第二节 阿片类镇痛药 之袁州冬雪创作 一、作用机制阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情 绪反应的药物.除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用 不当多具有成瘾性，但用于医疗目标其实不会带来太大问 题.研究显示慢性疼痛患者长期采取阿片类药物治疗时，成 瘾的发生率极低.表 附录 12 阿片受体激动后的作用阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神 经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二 层）感觉神经元上的阿片受体连系，抑制 P 物质的释放， 从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干 的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用 .二、阿片类药物的分类阿片类药物有多种分类方法：1. 按化学布局：分为吗啡类和异喹啉类，前者即 天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因） , 后者主要是罂粟 碱，有平滑肌松弛作用 .表 附录 13 强阿片类药物简表表 附录 14 弱阿片类药物简表2. 按来历该类药物可分为天然阿片类、半合成衍 生物 ( 如双氢可待因，二乙酰吗啡 ) 和合成的阿片类镇 痛药.合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类(phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼 等；②吗啡喃类 (morphinenans) ，如左吗喃；③苯异吗 啡烷类 (bengmorphans) ，如喷他佐辛；④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ，如美散酮 .3. 按受体类型可分为 μ、κ、δ 受体，该三种 受体的分子布局已被确定，并被成功克隆 .从功能上还能够 存在 ε 和 δ 受体，并能够进一步分为 μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 和 δ 1 、δ 2 等亚型.表 32 为受体激 动后的药理作用.4. 按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药( 吗啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药 ( 喷他佐 辛、纳布啡等 ) ，部分激动药 (丁丙诺啡)和拮抗药 (纳洛 酮等) .激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动 κ 受 体，对 δ 受体也有一定激动作用，而对 μ 受体则有分歧 程度的拮抗作用.由于对受体作用分歧，这类药物通过 κ 受体发生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效应，很少 发生依赖性；通过 σ 受体发生精力作用和幻觉.根据激动 —拮抗程度分歧，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而 另外一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药.在临床应用中，已应用纯激动药治疗的患者不克 不及换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则能够导致戒断反应，而用混合激动—拮抗药或部分激动药停止治疗 的患者可较平安地换用纯阿片激动药，不会发生戒断反应.5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表 附录 13) 和弱阿片药(表 附录 14) .弱阿片药如可待 因、双氢可待因，强阿片药包含吗啡、芬太尼、哌替啶、 舒芬太尼和雷米芬太尼 .弱阿片药主要用于轻至中度急慢性 疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持 的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗.表 附录 15 常常使用阿片类药的作用强度和药代学参数表 附录 1－6 阿片类药物剂量换算表阿片类药的作用强度和药代学性质分歧 ( 表 附录 15) .表 附录 16 为临床常常使用的阿片类药物剂量换算表.三、阿片类药物的临床给药途径和方法阿片类药物是今朝已发现镇痛作用最强的药物， 而且没有“天花板”效应，镇痛作用随剂量的增加而增 强，因此其实不存在所谓最大或最佳剂量 .对个体患者而 言，最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决 议，若断定患者对阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病 感性疼痛 ) ，则不该再增加剂量.因此，在获得镇痛作用 的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义.( 一 ) 临床药理脂溶性、离子化程度和蛋白连系率在决议起效时 间、峰时间和作用时间上起主要作用 .脂溶性高、分子量小 的药物有较高的生物膜渗透性.非离子化药物的脂溶性比离 子化药物大 1000 ~ 10000 倍，故非离子化药物的比率愈 高，可被弥散入中枢神经系统的药物愈多，起效愈快.蛋白 连系力影响药物的再分布是因为只有未被连系的药物可弥 散透过生物膜，蛋白连系率高，可用作抵偿血浓度降低的 储备量也较多.( 二 ) 终末半衰期直接随分布容积变更并与清除率相关 .分布容积大，解除半衰期延长，清除率增加，则解除半衰期缩短.故 芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长.除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异 性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中停 止，与肝血流相关.( 三 ) 给药途径无创给药 ( 口服、经皮等 ) 是治疗慢性疼痛、 癌痛的首选给药方式，对无创方法给药无效以及手术和手 术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次 硬膜外给药，也可以用持续皮下给药或姑且性肌注给药.为防止或减少外周阿片受体激动导致的不良反 应，集中发挥中枢镇痛作用，新的给药途径正在扩展应用. 包含经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等.1) 经口腔粘膜吸收芬太尼 (oral transmucosalfentanyl) 将枸橼酸芬太尼做成糖块，患者含服时，芬太 尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随 唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体连系的药物分明减 少，也降低了恶心、吐逆和便秘的发生率 .此种给药方式已 成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊 断性操纵.经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有防止肝脏首过效 应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体连系的优点，今朝主 要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼.2) 经皮给药 芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛 作用强，无部分刺激和皮肤代谢，生物操纵度高.芬太尼透 皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 贴于皮肤后 12 ~ 24h ，血药浓度渐 升至稳态并维持 72h .便秘发生率远低于口服给药是其主 要优点.该药已广泛用于癌痛 ( 提供基础镇痛 ) 和慢性疼 痛治疗.3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉疼痛时 按压 PCA 启动键，由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物 的方法.其特点是医师设置负荷剂量 ( 尽快达到治疗窗浓 度 ) 、持续给药量 ( 维持基础镇痛 ) 、冲击量 ( 节制 突发痛或作为基础镇痛不 足 的补偿 ) 和锁定时间 ( 防 止冲击量尚未发挥作用，患者反复按压启动键导致药物蓄 积 ) ，患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量，是 适合于分歧患者、分歧疼痛时间和强度的个体化给药方 法，也是国际上通用的术后镇痛给药方法 .PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜外PCA(PCEA) 、皮下 PCA(PCSA) 和外周神经阻滞 PCA(PCNA) .PCIA 采取的主要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬 太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲马多，为防 止阿片类药物的恶心、吐逆等不良反应，常加用胃复安、 地塞米松、 5 — H T 、受体拮抗药或小剂量氟哌啶 (5mg／ d 以下 ) ，也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物 的用量.PCEA 则常采取低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多 卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物.可加用 小剂量可乐定，与局麻药和阿片类药物均有协同作用.( 四 ) 副作用阿片类药的副作用实际是阿片的受体效应 .可分为 短时间耐受和长时间耐受两大类 .镇静、意识恍惚 ( 包含 幻觉 ) 、嗜睡、恶心、吐逆、瘙痒及尿潴留都是短暂反 应，数天或 1 — 2 周后这些症状可消失.最顽固和持久的副作用是便秘，见于所有强、弱 阿片类药.耐受性和躯体依赖性也是长期用药后的副作用. 阿片耐受性发生缓慢，个别病人能够因基因突变导致对吗 啡耐受.躯体依赖表示为突然停药时出现戒断症状，可通过 逐渐减量来防止这种现象.。