单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,单击此处编辑母版标题样式,,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,单击此处编辑母版标题样式,,,,*,第二节,钙通道阻滞剂,,离子通道,跨膜的生物大分子,,作用类似于活化酶,,,–,具有离子泵的作用，产生和传导电信号,,参与调节人体多种生理功能,离子通道的分类,,钠通道,,钾通道,,钙通道,,氯通道,作用于离子通道的药物现状,,钙通道药物研究得最成熟,,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作,,用于离子通道,,,–,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,钙通道阻滞剂,选择性地阻滞,Ca,2+,，经钙离子通道进入细胞内,,,减少细胞内,Ca,2+,浓度,,,–,曾被称为钙离子拮抗剂,选择性,,非选择性,,,多种亚型,,,–,在组织器官的分布以及生理特性,,,L-,亚型钙通道,,,–,存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中,,,–,是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂的分类,,（一）选择性钙通道阻滞剂,,,– 1,类 苯烷胺类,维拉帕米,,,,– 2,类 二氢吡啶类,硝苯地平,,,– 3,类 苯并硫氮卓类 地尔硫卓,,,（二）非选择性钙通道阻滞剂,,,– 4,类 氟桂利嗪类,,,– 5,类 普尼拉明类等,二氢吡啶类,——,硝苯地平,2,，,6-,二甲基,-4-,（,2-,硝基苯基）,- 1,，,4-,二氢,-,3,，,5 -,吡啶,-,二甲酸二甲酯,,,发现,,,1882 Hantzsch,合成二氢吡啶衍生物,,,–,吡啶合成的中间体,,,,1940s,发现二氢吡啶衍生物在辅酶,NADH,的氢,,转移作用,,,,1960s,发现钙离子通道的作用机制,,,,1970s,发现二氢吡啶药物,合 成,理化性质,,在光照和氧化剂下生成两种产物,,,–,将二氢吡啶芳构化,,,–,将硝基转化成亚硝基,歧化反应,代 谢,二氢吡啶类药物的特点,,特异性高,,有很强的扩血管作用,,–,在整体条件下不抑制心脏,,,用于,冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞,等,,可与,β-,受体阻滞剂、强心甙合用,钙离子阻滞剂的改进,,1,）更高的血管,选择性,,,,2,）针对某些,特定部位,的血管系统，增加血流量,,,–,如冠状血管，脑血管,,,3,）,减少,迅速降压和交感激活的,副作用,,,,4,）改善增强其抗动脉粥样硬化作用,二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物,尼莫地平 尼卡地平,索尼地平 氨氯地平,构效关系,构效关系,构效关系,空间结构,,X-,射线晶体学研究结果,,手性,,苯环取代基和吡啶环上，,3,，,5-,取代基的位阻作用,,使之具有手性,光学异构体的作用不同,,,BayK8644,和,PN202791,,– S-,体是钙通道的激活剂,,,– R-,体则是阻滞剂,,其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象,,,–,如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,苯烷胺类,——,维拉帕米盐酸盐,戊脉安,,异搏定,,α-[3-[[2-,（,3,，,4-,二甲氧基苯基）乙基,],甲氨基,],丙基,]-3,，,4-,二甲氧基,-,α-,异丙基苯乙腈,盐酸盐,,,合成,甲基化,氯甲基化,氰化,甲基化,成盐,缩合,烷基化,烃化,代 谢,作用特点,,强大的钙通道阻滞作用,,,–,具一定减缓心率的作用,,,–,增加冠脉流量,,,–,对外周血管有明显扩张作用,,,抑制非血管平滑肌,,,–,如胃肠道平滑肌,降血压,便秘,。