微丸制备与设备GMP 改造后，我国药品新剂型的开发如火如荼，微 丸剂型则是固体制剂领域发展最快的品种之一在国产 微丸制剂方面的处方、辅料与设备亦日趋成熟，时至今 日， 已有数百家制药厂有微丸剂产品，特别是缓控释剂可 以 说，微丸应用领域极广，从化工的分子筛、农药领域的 复混肥，到制药工业的微控释胶囊剂，因物料种类性 质，其生产工艺方式亦相应变化本文仅以屮2mm以内 的微丸为叙述对象，对其生产制备作一介绍，并对目前 国内此类制药 机械的进展作—剖析1 挤出法制微丸的制备及其设备挤出法制丸是将粘结剂与原料粉体混合制备成湿 材，经挤压制成湿条，然后运用离心转盘将其搓制成真 球度极高的球丸其工艺的特点：（1）各道工序操作简 单、稳定，易于掌握；（2）适合大规模生产；（3）因制 粒过程将 粒度控制在一定范围，故一次性成丸合格率高；（4）可 制得却0.4 mm的微丸1.1 湿混湿混（图 1）是利用单浆或双螺旋正反向浆混合粘 结剂与原料干粉，从而获得含湿均匀的湿材有的原料 和 粘结剂不能形成良好的分散效果，粘结剂必须以均匀的 喷滴方式加入因此，采取高速湿法制粒机来制备湿材 则更为理想，得到的湿分更为均匀，从而确保微丸干燥 后无色差。
同时，高强度地揉合，湿材塑性良好，制成的微丸强度高，避免了后续工艺操作过程易产生的破碎及粉尘问题「「VI图1湿混1.2 湿条制备湿条制备是将湿材经挤压制备条状，其是制丸的关 键步骤，因此本道工序要求极高这里要关注 2个问 题：（1） 合适的挤压力一定强度的挤压力可提高湿条 的塑性，利于搓丸成型及增加其强度对热敏性物料而 言，降低挤压力可避免过程中升温导致活性成分的下 降2） 条粒长度的控制均匀地控制长度是制得丸径 范围窄小的前提，对螺杆和旋转挤条加设切割刀辗断湿 条是不可缺少的一步1.2.1 螺旋式挤条螺旋式挤条（图 2），是将完成湿混的软材，经变径 螺杆挤压，输送并经孔板挤出，形成塑性良好的湿条 其特点：（1）变径螺旋输送，挤压力不断增加，成条塑 性、强度好，滚圆时不至产生脆裂，无粉尘及小粒粘附 在成丸表面；（2）变径螺旋输送，挤压力不断增加，对 不易成型的物料，亦可获得良好的条状半成品；（3）挤 条是通过孔板挤出的，互换不同孔径的模板，从而方便 获得不同规格的湿条；（4）通过对挤出头增设一套冷却 夹套，即使在升设计研究与设备探讨一Shejiyanjiu yu Shebeitantao图2 爆旋式挤条1.2.2 旋转式挤条旋转式挤条（图 3）是利用渐开线结构的辗刀对混 材挤压，促使物料通过多孔网筒排出成条。
其特点：（1）挤压刀与筛筒之间留有一定量间隙，挤压力较低， 工作时发热量小，对热敏性物料不会破坏；（2）挤出成 形所需的粘结剂用量少，下步干燥操作蒸发量低，这样 可节约能量；（3）更换不同孔径的筛筒可获取不同规格 的颗粒，以便抛丸后丸径控制在一个狭窄范围内，一次 性合格率高1.2.3 摇摆式挤条摇摆式挤条（图 4）是利用转子刀作正反转的往复 运动，转子与筛网接触，将湿材挤出成条其特点： （1）采用筛网挤出，通孔面积大，产量高；（2）可选择 小至30目的筛网操作，从而制得00.5 mm微粒（条）（3）柔和的挤压力，操作中物料不会产生升温，特别适 合热敏性物料抛丸设备的基本原理（图 5）仍然基于传统的泛丸运动过程，离心式抛圆机由高速旋转转盘、容器腔体等组成，腔体与转盘之间具有狭窄的缝隙，并有鼓风由此进 入工作腔，湿条受离心力、鼓风举力、自身重力及物料 与转盘摩擦力综合作用，呈环周的螺旋翻腾运动，湿条 以揉搓变形，得到高真球度丸而影响抛丸的因素有：（ 1 ） 处方抛圆是一个物料形状变化的物理过程， 原 料中适当的粘结剂、增塑剂等赋形物对真球度影响较 大而微晶纤维素是成型所欢迎的多功能辅助料，根据 物料性能添加10%〜20%的量将利于成形。
2） 湿度合适的湿量对成形极为重要，含湿量过 高将导致抛丸过程中产生粘连，成丸粒径范围宽，但过 低的含湿量会导致抛圆过程产生粉尘与裂丸等现象 3） 转盘转速高转速促使抛丸过程中物料相互挤 压成形，提高转速，成丸速度提高，但过高转速会导致 裂丸1.4 微丸干燥®4 摇摆式挤条微丸干燥（图 6）是传热传质的热物理过程，在对流 干燥中水分由内部向表面迁移，并在表面汽化后蒸发， 控制物料内部水分的迁移速度和干燥温度，以确保迁移 速度和表面蒸发速度一致而控制表面形成毛细孔，以 利用后续包衣操作图6微丸干燥2流态化法制微丸的制备及其设备依据物料处方及释药方式，流态化制丸法在制药工 业的应用仅次于挤条法，其方式有离心包衣造粒、旋转 流化床与旋流流化床制丸2.1 离心（流态化） 包衣造粒机2.1.1 离心包衣造粒机的结构与原理离心包衣造粒机（图 7）由离心转盘、工作室腔 体、喷雾系统、供粉装置、空气加热装置等组成其 中，离心转盘与筒体内壁间有狭窄缝隙原理：空气经过滤加热后经窄缝进入腔体，促使物 料形成悬浮，同时，因转盘旋转产生的离心力及物料自 身重力作用，物料呈环周的螺旋流作流态化，并在一个 封闭容器内完成混合、起母、成丸、包衣及干燥全过 程。
2.1.2 离心包衣造粒机的起母与制丸（1） 起母将粉末原料投入床内，开机后建立螺旋流态化，粘结剂通过喷枪雾化喷至流化的物料表 面，粉末相互聚结成粒离心床内物料间相互挤压，形 成致密、真球度高的颗粒2） 制丸运用该机制得的母粒或晶核（如蔗糖），输入床内，建立流态化，然后喷入粘结剂润湿母粒 表面，同时由供粉器撒入粉体粘附在母粒表面，尺寸得 以放大本法造粒（制丸）系撒粉放大过程，其成丸速 度较架桥法或喷涂法快，致密度随粘结剂粘度、离心转 盘转速及供粉速度在较大范围内控制2.1.3 离心包衣造粒机影响工艺的因素（1） 转盘速度转盘转速通过电机变频调速，目的 是促使物料远离转子中心进入流化区转速太低，物料 粘附在转盘表面，造成粒度不均；转速太快，会造成物 料粘贴在腔体内壁，粒子间相互巨烈碰撞形成粉尘2） 喷液速度供液速度对粒径的影响甚为显著 当供液速度较低时，由于热风干燥的影响，粉尘较多； 当供液速度达到11 ml/min时，床内湿度分布不均，局部 出现粘结，附着在床体内壁和转盘表面，大颗粒粗糙不 均3） 供粉速度离心流化床在微丸放大操作以撒粉 方式进行，其速度较喷涂法快得多当供粉速度较低 时，因干燥的影响，粉末附着表面能力较差，由于碰撞 出现粉尘；而选用较大的供粉速度，同时提高喷雾能 力，部分粉末与粘合剂接触造粒形成部分细粒子。
4） 雾化压力当该机采用双流体雾化器时，雾粒 的粗细可通过调节压缩空气压力来完成雾化压力过 低，物粒不均，产生粒子粘附结合；当压力过高时，虽 然雾化均匀，雾粒细小，但伴随严重的飞溅现象2.2 旋转流化床制丸 旋转流化床制丸机（图 8）当空气经过过滤加热后 进入离心式转盘流化床，物料呈环周状螺旋运动，粘结 剂由侧喷枪喷入，使物料充分润湿相互聚集，然后在离 心力作用下成形其直接由粉体一步制丸，而后进入干 燥过程，水分经干燥蒸发后由引风机排出旋转流化床制丸机影响工艺的因素与离心包衣造粒 机相似，此处略图8 旋转流化床制丸机2.3 旋流流化床制丸旋流流化床（图 9）是德国 Huttlin 公司 20世纪末推 出的一项全新的流态化装置，它与丘林的流化床、 Warster博士的流态化包衣柱构成了流态化技术的三大革 命性发明其特点：（1）热空气以辐射切向进入，物料 作三维运动，与顶喷流化床比较达到快速混合并不产生分层； （2）物料在床内形成旋转翻腾，比顶喷更为规则，因而 利于实现粉、粒、丸均匀包衣；（3）物料在床内运行同 时产生自转，其表面成膜厚度均匀，因而可应用与缓控 释包衣；（4）三流体雾化器，其内层气用以雾化，外层气则在出口处将雾化区与物料隔离，确保无粘连；（5） 雾化器埋入物料层底喷操作，雾粒到达物料表面距离极短，包衣时，雾粒不会形成喷雾干燥。
图9確流流化廉示意 品要求实现这一工艺的装备是压力式喷雾干燥造粒 机3.1 并流式压力喷雾制丸机并流式压力喷雾制丸机（图 10）特点：（1）热空气 首先接触的是高湿度的物料，而干料与低温排风接触， 适合热敏性物料制备；（2）物料与高温进风接触，表面 被迅速干燥形成一个坚壳，阻碍了内部水分向表面迁 移，内部水分被汽化，所形成蒸汽压扩压内部最后冲破 坚壳移出，形成空心丸3.2 逆流式压力喷雾干燥制丸机逆流式压力喷雾干燥制丸机（图 11）特点：（1）雾 粒与热风沿轴向同向运行，雾滴下降速度降低，从而延 长了干燥时间；（2）干品与底部最高温度热风接触，从 而可将终水分降至最低；（3）液滴离开喷嘴由上至下运 动过程中空气温度逐渐增高，物料内部水分由内向外迁移速度逐渐增加，最后形成多孔性微丸图门逆流式压力 喷雾于燦制丸示意图10井流式压力 喷雾制丸原理3.3 混流式压力喷雾制丸机、 喷雾制微丸的制备及其设备混流式压力喷雾制丸机（图 12）特点：（1）热风由高、均匀，并可实现空心、多孔和实心微球等方面的产制备0.1〜0.3 mm的微丸是不可能米用挤出法和流态化方式，则可采用喷雾干燥直接获取微丸，其真球度 塔顶切向进行，在干燥室内是旋转运动，延长了物料在塔内停留时间，同时干燥室高度得以降低；（2）物料先 与热风进行对流，而后并流方式结束，物料内部水分的 迁移速度亦按中速—快速—慢速进行，最后获得微丸为 实心状态。
3.4 喷雾制丸工艺技术要点液体喷雾前处理是成丸的关键，增塑剂、粘结剂的 配比必不可少对于油性维生素制品而言，水溶性或油 溶性乳化剂及壁材等在一定条件下均匀混合，乳化均匀 后方可进行喷雾操作4 微丸包衣的制备及其设备隔离、缓控释包衣是制备微丸的主要目的，这是由于：（1）微丸具有最小的表面积，对含药丸进行包衣，增 重比最小，生产成本低；（2）微丸具备一定的强度，在 流化床高度分散的包衣过程中，不致因破裂产生新的截 面而导致包衣失败；（3）微丸表面积误差小，对吸附性 包衣工艺而言，可实现含药量一致，计量准确4.1 旋流流化床包衣旋流流化床包衣（图 13）是德国 Huttlin 公司推出的另一微丸包衣装置，可实现屮0.3 mm微丸包衣，并不产生粘连，其工作机理的依据是喷动流态化理论特点： （1）变径式工作室，物料得以迅速减速，强化了循环过 程；（2）喷动流态化，床层压降低，引风动力小；（3） 物料高度分散，包衣时无粘连现象图13 旋流流化床包衣示意4.2 底喷流化床在分布板中央设置雾化器的底喷流化床（Wurster）（图 14），其机理为喷动流态化与喷雾相结合形成喷泉状 态，使工业化包衣变得现实，其工艺运用的广泛性至今 尚无其它形式可与之相比。
带扩展室的物料床中心设置 圆形导向筒，分布板在导向筒区域内具有较大的开孔 率，以满足大部分风量通过，形成类喷泉式的流态化， 粉 粒从导向筒内由气流加速上升，离开导向筒进入扩展 室，风速急速下降，物料下落进入床体与导向筒之间的 环隙区域，如此的循环过程，物料具有高度的分散性 因而，底喷包衣工艺具有所期望的工艺重复性底喷流化床特点：（ 1）物料高度分散物料在导向 筒内处于气流输送状态，分散性好，伴随衣膜的喷涂， 不至于产生粘连；（ 2）底喷雾粒与物料同向运行，其 到达物料的距离很短，湿分不至于快速蒸发掉，与物料 产生良好的附着，并具有极强的铺展性，使得衣膜牢 固、连续；3）规则流流态化喷泉”式流化态中物料具有重现性愉枪-ft—pTit'图14 底喷流化床原理包我熾一亠」良好的远行轨迹，这一点是严格包衣操作所不可缺少 的，物料与物粒接触机会均等，包衣均匀；（ 4）喷泉流流态化物料本身形成自转，其表面任一角度与物粒接 触机会均等因而，对于缓释、控释而言，底喷工艺形成的衣膜连续均匀；（5）底喷流化床的“喷泉”规则流使得"宀“完全”包衣变得可行，并具有耗用衣材较少、衣膜均匀的特 点；（6）设备结构中，导向筒高度可调，随着物料粒径 变大，其高度会有所改变，流化分布板随物料的性质而变 化，其开孔率及其分布采取更换方式调节；（7）工业化 放大。
底喷床可完成400 g〜500 kg的包衣操作，大生产 时，床内设置至 7 个喷头，同时要求具备 7 个一致的喷 泉流；（8） > 50 ym的粉末、粒、丸（< 6 mm）的包 衣，具有掩味、着色、热熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸 肠溶衣、缓释包衣、控释包衣、悬浮液、溶液涂层放大 等功效。