疾病，某种疾病必须有某种因素的暴露才会出现。这种关联的特异性一般只适用于传染病。2022-11-3424.关联的可重复性（关联的可重复性（consistency of association)指在不同的人群、不同的地区、不同的时间由不同的研究者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越具说服力。2022-11-343Smoking and lung cancer 100 studies over last 30 years demonstrate increased risk观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设5.剂量剂量-反应关系（反应关系（dose-response relationship）关联强度的一种特殊表现形式，疾病发生的频率随暴关联强度的一种特殊表现形式，疾病发生的频率随暴露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的可能性较大。二者之间有因果关系的可能性较大。2022-11-344Linear relationship supports causality:More cigarettes smoked,greater the risk of lung cancerLinear relationship not always causal:Downs syndrome and birth rank6.因素与疾病分布的一致性（因素与疾病分布的一致性（coherence of association）研究中的病因因子的分布，应与疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合。2022-11-345 Smoking and lung cancer Histopathological effects of smoking on epithelium Difference in lung cancer incidence by sex 7.关联的生物学合理性（关联的生物学合理性（biological plausibility of association）疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和其他自然科学知识进行合理的解释。其他自然科学知识进行合理的解释。2022-11-3468.实验证据（实验证据（experimental evidence）也称暴露的终止效应（cessation effects of exposure）减少或去除暴露因素，疾病频率下降，可进一步支持因果关联。2022-11-3479.相似性（相似性（analogy）相似性是指如果已知某些化学物有致病作用，当发现另一种类似的化学物与某种疾病有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大。2022-11-3482022-11-349因果推断的标准，因果推断的标准，Hills criteria关联的时序性关联的时序性剂量剂量-反应关系反应关系关联的强度关联的强度生物学合理性生物学合理性关联的可重复性关联的可重复性关联的一致性关联的一致性关联的特异性关联的特异性实验证据实验证据2022-11-350HillHill标准的综合判断标准的综合判断 关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。的意义；其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求在因果关系的判断中，并不一定要求8 8条标准全部满条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。性越大。2022-11-351总总 结结一、掌握病因、暴露的概念二、掌握并能熟练应用有关知识寻证疾病病因：研究方法、因果推断标准三、熟悉常见的病因模型四、了解因果联系方式及病因分类