膀胱过度活动症研究进展 瞿创予, 徐丹枫, 任吉忠, 郑军华 膀胱过度活动症（OAB, overactive bladder）简称膀胱过动症，包括不稳定膀胱及逼尿肌反射亢进两种异常：在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌不稳定（1，2）一、 膀胱尿道活动的神经控制 排尿活动分为非主动排尿活动及主动排尿活动两种，后者主要指排尿期因某种原因要求中止排尿，而贮尿期因某种原因要求开始排尿与非主动性排尿活动无甚区别（3） 非主动排尿活动: 根据新的研究结果，排尿活动属人类情感运动的一种，情感运动中枢在视前区及中脑导水管区，调节排尿、性活动等，中脑导水管周围黑质接受经盆神经传入的膀胱副交感A－δ传入纤维的膨胀刺激（牵张刺激），而排尿中枢位于脑桥，含两块独立的小区：一为排尿中枢（Pontine Micturition Center, PMC，M区），一为贮尿中枢（Pontine Storage Center, PSC，L区），均与黑质有联系，而两者间无互相联系的神经通路PMC在脑桥背外侧被盖内侧处，PSC在PMC腹外侧。
PET（正电子发射计算机断层扫描术）显示人在排尿时M（内侧）区活性增加，而突然中止排尿即贮尿时L（外侧）区活性增加M区电刺激导致膀胱压升高、尿道压降低及外括约肌松弛，双侧M区病变导致尿潴留、膀胱压下降、膀胱容量增加L区电刺激导致盆底肌紧张度增加、尿道压增高、排尿中止，而该区病变导致尿失禁M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，此两处分别有盆神经及阴部神经到膀胱逼尿肌及尿道外括约肌排尿活动时逼尿肌外括约肌协调在骶髓S2～4水平实现，M区来的纤维除与逼尿肌核形成突触外，尚与γ-氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，后者兴奋时发出抑制性冲动到阴部神经核，经阴部神经使外括约肌松弛〔3〕右半脑对情感运动、排尿活动的控制极为重要，而左半脑则无关大局〔3〕大脑皮质对排尿活动的功能区定位：PET显示排尿时右中央前回背外侧活性增加，而抑制排尿时右前扣带回活性下降，此处病变导致逼尿肌反射亢进，中央前回、前扣带回与下丘脑、脑桥如何连接尚不清楚主动性排尿活动：要使排尿速度加快，须收缩腹肌，PET可见右中央前回上外侧活性增加，而要主动停止排尿时，须收缩盆底肌及外括约肌，PET可见右中央前回上内侧活性增加。
临床上有作者利用γ－氨基羟丁酸（GABA）能的中间神经元改善截瘫病人的排尿困难，即在骶髓或鞘内注射baclofen（拟GABA剂，巴氯芬），使外括约肌松弛〔3〕，该药口服对逼尿肌外括约肌失调症也具有治疗作用该药对逼尿肌反射亢进或不稳定膀胱亦有作用，显示膀胱过动症与尿道功能亢进也有关系 二、膀胱粘膜钾离子及自主神经传入通路 膀胱尿道的自主神经传入神经纤维有两种：A－d纤维及C纤维，前者为有髓鞘副交感快传导纤维，沿盆神经传入，感受平滑肌静止膜电位变化或牵张刺激，上可达中脑，后者为无髓鞘自主神经慢传导纤维，沿盆神经或腹下神经传入，感受细胞外液K＋浓度变化，向上传导不超过脑桥（1，4）膀胱粘膜上皮覆盖有致密分布的糖胺聚糖层，阻滞尿液与细胞外液间的_____________________________________________________________________________作者单位：200003，上海第二军医大学长征医院泌尿外科，中国人民解放军泌尿外科中心上海凤阳路415号, : 021-63610109-73872滤过，即血尿屏障，确保尿液高钾及高渗透压，而细胞外液呈正常钾及渗透压；膀胱膨胀时上皮通透性增加，细胞外液K＋ 恒定的正常维持取决于膀胱壁层螺旋血管的逆流倍增机制、膀胱血流量改变、尿路上皮细胞、C纤维释放的NO、P物质等递质诸因素。
正常情况下，细胞外液K＋升高刺激C纤维，传入脊髓，产生尿急迫感，而当通透性增高、膀胱缺血时，K＋升高直接刺激逼尿肌，引起其膜静息电位变化，产生去极化，发生不稳定收缩（4） 因此膀胱感觉神经接受的刺激是两方面的：物理性的电位或牵张刺激，化学性刺激，前者主要由A－d纤维感受，后者由C纤维及A－d纤维感受，C纤维为主此外，K＋升高对逼尿肌有直接作用在病理情况下，如间质性膀胱炎及失调性排尿(dysfunctional voiding)，均有糖胺聚糖缺乏及粘膜下层K＋升高，即血尿屏障缺陷在失调性排尿, 除K＋刺激A－d纤维，经脑桥L区，令外括约肌收缩外，尚直接刺激膀胱颈使内括约肌收缩，造成功能性梗阻在间质性膀胱炎， K＋内流增加，膀胱粘膜缺血使膀胱壁层螺旋血管的血流量减少，加重逆流倍增机制受损，不能维持K＋平衡，K＋升高刺激逼尿肌去极化，产生尿急迫感，发生不稳定收缩缺氧对尿路上皮损害大于逼尿肌，易于合并失调性排尿，甚至导致肾衰竭缺血加重通透性改变，使逆流倍增机制受影响，K＋不能吸收，对C纤维刺激加重，增大尿急迫感对此种由血尿屏障障碍引起的尿急迫用抗胆碱能药物是无效的（4）尿急迫或急迫性尿失禁有感觉性、运动性的两种类型，后者能测出逼尿肌不稳定收缩，而前者往往急迫症状很重，只见膀胱容量小，逼尿肌不稳定收缩测不出，以外周感觉神经障碍来解释或许更为妥当。
此症与膀胱感觉神经超敏是一致的治疗上应针对传入神经用药正常情况下，以生理盐水（0.15 mol/L）充盈膀胱可测出其壁血流速度增加，而以氯化钾溶液（0.15 mol/L）充盈膀胱，其壁血流速度增加较之更为明显，从而维持细胞外液K+稳定而在不稳定膀胱（间质性膀胱炎）病人，膀胱灌注时，无论用生理盐水还是氯化钾溶液其壁血流速度增加均不明显，且最大膀胱容量用氯化钾溶液者较用生理盐水者缩小15％以上对以糖胺聚糖弥合疗法治疗后有效者复查结果：膀胱上皮通透性及壁血流量恢复正常，逼尿肌不稳定收缩消失（4）现推荐用氯化钾溶液（0.15~0.20 mol/L, 50 ml/min）膀胱测压术诊断血尿屏障缺陷，如最大膀胱容量较对照值（生理盐水膀胱测压术）降低15％以上，则诊断成立（4） 三、膀胱过度活动症的病因 1、脑桥上病变：脑桥上中枢神经如大脑皮质、间脑、小脑等对排尿反射主要起抑制作用，其病变导致抑制不足，易发生逼尿肌反射亢进，一般不伴有逼尿肌外括约肌协同失调，其发生率为75％～100％，在帕金森病，其发生率为25％而在一些无脑卒中、脑外伤、脑肿瘤史的急迫性尿失禁老年男性，SPECT（单光子发散计算机断层扫描术）显示大脑皮质尤额叶血流灌注不足，其排尿开关机制失灵，易发生逼尿肌反射亢进，但其逼尿肌收缩力又有受损表现，膀胱排空不力，属于伴收缩力减退的逼尿肌反射亢进。
如其前列腺增生不明显，出口梗阻分级不高，TURP对其效果可疑，应持慎重态度，按逼尿肌无力处理较为妥当（5） 2、脑桥－骶髓间病变：此处病变多表现为逼尿肌反射亢进＋逼尿肌外括约肌协同失调脑桥反射中断后，神经系统功能重组，新的骶髓反射弧形成，由C纤维传入，骶髓副交感神经元为中心多发性硬化、脊髓损伤病人逼尿肌反射亢进约占60％～70％（5）电刺激、针灸传入神经可抑制脊髓损伤、多发性硬化之逼尿肌反射亢进，刺激部位为阴茎、胫后神经等（5） 3、周围神经病变：理论上糖尿病等引起的骶髓周围神经病变以逼尿肌无反射为主，但近来有报告亦可出现逼尿肌反射亢进，可能与其病灶多发性有关 4、肌肉因素：前列腺增生症之膀胱出口梗阻导致不稳定膀胱发生率达50％～80％具体途径：（1）梗阻后膀胱压力升高，物理性刺激；（2）逼尿肌形态学变化导致局部神经生长因子增加，神经元肥大，强化骶髓排尿反射（9）；（3）梗阻后膀胱逼尿肌产生去神经变化，对副交感神经递质乙酰胆碱超敏；（4）合并盆底肌痉挛及失调性排尿，以防止逼尿肌不稳定引起的急迫性尿失禁发生，结果加重梗阻及逼尿肌不稳定；（5）代谢学说：梗阻后逼尿肌细胞肥大，继而呈锥状缺氧，局部自由基及脂质过氧化物聚集后，细胞膜通透性增加，神经末梢及逼尿肌兴奋性增加，易于激动（5）。
5、身心因素、行为障碍、心理性疾病：如排尿时借助腹肌用力、未排完就有意中止、因尿频经常憋尿、不定时排尿等均为不良卫生习惯，久之易打乱正常条件反射，造成失调性排尿一旦形成，不易纠正失调性排尿与不稳定膀胱可互为因果，女性压力性尿失禁也可并发该症，因此治疗需要从膀胱和尿道两个角度通盘考虑 6、传入神经信号过强：膀胱微环境改变，K＋增高，刺激C及A－d神经纤维，刺激逼尿肌，产生感觉性尿急迫或运动性尿急迫对此症治疗的误区是用抗胆碱能药物或行盆底肌训练(4)四、 膀胱过度活动症的治疗 1、一般处理：记录排尿日记，行膀胱训练，感觉性尿急迫症状明显者适当延迟排尿，精神及心理咨询，纠正行为异常 2、盆底肌训练、生物反馈治疗：针刺及电刺激效应取决于原功能状态及施用部位，原亢进者可变抑制，原无力者可变有力，用于会阴者针对传入神经，用于骶根者一般针对传出神经（6） 3、抗胆碱能制剂：针对副交感传出神经，含胆碱酯酶抑制剂及M-胆碱能受体阻滞剂，如羟丁宁（尿多灵，oxybutynin)、托特罗定 (舍尼亭，tolterodine)、达芬那辛（darifenacin）、索芬那辛（solifenacin ）(1,7,10,13)。
4、平滑肌松弛剂：针对逼尿肌，如津源灵、膀胱灵、使痛乐 5、辣椒辣素（capsaicin）或树脂毒素（RTX, resiniferatoxin，国产药商品名：膀胱冲洗原液，超强辣素，海南新世通公司）膀胱灌注：针对传入神经，封闭其C纤维，钝化膀胱感觉，以期减少逼尿肌运动多用于神经源性膀胱的逼尿肌反射亢进(1,8,14)，对一般膀胱过动症也可使用肉毒毒素（BTX-A，国产药商品名：衡力，兰州生物技术公司）膀胱黏膜下注射(15) ，每例10-30点，或灌注，消除平滑肌功能亢进 6、膀胱粘膜弥合疗法：对血尿屏障障碍引起的膀胱过动症，主要是增加膀胱粘膜糖胺聚糖量，可用二甲基亚砜、玻璃酸钠（Cystistat，英国普利发）、肝素、糖胺聚糖等膀胱灌注(4) 7、磷酸二酯酶（PDE）同工酶抑制剂： PDE同工酶（共计7型）抑制剂可用于膀胱过动症的有去水高长春碱（vinpocetine, I型, 作用于逼尿肌)、罂粟碱（papaverine，无选择性），用其松弛平滑肌的研究已取得良好结果(8) 8、其他药物：针对中枢神经传导递质，可用丙脒嗪、duloxetine (组胺抑制剂)、a1肾上腺素能受体阻滞剂、多巴胺-1（D1）受体激动剂、多巴胺-2（D2）受体阻滞剂、γ－氨基羟丁酸能激动剂。
针对外周神经及靶组织传导递质, 可用b3肾上腺素能受体激动剂、钙通道阻滞剂、钾通道开放剂、前列腺素受体阻滞剂或合成抑制剂，但大多缺乏随机有对照的研究〔11〕，但巴氯芬类（力奥来素，国产药：枢芬，宁波天衡制药厂）γ-氨基羟丁酸（GABA，中枢神经系统抑制性氨基酸）能激动剂[17]在治疗经过排尿期压力、流率、肌电图同步测定后确诊的失调性排尿效果极佳，以安慰剂交叉对照、双盲、随机试验报告即将发表 9、电刺激或电调节治疗：对以上药物保守治疗无效者，可采用骶神经电刺激或电调节治疗,即在骶3神经部位安置电极，在臀部安装刺激器，两者以电导线相连，通过体外装置操纵刺激器,确定参数，间断或持续释放脉冲电流，阻滞传入神经冲动、调节（增强或抑制）逼尿肌、外括约肌活动，起治疗作用（12）此疗法在欧美现极为流行，大约已行8000例以上手术，但长期效果待观察[16,18] 10、其他治疗：包括膀胱扩张术、膀胱去神经术、膀胱扩大术，现使用均减少，在所有疗法失败时才采用 参考文献1． Steers WP. Physiology and pharmacology of the bladder and urethra. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, et al. eds, Campbell’s Urology.7th.edi. Philadelphia: Saunders, 1998:870~9152． Webster GD, Kreder KJ. The neurourologic evaluation. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, et al. eds, Campbell’s Urology.7th.edi. Philadelphia:Saunders,1998:927~9503． Blok BFM, Holstege G. The central control of micturition and continence: implications for urology. Brit J Urol Int,1999, 83(supp2):1~64． Hohlbrugger G. Urinary potassium and the overactive bladder. Brit J Urol Int, 1999,83(supp2):22~285． Bosch JLHR. The overactive bladder: current aetiolgical concepts. Brit J Urol Int, 1999; 83(supp2):7~96． Messelink EJ. The overactive bladder and the role of the pelvic floor muscles. Brit J Urol Int, 1999,83(supp2):31~357． Messelink EJ. Treatment of the overactive bladder with toterodine, a new muscarinic receptor antagonist. Brit J Urol Int ,1999,83(supp2):48~528. Truss MC, Becker AJ, Uckert S, et al. Selective pharmacological manipulation of the smooth muscle tissue of the genitolurinary tract: a glimps into the future. Brit J Urol Int, 1999,83(supp2): 36~419．Steers WD, Creedon D, Tuttle JB. Immunity to NGF prevents afferent plasticity following hypertrophy of the urinary bladder. J Urol, 1996,155: 378~38510．Chapple CR. Muscarinic receptor antagonists in the treatment of overactive bladder. Urology, 2000, 55(suppl 5A): 33~46.11. Andersson KE. Tretment of overactive bladder – other drug mechanisms. Urology, 2000, 55(suppl 5A): 51~57.12．Hohenfellner M, Dahms SE, Matzel K, et al. Sacral neuromodulation for treatment of lower urinary tract dysfunction. Brit J Urol Int, 2000,85(suppl 3):10～19.13、Chapple CR, Arano P, Bosch JLHR, et al. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study. BJU International, 2004, 93(1): 71-77.14、Kuo HC. Effectivenenss of intravesical resiniferatoxin in treating detrusor hyperreflex and external sphincter dyssynergia in patients with chronic spinal cord lesions. BJU Internatioal, 2003, 92(6): 597-601.15、Smith CP, Nishiguchi J, O’leary M, et al. Single-institution experience in 110 patients with botulinum toxin A injection into bladder and urethra. Urology, 2005, 65(1): 37~41.16．Elhilali MM, Khaled SM, Kashiwabara T, et al. Sacral neuromodulation: long-term experience of one center. Urology, 2005, 65(6): 1114~1117. 17．王宇卉，邵福源．抑制性氨基酸．见：王宇卉，邵福源，主编．分子神经药理学．上海：上海科学技术出版社，2005．201~212．18．Hijaz A, Vasavada SP, Daneshgari F, et al. Complications and troubleshooting of two-stage sacral neuromodulation therapy: a single-institution experience. Urology, 2006, 68(3):533~537.[作者简历]瞿创予（1943-），男（汉族），硕士，教授。
1956~1962年在北京二中学习，1962-1967年在第三军医大学军医系学习，1978-1982年在北京解放军军医进修学院攻读硕士研究生1982年至今在第二军医大学长海及长征医院泌尿外科工作，专业特长：排尿功能障碍的诊断和治疗；咨询021-63610109-73872E-mail qu_cy@ 首次提出非神经源性尿道内括约肌痉挛综合征及其诊断方法，在女性膀胱出口梗阻诊断标准、膀胱过动症和非神经源性失调性排尿的诊断和治疗上取得了明显的成效首次提出以TL值作为衡量膀胱和尿道和谐状况的指标，以经皮会阴肌电图表现确定失调性排尿的诊断，失调性排尿可以用巴氯芬治疗主要著作：1.Qu CY, Ma YJ, Zhang ZX, et al. Modified phentolamine urethral pressure profile test in the urodynamic evaluation of lower urinary tract dysfunction. Asian J Surg, 1997, 20(2): 167-172.6．Xu DF, Qu CY, Meng H, et al. Dysfunctional voiding confirmed by transdermal perineal electromyography, and its effective treatment with baclofen in women with lower urinary tract symptoms: a randomized double-blind placebo-controlled crossover trial BJU International, 2007, 100(3):588~592.3.瞿创予，郑家富。
我国尿动力学研究现状及展望中华泌尿外科杂志，1995，16（11）：692-6944．瞿创予，任吉忠，闵志廉膀胱过度活动症研究进展中华泌尿外科杂志，2002，23（6）：380-3825．瞿创予，李炎唐自体挤压综合征二例报告中华外科杂志，1981，19（5）：308-3096. 瞿创予，李力，齐瑞蓉联苯胺接触者外周血淋巴细胞染色体的研究中华肿瘤杂志，1984，6（2）：86-89。