贵州柏强制药有限公司 Guizhou Berkin Pharmaceutical Co., Ltd.质量风险评估计划 起草人： 日 期： 年 月 日 审核人： 日 期： 年 月 日批准人： 日 期： 年 月 日目 录1 目的 32 适用范围 33 定义 34 质量风险管理委员会 35 职责 46 公司产品剂型及厂房设计概述 47 风险评估的依据 58 常用的风险评估工具和统计工具 59 风险管理目标 910公司风险管理原则 911 风险管理框架 912 风险管理过程 1113 可接受风险 1314 风险管理结果和回顾 1315 质量风险评估审核 1316 质量风险评估计划 1317 质量风险评估的组织实施 1318 质量风险评估报告的格式 1419 质量风险评估计划表 141 目的 建立一套有效的风险管理方法可以在产品开发和生产过程中提供主动的预警功能，对质量问题进行识别和控制，进一步确保产出高质量的产品因此，风险管理是贯穿于研发、生产、质量管理、售后服务的全过程2 适用范围 本计划适用于公司所有质量风险评估的管理工作。
3 定义3.1风险：损害发生概率与该损害严重度的结合3.2风险评估：包括风险识别、风险分析和风险评价在内的全部过程3.3风险识别：发现、列举和描述风险要素的过程3.4风险分析：系统地使用信息来确定危害并对风险进行估计的过程3.5风险估计：对风险的概率和严重度进行赋值的过程3.6风险评价：将估计的风险与给定的风险准则相比较，以确定风险显著性的过程3.7风险降低：为降低损害发生概率和严重度所采取的措施3.8风险接受：可接受某一风险的决定3.9风险控制：做出决策并实施措施，以降低风险或将风险维持在规定水平的过程3.10风险管理：在产品的生命周期内，系统地应用质量管理方针、程序或规范对风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程3.11风险沟通：在决策者和其他涉险方之间交换或分享有关风险信息的过程3.12风险审核：运用风险相关的知识、经验和技能，对风险管理过程的结果进行审核或监控3.13可检测性：发现或确定危害的存在、发生或事实的能力4 质量风险管理委员会为了贯彻2010版《药品生产质量管理规范》质量风险管理的实施，对产品生产全过程的质量进行评估、控制、沟通和审核，通过质量风险评估，发现风险，控制风险，避免危害发生，确保产品质量，经公司研究决定，特成立质量风险管理委员会。
4.1质量风险管理委员会成员：质量风险管理委员负责人：岑春成员：.1公司总经办：刘谦.2物资部：梁龙召.3生产部：苏荣礼.4质量保证部：岑春、刘甫兴.5工程部：方红明4.2 质量风险管理委员会地位质量风险管理委员会作为公司质量风险管理最高领导，由公司关键人员组成，公司内部质量风险管理专家团队，质量风险小组的直接上级，质量风险管理决策者5 职责5.1质量风险管理委员会职责5.1.1组建质量风险管理小组和任命组长，并提供必要资源确保实施5.1.2审核质量风险管理评估和控制报告，质量受权人负责放行5.1.3对产品质量风险控制回顾性分析的审核5.2 质量风险评估小组5.2.1 接受质量风险管理委员会的领导，风险评估方案中的风险点由风险发生单位的风险评估组人员出具5.2.2 风险评估方案中的风险点由风险评估小组进行分析，以及其它潜在的风险点发现，评估风险的危害程度，确定风险，制定风险降低的可接受标准5.2.3 风险评估控制措施由质量负责人批准执行，并向报执行总经理报告5.2.4按照风险评估方案中解决措施对风险点进行识别控制或验证5.2.5 完成风险评估报告5.3.3 风险评估实施过程中出现新的风险，应进行分析，以确定是否再次进行风险评估。
6 公司产品剂型及厂房设计概述6.1我公司生产的是小容量注射剂最终灭菌产品，引入风险管理机制，开展小容量注射剂生产质量系统的影响因素的风险评估，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重性和危害的发生概率进行了估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取了降低风险的措施，并在验证或日常管理中进行控制确保生产出符合质量标准及产品注册要求，既安全又有效的产品6.2 按照风险管理要求，制定风险评估总计划，是风险评估的纲领性文件，是指导公司各项风险评估有组织，有计划的进行，使各项风险评估必须依据本计划而起草、审批和实施6.3公司简介6.3.1 生产基地情况6.3.1贵州柏强制药有限公司成立于2002年3月，公司生产基地位于贵州省龙里县龙山镇望城坡，于2004年10月通过国家食品药品监督管理局GMP认证现场检查由于经营管理得当，公司规模不断壮大，新增加一生产基地新厂址位于贵阳市南明区龙洞堡食品工业园区内，交通方便，环境优美，周围无污染源，是制药业实行GMP改造的理想场所现已按《药品生产质量管理规范》2010版的要求，建成小容量注射剂车间及其相关完整配套的生产、检验、生产辅助设施整个生产基地占地面积22039.2平方米，总建筑面积22000平方米，道路及广场面积2830平方米，厂区绿化面积8430平方米。
6.3.2厂房按小容量注射剂生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理设计布局洁净区墙体围护用彩钢板建成，墙体表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒墙壁与地面、墙壁与墙壁、墙壁与顶棚的交界处均为弧形，能够减少灰尘积聚和便于清洁洁净区地面采用环氧树脂自流坪，平整光洁，耐腐蚀，易清洁洁净室(区)内各种管道采用不锈钢管道，风口以及其他公用设施，在使用中不易聚集灰尘，避免了出现不易清洁的部位洁净室(区)照明采用吸顶式洁净灯，易清洁，不易聚集灰尘主要工作室的照度不低于300勒克斯，厂房有应急照明设施6.3.3小容量注射剂车间洁净厂房分两大区，D级区和C+A级区；玻璃安瓿瓶在D级区清洗，经洗瓶机直接送入烘箱内，烘箱到罐装区均有A级层流保护，药液配制洁净区为C级区，罐装洁净区域为C+A由于采用联动罐装生产线，人员没有接触药液和内包材，有效地避免了人员对产品污染的风险洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均密封良好洁净区的空气经过初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器三级净化进入洁净室(区)，且空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于10帕，洁净级别相同的房间保持适度的梯度压差，洁净室(区)与室外大气的静压差大于10帕，并装有微压差计监控压差变化情况。
6.3.4 不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，有专用通道，有效的防止污染或交叉污染厂房人员通道、物流通道，有防止动物和昆虫进入的设施，能够防止动物和昆虫进入控制区7 风险评估的依据7.1《药品生产质量管理规范》（2010版）---国家卫生部发布7.2《药品GMP实施指南》---国家食品药品监督管理局认证管理中心编写，于2011年编写7.3 ICHQ9 质量风险管理8 常用的风险评估工具和统计工具8.1 失败模式和影响分析（FMEA）8.1.1失败模式和影响分析提供了工艺潜在失败模式的评估及产物或产品性能的可能影响一旦建立了失败模式，可使用风险降低去消除、降低或控制潜在的失败，它依靠于产品和工艺理解8.1.2 失败模式和影响分析有系统地将复杂工艺的分析分解成易处理的步骤8.1.3失败模式和影响分析用于对风险的优先性排序和风险控制活动有效性的监控8.1.4失败模式和影响分析用于对设备和厂房、生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数失败模式和影响分析的输出结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序 8.1.5风险各因素评分标准8.1.5.1风险因素标准评定8.1.5.1.1失效模式效果分析(FMEA)由三个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可检测性（D）。
8.1.5.1.2严重性（S）:主要针对可能危害产品质量数据完整性影响类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失中等3对产品有中等影响，不仅会引起当前批的损失，还会影响该班次后续批次严重4对产品有高的影响，可能会持续一段时间并严重影响产品的供应毁灭性5对产品有严重的影响，可能会持续几周，几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数，需要较高的成本才能消除该影响8.1.5.1.3 发生的可能性(P):测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级类别可能性系数标准罕见1事件发生的慨率几乎为零不可能2事件发生的慨率非常低，但可以预见可能3事件可能发生，控制措施可能被破坏很可能4事件发生的概率比较高，人们不会感到意外的事故几乎肯定5事件发生的概率非常高，频频发生，控制措施不到位8.1.5.1.4 可发现性(D):在潜在风险造成危害前，检测发生的可能性 类别可检测性系数风险可能导致的结果几乎确定5目前的方法几乎可以确定的检出失效模式可检测性高4目前的方法几乎可以检出失效模式可能性大中等可检测性3目前的方法有中等可能性可以检出失效模式可检测性小2目前的方法只有极小可能可以检出失效模式几乎不可检出1完全没有有效方法可以检测出失效模式8.1.6风险级别评判标准8.1.6.1 RPN=严重性（S）×可能性（P）×可检测性（D）8.1.6.2风险评级及措施要求测量范围1-4RPN风险等级描述严重性性×发生可能×可测性1～16低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施17～25中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采取的措施可以是规程或技术措施，但均应通过验证＞25高此为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能带来降低最终风险水平验证应先集中确认已采用控制措施且持续执行8.2 常用统计工具用于收集或组织数据、构建项目管理等，包括:流程图、图形分析、鱼骨图、检查列表等8.2.1怕雷托图模式8.2.2鱼骨图8.2.3 统计分析图8.2.4 风险排列和过滤8.2.4.1风险排列和过滤是一个用于比较风险并将风险分级的工具8.2.4.2 将风险因素进行排列和比较，对每种风险因素做多重的定量和定性的评价，权重因素并确定风险得分8.2.5 风险评估矩阵图3高3中6高9高2中2低4中6高1低1低2低3中1低2中3高可能性↑→ 严重性8.2.6 初步危害分析初步危害分析是一种通过利用已有的危害源或失败的经验或知识，来识别将来的危害源、危害局面和会导致危害的事件的分析方法8.2.6.1确定风险事件发生的可能性8.2.6.2定量评估对健康可能导致的损害或毁坏程度8.2.6.3确定可能的不就办法8.2.6.4初步危害分析基于在给定的条件下对风险矩阵的开发，包括;8.2.6.4.1严重性的定义和排列：严重，主要，次要，可忽略；8.2.6.4.2发生频率（可能性）的定义和排列：频繁，可能，偶然，罕见；8.2.6.4.3 风险的水平和定义：8.2.6高:此风险必须降低；8.2.6中:此风险必须适当降低至尽可能低；8.2.6低:考虑收益和支出，降低至尽可能低；8.2.6微小:通常可以接受的风险。
初步危害分析（PHA）矩阵可能性严重性可忽略次要主要严重频繁低中高高可能低中高高偶尔微不足道中中高罕见微不足道低中中8.2.7 危害分析和关键控制点 危害分析和关键控制点是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法8.2.7.1列出过程每一步的潜在危害，进行危害分析和控制；8.2.7.2 确定主要控制点；8.2.7.3 对主要控制点建立可接受限度；8.2.7.4 对主要控制点建立监测系统；8.2.7.5 确定出现偏差时的正确行动；8.2.7.6 建立系统以确定HACCP被有效执行；8.2.7.7 确定所建立的系统被持续维持9 风险管理目标为公司和顾客创造价值顾客包括外部顾客，也包括内部顾客价值包括有利价值，也包括无形价值10公司风险管理原则10.1具体化：风险管理应贯穿公司、部门、岗位的具体活动和事件中;10.2系统化、科学化：风险管理应建立在信息的有效性、适当的方法、资源共享、平等沟通的基础上；10.3动态性：风险管理应及时、动态，强调风险管理在时间段或时间点的有效性；10.4持续性：管理风险的连续性和风险管理框架的持续改进；10.5职责明确：每个过程的实施应制定明确的责任人；10.6保密原则：在信息沟通等过程中遵守各相关方面的保密制度和保密承诺。
11 风险管理框架11.1风险管理的任务风险管理的任务就是确保任何风险管理活动过程实现公司的风险管理目标11.1.1公司任何风险管理活动必须遵循公司防线管理原则11.1.2充分考虑各利益相关方的诉求101.2 提升风险管理能力，趋利避害风险和机遇是并存的，风险的结果可能是负面的，也可能是正面的，应不断提升风险管理能力，提高规避风险的能力，趋利避害，实现风险管理目标11.2.1为降低风险，人力资源能力提升是基础性工作，人力资源部门应制定以业务能力为核心的全面培训11.2.2识别利益相关方的能力，并对其进行评价与持续跟踪11.2.3强化文件、记录的重要性和严肃性，并以此为依据对内部、外部利益相关方进行约束11.2.4发挥数据分析的作用，理性决策11.3风险管理方针风险管理方针是保证药品质量符合预定用途和注册要求为实现公司的风险管理目标服务，进而为公司的质量目标和质量方针服务11.4各类风险管理的责任与权限11.4.1.公司风险的管理内容由质量总监负责；11.4.2质量风险的管理由质量部归口管理，经理负责；11.4.3市场风险的管理由销售部归口管理，销售总监负责；11.4.4 人力资源风险的管理由行政部归口管理，经理负责11.4.5 生产风险的管理由生产部归口管理，经理负责11.4.6. 人身安全风险的管理分解到各部门归口管理，经理（主任）负主要责任，分管高层（总经理、副总经理、质量总监）负领导责任。
11.5风险管理过程中，处理利益冲突的方式11.5.1公平、公开、透明、包容，使各利益方的意见能充分表达和体现； 11.5.2沟通、协商；11.5.3文件约束，记录支持；11.6 风险管理的监督质量部负责对药品生产质量的全过程的风险管理进行监督11.7 风险管理的活动风险管理活动要适时、适当的投入到公司、部门和个人的活动中去，以下活动必须有风险管理体现：11.7.1新产品开发、研制的评审11.7.2公司各运行系统的任何变更（含关键岗位人员和主要物料供应商的变动）11.7.3公司质量和生产系统出现偏差，包括数据，收率，操作，仪表读数，验证结果的偏差11.7.4公司质量和生产系统关键设备、仪器仪表出现故障或失灵11.7.5公司生产系统产品返工11.7.6 产品出现投诉、召回11.7.7 认为有必要的其他过程或活动11.8内部沟通和报告11.8.1公司发生以下情况应对风险管理框架进行及时评价，并以执行总经理办公会的形式进行沟通、策划11.8.1.1发生人身安全事故；11.8.1.2发生重大质量事故；11.8.1.3公司组织机构发生变动；11.8.1.4公司质量受权人发生的变动；11.8.1.5 顾客投诉或发生严重不良反应；11.8.1.6 药品生产环境、法律法规的重大变化；11.8.1.7其他对公司有影响的重大变化。
12 风险管理过程风险管理过程必须由主要责任人组织实施，即负责人12.1沟通与协商12.1.1不同阶段的沟通与协商可以涉及不同人员，但要保证对风险管理是充分和有效的；12.1.2准确、明晰、充分的记录，并与具体事件的记录共同流转；12.1.3明确参与人员的职责；12.1.4沟通于协商必须有确切的结果；12.1.5沟通与协商的及时性；12.1.6按其可信的、广泛的相关资料作为分析依据12.2明确状况12.2.1明确风险管理过程状况12.2.1.1.确定过程和活动的基本控制目标；12.2.1.2确定过程的职责，其职责应在过程的持续开展各阶段中具体体现，必要时应确定各阶段职责；12.2.1.3划分时间阶段，确认时间节点；12.2.1.4确定风险识别、风险分析和风险评定的必要性12.3风险评价 风险评价是风险识别、风险分析、风险评定的总过程12.3.1风险识别：风险识别是在沟通与协商的基础上，确定风险来源及其影响范围的时间影响方式造成的后果的活动12.3.1.1风险来源，即风险源； 12.3.1.2影响范围、时间；12.3.1.3影响方式；12.3.1.4后果12.3.2风险分析对事件或活动所面临风险的不确定性、后果、风险发生可能性做出理解和判断，为风险评定做好准备。
12.3.2.1不确定性12.3.2.1.1在现存条件下风险向有利的方向发展，随着时间阶段的变化减轻或清除，并基本可控；12.3.2.1.2风险可控，但随着时间阶段的变化，其发展依管理指示不同有不确定性；12.3.2.1.3风险不可控12.3.2.2后果12.3.2.2.1无影响：影响的深度、时间、频次、人力、物力等不足的改变条件本身及后果的预期12.3.2.2.2轻微影响：采取一定措施缓解后可以接受，如完成日期、增加资源等；12.3.2.2.3可缓解：采取重大缓解措施影响可以接受； 12.3.2.2.4能接受：没有缓解余地，影响可以接受；12.3.2.2.5不能接受：关键结果无法达成12.3.2.3风险可能性12.3.2.3.1极小可能发生；12.3.2.3.2不大可能发生；12.3.2.3.3很可能发生；12.3.2.3.4如果可能发生；12.3.2.3.5肯定发生12.3.3风险评定根据风险分析与采用风险评估工具，对风险源做出等级划分，对风险评估工具的应用可能是多种组合的12.3.3.1高风险：有重大危害，全面评定是负面的；12.3.3.2中风险：有某种危害，但综合的全面的评定是正面的；12.3.3.3低风险：影响轻微或无影响12.4风险处理措施12.4.1采取风险处理措施是为了改变风险源、风险后果或风险肯能性等风险要素向有利的方向转变。
12.4.2措施应明确、清晰、有针对性措施可对某个要素，也可综合考虑12.4.3 采取风险处理措施应考虑是否引入新的风险和风险残留；12.4.4监测和评审有质量部归口管理并实施，可采用定期、不定期放式测量13 可接受风险通过风险评估，对评估质量风险的各项风险采取了相应处理措施，严格控制风险的发生，消除了对产品质量的质量影响，因此，评估风险可以接受14 风险管理结果和回顾 通过风险的评价、风险识别、风险控制等评估后，针对不同等级的风险采取不同的控制措施，并通过验证确认，将质量风险管理的机制引入，对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险15 质量风险评估审核14.1 每次质量风险评定结束后，通过既定的方略对应进行风险整改的项目采取实地运行，对运行结果进行再评审14.2 按质量风险计划对公司各运行系统进行回顾分析评估，确定各运行系统安全稳定16 质量风险评估计划15.1 定期对公司空调净化系统、工艺用水系统、配料罐装系统、产品灭菌系统和压缩空气等系统进行质量风险回顾评估；计划回顾评估时间为三年一个周期15.2 适时对公司各运行系统进行质量风险评估；出现下列情况时必须进行。
公司各运行系统的任何变更（含关键岗位人员和主要供应商的变动）公司质量和生产系统出现偏差，包括数据，收率，操作，仪表读数，验证结果的偏差公司质量和生产系统关键设备、仪器仪表出现故障或失灵公司生产系统产品返工15.2.5 产品出现投诉、召回和严重不良反应17 质量风险评估的组织实施17.1 质量风险评估由质量风险所在部门发起，相关部门参与，质量审查办负责监督风险评估活动的开展和评估进度，并对风险评估方案和报告进行审核17.1定期质量风险回顾由质量部门发起，质量风险评估小组对质量系统、生产系统、产品研发系统、物料系统、厂房设施与设备系统、包装和贴签系统、实验室控制系统、验证系统、人员系统、销售与售后服务系统从人、机、料、法、环或其中的几方面进行排查17.2 风险评估发起由风险所在部门提出，相关部门关键人员组成风险评估小组；17.3 风险评估小组明确风评评估方案起草负责人，明确风险评估小组人员的工作职责；17.4 风险评估小组依据发起风险的内容和要求，进行识别可能发生的风险因素，汇总意见，风险负责人确定风险点；17.5采用风险评估工具对风险点进行评定，根据评定的风险等级，制定适宜的处理措施，降低风险到可接受的风险值；17.6 对采取措施处理后的风险进行再评估，是否产生新的风险，如果产生应进行重新评估。
17.7 完成风险评估报告，按照《质量风险管理规程》进行审核批准，并归档保存18 质量风险评估报告的格式18.1封面内容格式为：18.1.1风险评估方案和报告18.1.2风险时机类别18.1.3编号18.1.4风险评估完成日期18.2 风险评估报告格式为18.2.1风险评估小组18.2.2风险评估目录：明确正文中各章节的位置和先后顺序18.2.3正文：对各章节进行详尽描述事件的起因、评估工具介绍和相关因素、评价、处理方式、结论和风险管理结果和回顾19 质量风险评估计划表序号风险评估内容风险发起人备 注1斑蝥酸钠维生素B6注射液审查工艺质量评估刘甫兴2产品储存与发运过程质量风险评估刘甫兴3产品召回质量风险评估刘甫兴4车间HVAC系统质量风险评估刘甫兴5安瓿洗烘灌封联动线系统质量风险评估刘甫兴6车间厂房设施质量风险评估刘甫兴7车间纯化水系统质量风险评估刘甫兴8 车间纯蒸汽系统质量风险评估刘甫兴9 车间地漏质量风险评估刘甫兴10药品检验过程的质量风险评估刘甫兴11车间药液配制过程的质量风险评估刘甫兴12车间清洁剂与消毒剂选用、配制和使用质量风险评估刘甫兴13车间注射用水系统质量风险评估刘甫兴14主要物料供应商管理风险评估刘甫兴15.车间湿热灭菌柜质量风险评估刘甫兴16实验室HVAC系统质量风险评估刘甫兴17物料及产品取样过程质量风险评估刘甫兴18车间洁净压缩空气系统质量风险评估刘甫兴19清洁验证质量风险评估报告刘甫兴20人员对药品生产环境的质量风险评估刘甫兴21员工培训效果质量风险评估刘甫兴22物料管理质量风险评估刘甫兴23药品生产过程防止差错与混淆管理质量风险评估刘甫兴24药品生产工艺无菌保证质量风险评估刘甫兴25洁净厂房环境监测质量风险评估刘甫兴。