验证编号：SMP—YZ—201—01甲磺酸酚妥拉明片产品工艺再验证报告张家口圣大药业有限公司2007年9月验证立项申请表立项题目甲磺酸酚妥拉明片生产工艺再验证申 请 日 期2007年 7月30日类 别工艺验证拟完成日期2007年9月25 日验证原因及内容： 1、验证原因：产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法再验证工作已经完成，原辅料厂商已经确认的基础上，按甲磺酸酚妥拉明片生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，甲磺酸酚妥拉明片连续生产三批，对验证数据进行归纳、分析、总结，从而确认设计的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求通过产品工艺再验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据2、验证内容：由于在生产过程中配料、制粒、压片等操作过程是片剂生产中影响药品质量的关键步骤，因此按生产工艺及各岗位标准操作规程操作对配料、制粒、压片进行验证，证实生产甲磺酸酚妥拉明片的工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品；工 艺 员 签 名： 年 月 日生产部意见签名： 年 月 日质量部意见签名： 年 月 日验证领导小组组长签名： 年 月 日备注：1.0 综述甲磺酸酚妥拉明片是我公司生产的老产品，现收载于《中国药典》2005版二部，批准文号：国药准字H20020359。
其中配料总混、制粒、压片、内包等操作过程是甲磺酸酚妥拉明片生产中影响药品质量的关键步骤，因此生产前必须进行验证，然后进行日常严密监测和控制确认甲磺酸酚妥拉明片同步验证过的生产工艺没有发生偏移，确认按该工艺规程能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品1.1 验证依据及验证范围1.1.1验证依据药品生产质量管理规范（1998年修订） 《中华人民共和国药典》2005版1.1.2验证范围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下的生产，当上述条件改变时，应重新验证1.2 验证小组成员及职责姓名职务职责崔文柱质量部经理组织验证工作实施，产品质量的现场监控， 验证报告审核戚大刚生产部经理协调工艺验证的实施田占亮车间主任安排工艺验证的实施牛 凯工艺员负责验证计划和方案的起草对原始记录的整理并完成验证报告.王俊英车间质量员验证过程中的质量监控武卫东车间班组长验证过程的实验塔卫东车间班组长验证过程的实验甄丛立质检中心经理验证过程中质量检验及分析数据的整理1.3主要生产设备设施简介设备名称型号设备编号操作员漩震筛ZS—350B区0009B刘芳槽型混合机DH200—1B区0012B武卫东摇摆式颗粒机YK—160B区0010B于素琴烘箱HX-20B区0013A武卫东旋转压片机ZP19B区0061A郭玉明平板式铝塑包装机DPP—250型B区0004A王云霞1.4、再验证涉及文件粉碎过筛岗位SOPSOP—SC.008生产车间牛凯配料岗位SOPSOP—SC.010生产车间牛凯总混岗位SOPSOP—SC.011生产车间牛凯一步制粒岗位SOPSOP—SC.012生产车间牛凯干燥岗位SOPSOP—SC.009生产车间牛凯旋转压片岗位SOP（B）SOP—SC.034生产车间牛凯压片机冲模管理程序SOP—SC.004生产车间牛凯车间原辅料管理程序SOP—SC.028生产车间牛凯物料称量标准操作程序SOP—SC.001生产车间牛凯车间清理外包程序SOP—SC.002生产车间牛凯车间清场标准操作规程SOP—SC.007生产车间牛凯甲磺酸酚妥拉明片质量标准QJ/SD01.10—2002—A1质量部杜海龙甲磺酸酚妥拉明原料药质量标准QJ/SD04.30—2002—A1质量部杜海龙糖粉辅料质量标准QJ/SD04.17—2001—A1质量部杜海龙淀粉辅料质量标准QJ/SD04.06—2001—A1质量部杜海龙硬脂酸镁QJ/SD04.08—2001—A1质量部杜海龙2．产品处方甲磺酸酚妥拉明 0.4kg淀粉 1.68kg乳糖 2kg日落黄色锭 4.9g日落黄-60 0.81g硬脂酸镁 8.2g 压成1万片3生产工艺流程 备料→称量配料→混合→制粒→整粒→压片→内包→外装3.1甲磺酸酚妥拉明片工艺验证——环境监测（附件1）4验证目的按照甲磺酸酚妥拉明片生产工艺及各岗位标准操作规程操作，考查生产工艺的重现性和可靠性，确保按制订的生产工艺生产出的产品达到质量要求5生产工艺过程介绍5.1过筛（附件2）将经过检查核对后的辅料送入过筛、粉碎间，过80目筛，5.2称量配料（附件3）开电子台秤开关。
在原辅料暂存间内核对原辅料品名、入库编号、批号并记录依据生产指令依次领取物料到称量室称量，并做好称量记录将称量好的物料移入总混间，将称量后剩余的物料填写物料卡退回原辅料暂存间称量完毕后关闭电子台秤电源5.3制粒（附件4）5.3.1将配好的原料、内加辅料过80目筛混合8遍至均匀，然后加入适量过筛后的热色素溶液（日落黄-60、日落黄色锭按处方量称量后加入适量的热纯化水，不断搅拌使色素溶解）制得适宜软才5.3.2将制得的软才过40目筛3遍，使得所制颗粒色泽均匀，然后过20目筛制粒5.3.3将所制颗粒置于烘箱中于51℃干燥约2小时注意干燥过程中要不断的翻腾物料以防干燥后颗粒色泽不均匀）5.3.4将干燥后的颗粒过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，交中转站5.4压片（附件5）安装三角形异型冲模从中间站领取颗粒核对品名、批号、重量、日期手动ZP19型旋转式压片机试运行，无异常后加入物料，调节片重至合格,不合格品回收质检员取样检测，检查硬度合格、重量差异应在±3.0%之间启动ZP19型旋转式压片机每隔15分钟称量片重（10片）同时筛片，筛出的细粉回收压片接近结束（药粉不足料斗体积1/3时），随时调整填充量。
当料斗中无剩余料时，收集尾料，关机将素片填写物料卡移入中间站5.5内包（附件6）到内包材暂存间领取铝箔从中间站领取待包品，核对其品名、批号、数量、待包品重量在加料斗中加入中间产品，包装过程中随时补加，启动平板式铝塑包装机进行铝塑包装，调慢运行速度，检查批号的位置、铝塑成品网纹、铝塑压合、冲切等均符合要求后，调快运行至适宜的速度，以不影响产品质量为宜将废片称重，填写物料卡送入中间站6、 验证结果：岗位批号验证项目要 求结 果过筛070503环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合配料称量070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合总混070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合制粒070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合压片070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合内包070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合7、QC将工艺验证生产的三批产品按照甲磺酸酚妥拉明片成品质量标准和成品检验标准操作规程进行检验。
附三批成品检验报告单）8. 再验证结果评价及建议验证结束，通过对验证结果的分析，做出验证结论并对验证结果的评审作出以下评价：8.1 验证测试项目是否有遗漏？8.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？ 8.3 验证记录是否完整？8.4 验证试验结果是否符合标准要求？有无偏差？是否需要进一步做补充试验？8.5 生产工艺是否稳定？按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？8.6 是否需改进设备、生产条件、操作步骤？8.7 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？评价人： 日 期：9. 再验证周期 每年验证一次、在生产工艺、设备、原材料等因素变动，有可能涉及产品质量或工艺发生重大变更时需要再验证10. 工艺验证报告及验证证书再验证过程及记录1、原辅料来源及环境监测记录1.1原辅料来源及批号记录名称070503070506070807甲磺酸酚妥拉明 淀粉乳糖硬脂酸镁检查人： 复核人： 日期：1.2环境监测记录品名：甲磺酸酚妥拉明片规格：40mg监测区域：固体剂型车间洁净区洁净级别：30万级项 目标 准监 测 结 果温度（℃）18—26合格□ 不合格□相对湿度（%）20—30合格□ 不合格□压差（Pa）洁净区与室外压差﹥10﹥10Pa□ ﹤10Pa□相邻不同级别房间的静压差﹥5Pa﹥5Pa□ ﹤5Pa□结论：生产区域环境条件是否符合GMP要求？□ 是 □否操作人： 复核人： 日期：2生产工艺过程介绍（附批生产记录）2.1过筛2.1.1生产前，由岗位负责人及质量检验员对该岗位进行全面检查，是否有上批清场合格证，容器具是否齐全并已清洁,计量器具是否清洁，生产设备是否清洁完好，确认合格后，开始生产.2.1.2将经过检查核对后的辅料送入过筛间，将辅料过80目振荡筛，2.1.3过筛检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片 序号物料名称070503070506070807过筛过程过筛过程过筛过程1淀粉□合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格2乳糖□合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格记录人签字： 复核人签字：2.1.4结果评价当过筛岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ □ 是 □ 否评价人： 日期： 2.2配料称量2.2.1配料称量前检查：由岗位负责人及质量监督员对该岗位进行全面检查，无与本批无关的指令及记录。
无与本批无关的物料电子台秤洁净并在清洁有效期内容器具洁净且在清洁有效期内2.2.2操作：开电子台秤开关在原辅料暂存间内核对原辅料品名、入库编号、批号并记录依据生产指令依次领取物料到称量室称量，并做好称量记录将称量好的物料移入总混室，将称量后剩余的物料填写物料卡退回原辅料暂存间称量完毕后关闭电子台秤电源2.2.3 称量检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片序号物料名称070503070506070807称量操作过程称量操作过程称量操作过程1甲磺酸酚妥拉明 □合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格2淀粉□合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格3乳糖□合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格4硬脂酸镁□合格□不合格□合格□不合格□合格□不合格记录人签字： 复核人签字：2.2.4结果评价当配料称量岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ □ 是 □ 否评价人： 日期： 2.3制粒：2.3.1开工前检查：无与本批无关的指令及记录。
无与本批无关的物料制粒所用不锈钢筛、托盘洁净并在清洁有效期内容器具洁净且在清洁有效期内2.3.2制粒：按处方量取处理好的原料、内加辅料过80目筛混合8遍至均匀，然后加入适量过筛后的热色素溶液（日落黄-60、铝色锭按处方量称量后加入适量的热纯化水，不断搅拌使色素溶解）制得适宜软才将制得的软才过40目筛3遍，使得所制颗粒色泽均匀，然后过20目筛制粒将所制颗粒置于烘箱中于51℃干燥约2小时注意干燥过程中要不断的翻腾物料以防干燥后颗粒色泽不均匀）将干燥后的颗粒过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀将制好的颗粒交中转站2.4.3制粒检查记录项 目标 准监 测 结 果颗粒颜色颗粒色泽均匀合格□ 不合格□颗粒大小通过18目筛，流动性良好合格□ 不合格□操作人签字： 复核人签字：2.4.4结果评价当制粒岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ □ 是 □ 否评价人： 日期： 2.5压片2.5.1开工前检查：无与本批无关的指令及记录。
无与本批无关的物料ZP19型旋转式高速压片机， DL-320吸尘器内、外部洁净并在清洁有效期内容器具洁净且在清洁有效期内上、下冲模完好无损、洁净2.5.2操作：安装三角形异型冲模从中间站领取颗粒核对品名、批号、重量、日期开启吸尘器，手动ZP19型旋转式压片机试运行，无异常后加入物料，调节片重至合格,不合格品回收质检员取样检测，检查硬度合格、重量差异应在±4.5%之间启动ZP19型旋转式压片机每隔15分钟称量片重（10片）同时进行筛片，筛出的细粉回收压片接近结束（药粉不足料斗体积1/3时），随时调整填充量当料斗中无剩余料时，收集尾料，关机将素片填写物料卡移入中间站2.5.3压片检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片 批号：项 目标 准监 测 结 果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格□ 不合格□片重差异±5%合格□ 不合格□溶出度≥90% 合格□ 不合格□含量90.0%--110.0%合格□ 不合格□操作人签字： 复核人签字：产品名称：甲磺酸酚妥拉明片 批号：项 目标 准监 测 结 果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格□ 不合格□片重差异±5%合格□ 不合格□溶出度≥80% 合格□ 不合格□含量90.0%--110.0%合格□ 不合格□操作人签字： 复核人签字：产品名称：甲磺酸酚妥拉明片 批号： 项 目标 准监 测 结 果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格□ 不合格□片重差异±5%合格□ 不合格□溶出度≥80% 合格□ 不合格□含量90.0%--110.0%合格□ 不合格□操作人签字： 复核人签字：2.5.4结果评价当压片岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ □ 是 □ 否评价人： 日期： 2.6内包（附件6）2.6.1生产前准备：无与本批无关的指令及记录。
无与本批无关的物料检查平板式铝塑包装机洁净，并在清洁有效期内容器具已清洁、并在效期内2.6.2到内包材暂存间领取铝箔从中间站领取待包品，核对其品名、批号、数量、待包品重量在加料斗中加入中间产品，包装过程中随时补加，启动平板式铝塑包装机进行铝塑包装，调慢运行速度，检查批号的位置、铝塑成品网纹、铝塑压合、冲切等均符合要求后，调快运行至适宜的速度，以不影响产品质量为宜将废片称重，填写物料卡送入中间站2.6.3内包装密封性检查记录 产品名称：甲磺酸酚妥拉明片序号取样时间0705030705060708071□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格2□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格3□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格4□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格5□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格6□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格7□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格8□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格9□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格10□合格 □不合格□合格 □不合格□合格 □不合格记录人签字： 复核人签字：2.6.4结果评价当内包装岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺条件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ □ 是 □ 否评价人： 日期： 3、验证结果：岗位批号验证项目要 求结 果过筛070503环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格岗位操作符合要求□符合 □不符合配料070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合总混070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合制粒070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合压片070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合内包070503环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070506环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合070807环境监测30万级□合格 □不合格设备及工艺与设定条件相符□相符 □不相符产品质量符合工艺设定的质量□符合 □不符合4、QC将工艺验证生产的三批产品按照甲磺酸酚妥拉明片成品质量标准和成品检验标准操作规程进行检验。
附三批成品检验报告单）5、 验证结果评价及建议验证结束，通过对验证结果的分析，做出验证结论并对验证结果的评审作出以下评价：5.1 验证测试项目没有遗漏5.2 验证实施过程中对验证方案无修改 5.3 验证记录完整5.4 验证试验结果符合标准要求，没有偏差，不需要进一步做补充试验5.5 生产工艺稳定,按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品5.6 无需改进设备、生产条件、操作步骤5.7 生产过程中没有需要增加的检测、控制项目评价人： 日 期：6、 再验证周期 每年验证一次、在生产工艺、设备、原材料等因素变动，有可能涉及产品质量或工艺发生重大变更时需要再验证7. 工艺再验证报告及再验证证书甲磺酸酚妥拉明片工艺验证报告 编 码 201-01验证完成日期2007年9月25日 验证项目验证结果验证情况过筛符合标准配料符合标准混合符合标准制粒符合标准压片符合标准内包符合标准偏差处理：验证过程中未出现偏差评价：通过三个批次的甲磺酸酚妥拉明片的工艺验证，生产过程各工序均达到标准，成品符合质量标准，验证合格。
最终结论：通过三个批次的甲磺酸酚妥拉明片的工艺验证，生产过程各工序均达到标准，成品符合质量标准，验证合格确定每年再验证一次、在生产工艺、设备、原材料等因素变动，有可能涉及产品质量或工艺发生重大变更时需要再验证验证小组组员审核意见：验证过程符合验证方案要求 小组组员签名：批准人意见：通过对甲磺酸酚妥拉明片三批生产工艺验证，证明按规定的设备工艺条件及相应的操作SOP进行生产，生产出的中间产品质量符合工艺设定的标准,生产出的成品质量符合企业内控质量标准和国家标准故而，此设备工艺条件及相应的操作SOP可用于甲磺酸酚妥拉明片的正式生产中签名： 年 月 日验 证 合 格 证 书 编号：SMP—YZ—201—01★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★产品名称：甲磺酸酚妥拉明片上述工艺已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准正式生产验证报告名称：甲磺酸酚妥拉明片工艺验证报告 验证完成日期： 2007年9月25日张家口圣大药业有限公司验证领导小组验 证 总 负 责 人：日 期：备注： 1、产品生产应在当前验证条件下严格按照批准的工艺规程进行，不得随意更改。
2、若生产工艺条件发生变更，应报验证小组审核，必要时重新验证3、本工艺验证项目及周期作为本证书的附件 。