综述p66SShc对对机体寿寿命以及及疾病发发生的影影响摘要：pp66SShc蛋蛋白Shc家族成成员中的的一员研研究发现现，p666Shcc是一种种重要的的调控细细胞衰老老的蛋白，可通过过诱导多多种类型型细胞的的凋亡和和坏死促促使机体体老化，它的缺缺失则增增强细胞胞对活性性氧类物物质的抗抗性并延延长寿命命p666Shc在肾肾脏疾病病中具有有调控氧氧化应激激、细胞凋凋亡、增殖和ECMM产生等等多重作作用；p666Shcc与糖尿尿病并发发症的发发生存在在密切联联系，如心脏脏损伤、内皮细胞功能紊乱等；p66Shc还是诱发正常细胞失巢凋亡的主要蛋白，p66Shc基因的表达失活与肿瘤转移密切相关因此，p66Shc的研究对人类疾病的发生治疗等有重大的意义关键词：：p666Shcc，Shcc家族，机机体衰老老，细胞凋凋亡，肿肿瘤转移移在哺乳动动物中存存在三种种Shcc基因，分别命命名为ShccA，ShccB和ShccC,其其中ShhcA是是研究最最为深入入的一种种，人的ShccA基因定定位于第第1条染色色体(11q211)，除大脑脑和神经经元外在在多个组组织均广广泛表达达[1]ShccA基因因由于选选择性拼拼接而产产生两种种mRNAA，分别为为p466Shcc/p552Shhc和p666Shcc，后者是是同一种种mRNA由于翻翻译起始始位点不不同而产产生的两两种蛋白白质。
p666Shcc、p466Shcc和p522Shc三种种蛋白质质在结构构上具有有相同的的3个功能能域：N端磷酸酸丝氨酸酸结合结结构域((PTBB，中央富富含脯氨氨酸结构构域(CCH1)和C端Src同源结结构域((SH22)而p666Shcc比另外外两种蛋蛋白质在在N末端还多多出一个个富含脯脯氨酸结结构(CCH2)，在p666ShccN末端的的脯氨酸酸结构CH2区域，36（S36）位置置包含了了一个磷磷酸化的的丝氨酸酸残疾末末端，使得p666Shcc作为感感受器参参加了酪酪氨酸激激酶依赖赖的Ras激活作作用，并并因此获获得了与与p46Shcc和p522Shcc不同的的功能[[1]即使它在p666Shc调节节氧化应应激和细细胞凋亡亡、衰老过过程中具具有重要要作用1 p666Shcc与细胞凋凋亡、机机体寿命命的关系系p66SShc可可调节活活性氧的的表达水水平，从从而影响响细胞凋凋亡水平平研究究结果发发现，p666ShccA基因缺缺失的小小鼠体内内细胞对对调节活活性氧(ROOS)的的抵抗能能力增加加，由体外外刺激(H2O2、NO、UV)引起的的凋亡比比正常对对照少；；相反，成纤维维细胞内内过表达达p666Shcc蛋白后后比正常常对照小小鼠在体体外ROS压力的的刺激下下凋亡数数目增加加[2]。
而在正常的的T淋巴细胞胞中p666Shhc基因因缺表达，如如果人为为地过表达p666Shcc，则在预凋亡亡因子（包括H2O2，钙离离子载体体A2331877等）的作作用下，该细胞自发性和诱发性凋亡的程度则会明显提高[3]因此，p66Shc蛋白作为一个细胞内ROS浓度高低的感受器，可以促进细胞凋亡，调节细胞寿命1.1 p66Shhc对线线粒体的的作用有迹象表表明线粒粒体DNA单元型型的变化化与长寿寿的变化化有关，即即使是缺缺陷型的的线粒体体DNAA，仍然可可以在不不同的核核等位基基因型的的背景下下发挥延延长寿命命的作用用，这就证证明了人人类老化化中线粒粒体可以以扮演不不同的角角色而而研究表表明[55]，在衔接接蛋白pp66Shc上的的纯合子子缺失会会延长其其寿命，以及由由这些鼠鼠得来的的细胞表表现出低低水平的的氧活性性研究究者发现现p666Shc的一一部分就就定位在粒体体上，并且拥拥有此基基因型的的成纤维维细胞可可改变线线粒体的的能量供供应p666Shc调控控线粒体体氧化能能力，并通过过把能量量从氧化化分配到到糖酵解解来提高高寿命细胞内RROS水平的的持续升升高会影影响线粒粒体膜的的极化，导致细细胞膜通通透性的的改变和和细胞色色素的释释放。
环环苞菌素素A可以通通过抑制制p666Shcc的表达达来防止止线粒体体细胞膜膜通透性性的改变变，从而抑抑制由ROS引起的的野生型型小鼠胎胎儿成纤纤维细胞胞(moousee emmbryyoniic ffibrrobllas,,tMEEF)的凋亡亡[6]]，表明p666Shcc是通过过改变线线粒体细细胞膜的的通透性性来调控控细胞色色素C的释放放，从而影影响ROOS的产产生[77]，进进而在体体外ROS压力的的刺激下下使细胞胞的凋亡亡数目增增加，控控制机体体寿命1.2 p66Shhc对氧化应应激修饰饰的叉头头蛋白的的作用p66SShc蛋蛋白调控控细胞内内ROSS的能力力与叉头头蛋白家家族的转转录活性性也有所所联系叉叉头蛋白白转录因因子家族族成员包包括促衰衰变加速速因子16((DAFF16))和哺乳乳类的叉叉头螺旋旋转移因因子AFFX和（FKHHRL11）、FKHHR等，它们定定位在沉沉默细胞胞的染色色体上积积极参与与与细胞胞分化增增殖有关关蛋白的的编译，如过氧化氢氢酶，可以清清除细胞胞内多余余ROS[77]对有延长长寿命突突变的线线虫的遗遗传学研研究证明明，适当当增加叉叉头蛋白白的活性性能延长长寿命[[8]。
研研究发现现p666Shc-//-细胞中中的依赖赖叉头蛋蛋白的转转录活性性是增加加的，它它在导致致强烈氧氧化应激激反应的的血清撤撤除时更更明显为为证明氧氧化还原原依赖的的叉头蛋蛋白的失失活能被被p666Shc调节节，细胞胞被用外外源性H202处理，野野生型成成纤维细细胞在HH202处理以以后，FKHHRL11的磷酸酸化快速速和有统统计学意意义的增增加，而而p666Shc-//-细胞胞在氧化化应激处处理后FKHHRL11的磷酸酸化无明明显改变变，不表表达p666Shc的细细胞同时p666Shc-//-细胞胞在接受受其他应应激(如紫外外线)刺激以以后，FKHHRL11的磷酸酸化也无无明显改改变在在表达突突变的pp66SShc的的PC112细胞胞中也观观察到类类似的FKHHRL11调节模模式在在p666Shcc缺失的的成纤维维细胞中中重新表表达野生生型的p666Shcc就可以以恢复氧氧化应激激诱发的的FKHHRL11的磷酸酸化[88]这这表明氧氧化应激激引起的的叉头蛋蛋白磷酸酸化需要要p666Shcc的参与与2 p666Shhc对疾疾病发生生的影响响2.1 p666Shc在肾肾病中的的作用研究发现现p666Shc--/-糖糖尿病小小鼠蛋白白尿，肾小球球硬化，小球纤纤维连接接蛋白和和IV型胶胶原含量量，血清晚晚期糖基基化产物物(AGGEs))，血浆8异前列列烷水平平及NFkB活性明明显低于于野生型型糖尿病病组；p666Shc-//-系膜膜细胞在在高糖刺刺激下ROS水平及NFB活性降降低，细胞外外基质((ECMM)产生及及细胞凋凋亡减少少[9]。
AGEEs静脉注注射后，与p666Shc-//-小鼠鼠比较，野生型型小鼠p666Shc--/-mmRNAA水平上上调，有明显显蛋白尿尿，小球肥肥大，硬化，细胞凋凋亡及EECM蛋蛋白堆积积，AGEEs，血浆8异前列列烷水平平升高及及NFkB活性增增强[10]说明p666Shc介导导了糖尿尿病诱导导的氧化化应激及及氧化应应激依赖赖的肾脏脏损伤还有研究究表明[[11]]，中等等浓度H2O2刺激肾肾小管上上皮细胞胞EGFFR活化，使使其与pp46//p522Shc，Grbb2和SOS形成复合合体，激活下下游ERRK，促进细细胞存活活；而高浓浓度H2O2诱导p666Shc Serr36磷酸化化，与p466/p552Shc竞争争结合GGrb22，负调控控EGFFR/RRas//ERKK途径，导致肾肾小管上上皮细胞胞存活率率降低2.2 p666Shc在糖糖尿病中中的作用用糖尿病肾肾病(DNN)是糖尿尿病最常常见的慢慢性微血血管并发发症之一一，也是糖糖尿病患患者致死死、致残残的主要要原因之之一有有研究表表明[12]，高糖糖不同时时间段刺刺激对HK2细胞p666ShccmRNNA的影响响30mmmol//L葡萄糖糖作用于于不同时时间点，Reaal-ttimeePCR结果显显示，高糖呈呈时间依依赖模式式上调p666ShccmRNNA表达；而Wessterrn BBlott结果显显示，高糖呈呈时间依依赖模式式上调p666Shcc蛋白的的表达。
通通过观察察30mmmol//L高葡萄萄糖对HK--2细胞Serr36pp66SShc磷磷酸化的的影响，结结果显示示高葡萄萄糖处理理后15mmin，磷酸化p666ShccSerr36的蛋白白表达量量即明显显高于对对照组，且在90mmin达到高高峰这这说明高高糖可以以同时诱诱导HK--2细胞p666Shcc-Serr36磷酸化化进一一步研究究p666Shcc在高糖糖诱导的的线粒体体ROS产生中中的作用用，应用p666Shcc质粒转转染HK--2细胞，发现p666Shhc的瞬瞬时高表表达进一一步促进进高糖诱诱导的HHK-22线粒体ROS的产生生，提示p666Shcc在高糖糖诱导的的线粒体体ROS产生过过程中起起重要作作用糖尿病是是心血管管疾病独独立的危危险因素素，它可以以加速动动脉粥样样硬化导导致冠状状动脉病病变，同时糖糖尿病相相关的心心肌病也也是心力力衰竭的的常见原原因[113]研究表表明[114]，在链脲脲佐菌素素(STZZ)诱导的1型糖尿尿病小鼠鼠模型中中，p666Shcc-/--小鼠血血管内皮皮组织过过氧亚硝硝基阴离离子生成成减少，内皮细细胞功能能较正常常对照组组无明显显改变，糖尿病病对照组组小鼠内内皮细胞胞功能则则明显降降低，提示p666Shc蛋白白在高糖糖导致的的血管内内皮细胞胞损伤过过程中起起关键作作用，敲除p666Shc基因可可以抵抗抗高葡萄萄糖介导导的ROS依赖的的内皮细细胞功能能紊乱。
还有研究证实[15]，敲除p66Shc可以改善STZ诱导的小鼠心脏病理生理的改变，并且高葡萄糖可以诱导离体的心脏干细胞产生大量ROS，并发生凋亡；而从p66Shc-/-小鼠体内分离的心脏干细胞则未发现明显凋亡，提示p66Shc介导了高葡萄糖诱导的心肌细胞(包括心脏干细胞)的氧化损伤2.3 p666Shc与肿肿瘤的关关系失巢凋亡亡具有重重要的生生理意义义，细胞胞脱离基基质黏附附状态发发生失巢巢凋亡，对对机体发发育和组组织自身身平衡起起重要作作用失失巢凋亡亡耐受或或抑制是是转移细细胞的基基本特性性，与恶恶性肿瘤瘤细胞转转移和存存活密切切相关，可可使肿瘤瘤细胞在在脱离与与基质黏黏附状态态时仍能能存活[116]研究发发现[117]，p66Shhc是一一个通过过RhooA相关的的动力感感觉神经经元检测测来报告告细胞衔衔接的衔衔接蛋白白人的的小细胞胞肺癌（SCLLC）细胞胞和Lewwis鼠肺癌(LLLC)细胞在在缺失p666Shcc和PRB的情况况下，会会逃逸失失巢凋亡亡，依然然表现出出高度转转移的现现象而而在体外外重新导导入p666Shcc则会恢恢复失巢巢凋亡现现象，并并且还会会为机体体提供强强有力的的保护，防防止LLC细胞的的转移。
在在正常的的上皮细细胞中，p666Shcc的失活活导致非非限制性性Ras的激活活，会通通过RhoA下游的的表达来来逃逸失失巢凋亡亡，相反反的，LLC和SCLLC需要通通过重新新导入p666Shcc而绕过过失巢凋凋亡，才才能显示示出构成成的Ras活性因因此，p666Shcc可以协协调有关关Ras的增殖殖和衔接接的控制制，来抑抑制肿瘤瘤细胞的的转移但是，在在前列腺腺癌记录录的样品品中，在在前列腺腺癌性细细胞中p666Shcc的蛋白白水平却却比良好好的腺细细胞中p666Shcc的蛋白白含量明明显增高高cDNNA转染的的生长水水平低的的LNCCaP C-333细胞能能动性的的增加与与前列腺腺癌细胞胞中p666Shcc的高度度表达有有关，而而且，LLNCaaPC--81和PC--33pp66SShc前列列腺癌细细胞中p666Shcc的表达达水平以以及肿瘤瘤细胞的的转移程程度都比比异种移移植物动动物体内内的LNCCaP--33细胞系系高相似似的，p666Shcc的表达达水平在在雌激素素控制的的肿瘤细细胞中也也是很明明显高涨涨的，包包括转移移的胸腺腺癌细胞胞，卵巢巢癌细胞胞和乳腺腺癌细胞胞，还有有甲状腺腺肿瘤细细胞等。
例例如在乳乳腺癌的的淋巴结结位置超超表达p666Shcc也与淋淋巴结的的转移有有关[117]相反的的，ShhcA水平的的降低或或者是显显性失活活的ShhcA变异体体的表达达则会阻阻滞TGGFβ（肿瘤生生长因子子）诱导导的细胞胞能动性性以及乳乳腺癌细细胞中NNeu//ErbbB-22表达的的侵袭对具有高高度转移移能力的的不同癌癌细胞系系中p666Shcc表达能能力的研研究结果果表明，p666Shcc作为一一个影响响肿瘤增增殖和转转移的蛋蛋白，其其有着潜潜在的肿肿瘤治疗疗靶点的的重要作作用3 p666Shhc的研研究意义义和前景景随着对pp66SShc的的日益研研究发现现，p666Shhc不仅仅是一种种重要的的衰老蛋蛋白，可可以通过过对ROOS的影影响调节节细胞凋凋亡，影影响机体体寿命，而且，pp66SShc的的表达还还参与了了肾脏疾疾病、糖糖尿病、癌癌症等的的发生发发展它它在肾脏脏疾病中中的作用用表明，p666Shcc基因可可成为肾肾脏疾病病治疗的的一个新新的靶点点，对其其作用机机制的进进一步研研究将对对肾病的的治疗开开劈一条条新的途途径pp66SShc与与糖尿病病及其并并发症的的氧化应应激密切切相关,其机制制主要是是p666Shcc作用于于细胞线线粒体产产生大量量ROSS,与高血血糖造成成的氧化化损伤关关系密切切。
因此此,对p66Shhc的深深入研究究也有可可能为治治疗糖尿尿病及其其并发症症的治疗疗提供新新途径而而对p666Shhc与肿肿瘤细胞胞的广泛泛研究表表明p666Shhc影响响肿瘤细细胞的增增殖和转转移，了了解该基基因表达达调控的的分子机机理可以以为探索索如何在在不同的的组织细细胞中特特异性的的重新激激活或敲敲出该基基因提供供理论依依据，这这无疑对对于肿瘤瘤的治疗疗具有重重大的意意义参考文献献[1] PellleggrinniM,PaacinniS,,BalldarriCT..p666SHCC:thhe aapopptottic sidde oof SShc prooteiins[[J].. Appopttp-ssis,,20005,110(11):113-118.[2] Fraanciia PP,Gaatt ICDD,Baa chhschhm IID MM,ett all.Delletiion of p666Shcc geene prooteccts agaainaataggereelatted enddothheliial dyssfunnctiion[[J]..MollCarrdioo,l 20004,1110((18)):28889--28995.[3] Pac IINI S, Pellleggrinn IMM, MMiglliacccioo E,,etal.p666Shcc prromootess appopttosiis aand anttagoonizzesmmitoogennicssignnaliing in T ccellls[JJ].MollCelll BBio,,20004,224:117477-17577.[4] Nemmotoo S,, Coombss CAA, FFrennch S, etal.Thee maammaaliaan llonggeviity--asssociiateed ggeneeprooducctp66SShc reggulaatessmittochhonddriaalmeetabboliism[[J]..BiollCheem, 20006,2811(155):105555--105560..[5] Mirrellla TT, MMarcco GG, AAngeeloCC, eetal.A pp53--p666Shcc siignaalinng ppathhwayy coontrrolssinttraccelllul-- arr reedoxxstaatuss,leevells oof ooxiddatiion--dammageed DDNA andd oxxidaativve sstreess--indduceed aapopptossis[[J].. Onncoggenee,20002,,21::8722-8778.[6] 王晶,刘少君,王子仁.p666ShhcA蛋白与与机体衰衰老关系系[J]].医学学分子生生物学杂杂志,20007,44 ((1)::50--53..[7]郑郑长民,,马春,王爱民民.叉头蛋蛋白、pp66SShc与与长寿[[J]..中华医医学研究究杂志,,20005,55(6)):5006-5507[8] MenniniiS,AmmadiioL,,OdddiG,,etal.Delletiion of p666Shcc loongeevitty ggenee prroteectss aggainnst e- xpeerimenntall diiabeeticc gllomeerullopaathyy byy prreveentiing diaabettes--indduceed ooxiddatiive strresss[J]]. Diiabttes,,20006,555(66):116422-16650..[9]MMeniini S,IIacoobinni CC,Riiccii C,,etal.Abllatiion of thee geene enccodiing p666Shcc prroteectssmicee a-- gaainsstAGGE-iinduucedd gllomeerullopaathyy byy prreveentingg oxxidaant-- deepenndennt ttisssue injjuryy annd ff- uurthher AGEE acccummulaatioon[JJ].Diaabettoloogiaa,20007,,50(99):19997- 20007.[10]] Arranyy I,,Faiisall A,,NaggamiineYY,ettal.p666Shc iinhiibitts pprossurvvivaal eepiddermmal groowthh faactoor rreceeptoor/EERK siggnallingg duurinng sseveere oxiidattivee sttresss iin mmousse rrenaalprroxiimall tuubulle cc- eellss[J]].BioolChhem,,20088,2883(110)::61110- 61117.[11]]聂静,孙林,刘伏友友,等.衔接蛋蛋白p666Shhc在高高糖诱导导的肾小小管上皮皮细胞线线粒体活活性氧簇簇产生中中的作用用[J]].中国中中西医结结合肾病病杂志,,20009,10(99):7757--7600.[12]]聂静.衔接蛋蛋白p666Shhc在糖糖尿病及及其并发发症中的的作用[[J]..国际病病理科学学与临床床杂志,,20009,29(33):2250--2533.[13]] Caamicci GGG, SchhiavvoniiM,FrrancciaPP,ettal.Gennetiic ddeleetioon oof pp66SShc adaaptoor pprotteinn prr-evennts hyppergglyccemiia-indduceed eendootheeliaal ddysffuncctioon aand oxiidattivee sttresss[JJ].PPNASS 20007, 1044(122):552177-52222.[14]] RootaMM,Leecappitaainee N,,Hossodaa T..Diabbetees pprommotees ccarddiaccsteem ccelllagiing andd heeartt faail-- urre,wwhicch aare preevenntedd byy deleetioon oof tthe p666Shc ggenee [JJ].GGenee Ciirc Ress,20006,,99((1)::42--52.[15]]沈克平平,刘威,胡兵.失巢凋凋亡与中中医药抗抗肿瘤研研究进展展[J]].中华中中医药杂杂志(原中国国医药学学报),20110,12(225)::20558-220600.[16]] Z Ma,,Z LLiu,,R-FF Wuu annd LLS TTeraada..p666Shcc reestrrainns RRas hypperaactiivattionn annd ssupppresssess meetasstattic behhaviior[[J]..Oncoogenne,220100,1:1-99.[17]] Myythiilyppriyya RR,Pauul TT,Li Z,etal.p666Shcc-a llonggeviity reddox prooteiin iin hhumaan pprosstatte cca- nceer pproggresssioon aand mettasttasiis:pp66SShc in canncerr prrogrresssionn annd mmetaastaasiss[M]].20010,,29(1)):2007–2222.。