Acta Anaesthesiol Scand，2008，52：845-850在新加坡印刷保留所有版权ACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICAdoi: 10.1111/j.1399-6576.2008.01643.xScandinavica Foundation©2008 The AuthorsJournal compilation ©2008 The Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation羟考酮与芬太尼治疗腹腔镜胆囊切除术早期术后痛的比较：一项随机、双盲研究S. KOCH1, P. AHLBURG1, N. SPANGSBERG1, B. BROCK2, E. TØNNESEN1 and L. NIKOLAJSEN1,3Departments of 1Anaesthesiology, 2Clinical Pharmacology and 3Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark结果：术中和术后羟考酮中位消耗量为15 mg（范围：10-40mg），芬太尼中位消耗量为为200mg（范围：100-500mg）。
抵达PACU时（P<0.05），30、60和90分钟后以及离开PACU时（P<0.01）羟考酮组患者腹痛强度显著低于芬太尼组患者羟考酮组患者有出现更多副作用的倾向结论：羟考酮镇痛效果更好，但也具有更多的副作用，提示该研究所用的剂量可能不是等效剂量2008年1月19日出版关键词：腹腔镜胆囊切除术；术疼痛；羟考酮；芬太尼©2008 The AuthorsJournal compilation © 2008 The Acta Anaesthesiologica Scandinavica Foundation背景：有资料显示羟考酮在治疗内脏痛方面优于其他阿片类药物因此，我们比较了静脉注射(i.v.)羟考酮和i.v.芬太尼对门诊腹腔镜腹部（内脏）胆囊切除术术后后疼痛的疗效方法：78例患者在术中和术后随机接受羟考酮（n=39）或芬太尼（n=39）治疗麻醉结束后，患者接受10mg羟考酮/100µg芬太尼在麻醉后恢复室（PACU），对中度疼痛[数字评分（NRS）为3-5]的患者给予5mg羟考酮/50µg芬太尼；对重度疼痛(NRS >5)的患者给予10mg羟考酮/100µg芬太尼对以下措施进行记录：抵达PACU时，以及离开PACU30、60和90分钟后的疼痛强度；总羟考酮/芬太尼消费量；恶心；呕吐；镇静和压力承受能力阈值。
在丹麦，吗啡和芬太尼被常规使用，羟考酮却不经常被使用然而，阿片类药物对深腹痛的疗效可能很有限最近的两项研究提示，羟考酮在缓解内脏痛方面优于其他阿片类药物（4，5）在一项实验性交叉研究中，24例健康志愿者随机接受口服羟考酮，吗啡或安慰剂，期间其皮肤，肌肉和内脏接受机械、热和电刺激痛测试两种阿片类药物都能减轻皮肤和肌肉痛，但羟考酮在减轻食道痛方面具有更优越的镇痛疗效（4）在一项包括10例患者、慢性胰腺炎引起疼痛的研究中（5）也发现了类似的结果在之前的一项研究中，Kalso等腹腔镜胆囊切除术（LC），往往伴随着严重的术后痛（1）术后痛是手术当天在医院留宿的主要原因（1，2）此外，有资料显示严重急性术后痛导致LC后慢性疼痛的发生风险增加LC后术后痛包括三个部分：切口痛（躯体），深腹痛（内脏）和肩部痛（内脏牵涉痛）在一项包括150例患者的前瞻性研究中，术后6小时58%的患者报告有中度/严重的切口痛，42%的患者报告有深腹痛以及25%的患者报告有肩部痛（1）疼痛治疗起来可能会很困难，尤其是内脏痛阿片类药物静脉给药(i.v.)被用于术后早期845S. Koch et al.人在麻醉恢复室（PACU）把择期行腹部大手术的40例患者随机分为i.v.羟考酮或i.v.吗啡组。
羟考酮镇痛速度更快且比吗啡剂量更小（6）然而，除了Kalso等人的研究外，没有其他临床研究对羟考酮和其他阿片类药物用于术后内脏痛进行过比较因此，我们决定 对PACU中的LC患者术后给予i.v.羟考酮和i.v.芬太尼，比较二者的镇痛疗效我们假设羟考酮优于芬太尼因为没有关于i.v.羟考酮和i.v.芬太尼剂量直接转换系数的推荐，我们参考了一些关于转换为吗啡的文献，提示效能二者比为100:1（7）这与我们日常临床实践是一致的，认为i.v. 羟考酮5mg相当于i.v. 芬太尼50µg方法该研究方案获得了区域伦理委员会（No. 2006-0097）（奥胡斯，丹麦）；丹麦国家卫生局（No. 2612-3192）（哥本哈根，丹麦）；丹麦数据保护局（No. 2006-41-6781）（哥本哈根，丹麦）等的批准，并由良好药品临床实践管理机构（奥胡斯大学，丹麦）进行监测获得所有患者的书面知情同意书丹麦奥胡斯大学医院选择门诊LC的78例患者在PACU随机接受i.v.羟考酮或i.v.芬太尼用于治疗术后痛研究的纳入标准为有症状，影响社会行为的胆囊结石或胆囊息肉，年龄大于18岁主要排除标准为对研究所用的药物不能耐受，使用单胺氧化酶抑制剂治疗和不懂丹麦语。
次要排除标准是术中转换为开放性外科手术标准研究方案所有患者均于手术前的早晨接受口服可待因50mg， 口服布洛芬600mg以及口服对乙酰氨基酚1 g 用异丙酚2-3mg/kg和瑞芬太尼1mg/kg进行麻醉诱导使用美维松有助于进行经口气管插管，如有必要，插入鼻胃管用30％的空气中的氧气使所有患者保持通风，846 连续输注异丙酚3mg/kg/h和瑞芬太尼1mg/kg/min维持麻醉在手术结束时，i.v. 酮咯酸30mg所有患者均给予8mg的地塞米松i.v.（在麻醉诱导期）和4mg的昂丹司琼i.v.（手术结束时）预防术后恶心和呕吐（PONV）在PACU，1mg昂丹司琼（首选），4mg地塞米松i.v.（第二选择）或0.625mg去氢氟哌利多 i.v.（第三选择）用于治疗PONV离开PACU之前，患者接受口服可待因50mg， 口服布洛芬600mg以及口服对乙酰氨基酚1 g 手术由经验丰富的腹腔镜外科医生操作或监督采用标准的四套管技术进行手术四个套管的尺寸分别为2 ×5和2×10mm吹入CO2的压力保持在12mmHg以下，在手术结束时，使用开放套管手动压缩腹部以疏散CO2手术前脐部渗透15-20ml布比卡因（5mg/ml），并在手术结束后四个套管位置渗透15-20ml布比卡因（2.5 mg/ml）。
记录手术持续时间疼痛，副作用及感觉的评估测试由同一名研究者（S.K.）对疼痛，副作用及感觉测试进行评估在手术前的早晨，指导患者使用数字评定量表（NRS，0-10；0=无痛，10=可以想象到的最痛）并告知患者LC后可能经历不同的疼痛了解不同的组件LC术后疼痛要求患者对术后腹部痛（深部，腹内钝痛），切口痛（疼痛定位于套管位置）和肩部痛进行区别抵达PACU时，抵达PACU30，60和90分钟后以及离开PACU时，使用NRS对患者静息时总体疼痛强度以及腹部痛，切口痛和肩部痛的疼痛强度进行评估30和60分钟后记录患者咳嗽时的总体疼痛强度在PACU停留期间，记录术后恶心（无，轻微，中度或重度）和呕吐（是/否）的总发生率在抵达PACU时，抵达PACU30，60和90分钟后以及离开PACU时记录镇静作用（S，睡着了，但容易唤醒，1清醒并警觉；2偶尔犯困但容易被唤醒；3，经常犯困，交谈时入睡；4，昏昏欲睡，对刺激很少或没有反应）麻醉前以及抵达PACU90分钟后立即使用一个带有0.25 cm2直径的圆形探头的手持式压力痛觉计(Somedic AB, HÖrby, Sweden)测定胆囊部位正确的曲率下的压力耐受阈值（PTTs）。
压力应用率为20千帕/秒指导患者当其不能再忍受压力时喊停，此时被记录为PTT，由检查者读取数字显示器上的数值每个值测定三次，时间间隔至少为30秒离开PACU时，康复护士对是否已经给予患者羟考酮或芬太尼记录她自己的看法研究药物医院药房准备了计算机生成的随机列表和双盲研究药物为每个病人准备了五个相同的注射器，每个注射器包含2ml浓度为5mg/ml羟考酮或50µg/ml芬太尼注射器被标记了项目名称以及连续的患者数在研究期间，随机列表被安全的保存于医院药房，研究结束后才能公开手术结束后，所有患者均接受10mg羟考酮i.v.或100µgmg芬太尼i.v.在PACU，康复护士根据正常程序对中度疼痛（NRS为3-5）给予5mg羟考酮i.v.或50µg/ml芬太尼、重度疼痛（NRS>5）给予10mg羟考酮i.v.或100µg/ml芬太尼的患者进行连续评估记录从术中推注研究用药至PACU中首次需要研究药物的时间统计分析主要测量结果为PACU中患者的疼痛强度估计样本量表明每组32例患者在0.05水平可以产生90%的检验效能，检测出1.8的NRS（0-10）差异（8）使用标准的生物统计学公式 [n=2 × б2/(µ1–µ2)2 ƒ(α,β)] (9)。
为了允许收集不完整的数据和排除患者，78例患者被纳入研究使用STATA9.1版本进行统计分析结果用均值±标准差（参数化数据）或者中位数，范围为25% 和75% 百分位数（非参数化数据）表示使用Mann–Whitney U-检验和Fisher’s精确检验 (二分类型数据) 分析两组间治疗差异P=0.05 被认为具有显著统计学差异结果对93例患者进行了资格评估其中10例患者符合排除标准，5例患者拒绝参加78例患者被随机分为羟考酮(n=39)或芬太尼(n=39)治疗组5例患者被研究排除；因此，最终有73例患者的研究数据（羟考酮：n=36；芬太尼：n=37）被纳入统计分析（图1，表1）73例患者都患者遵循，用于麻醉，镇痛和手术的标准方案，其中仅12例患者没有使用非甾体抗炎药物，因为具有消化不良或胃溃疡史（羟考酮：n=6；芬太尼：n=6）包括麻醉结束后的给药剂量，阿片类药物的中位消耗量为：15mg羟考酮 (范围: 10–40 mg) 和200 mg芬太尼(范围: 100–500mg)从术中给予阿片类药物至在PACU中首次需要阿片类药物的时间：羟考酮组为55min(中位数，范围： 25-130 min)，芬太尼组为45 min (中位数，范围： 15-102 min) (P=0.12)。
患者在区别总体痛、腹部痛、切口痛以及肩部痛方面没有困难羟考酮组患者在抵达PACU30、60、90分钟以及离开PACU时的总体疼痛强度显著低于芬太尼组患者(图 2)羟考酮组患者时咳嗽引起的疼痛也显著低于 [30 min：4 (0–9) vs. 5 (0–10)，P=0.021； 60 min：3 (0–8) vs. 4 (1–9)，P=0.008] [中位数 (范围)]芬太尼组患者羟考酮组患者在抵达PACU，抵达PACU30、60、90分钟以及离开PACU时的深腹部痛也显著低于芬太尼组患者 (图3).总之，切口痛没有腹部痛严重羟考酮组患者和芬太尼组患者切口痛强度无显著性差异847资格评估（n=93）不懂丹麦语（n=7）；<18岁（n=2）；阿片不耐受（n=1）分配至接受芬太尼（n=39）手术取消（n=1）分配至接受羟考酮（n=39）手术取消（n=1）转为开放性手术（n=2）手术取消（n=1）转为开放性手术（n=2）拒绝参加（n=5）随机（n=78）分析（n=36）分析（n=37）图1. 流程图羟考酮表1患者特点羟考酮（n=36）芬太尼（n=37）年龄（岁）43.4 (11.0)45.5 (11.4)男性/女性12/249/28ASA I/II24/1223/14BMI26.9 (4.8)27.5 (4.4)手术持续时间（min）82.4 (28.5)79.2 (31.7)抵达PACU时：0（0-6）vs.0（0-5）；30min：0（0-5）vs.0（0-5）；60min：0（0-4）vs.（0-4）90min：0（0-6）vs.0（0-2）；离开PACU时：0（0-4）vs.0（0-5）[中位数（范围）]。
24例患者（羟考酮，n=10；芬太尼n=14）经历肩部牵涉痛8例患者为轻度疼痛（NRS<3）(羟考酮，n=3；芬太尼，n=5），12例患者为中度疼痛（NRS=3-5）（羟考酮，n=6；芬太尼，n=6），4例患者为重度疼痛（NRS>5）（羟考酮，n=1；芬太尼，n=3）两组肩部痛的强度在所有时间点均相似 羟考酮组患者术前中位PTTs为492 kPa (范围： 128-1443 kPa)，芬太尼组患者为511 kPa （范围： 119-976 kPa) (P=0.9)848总体疼痛强度芬太尼0min 30min 60min 90min 离开PACU图2. 抵达PACU，抵达30，60和90min后以及离开PACU时，羟考酮组患者和芬太尼组患者的总疼痛强度结果以盒状图表示，水平线为中位值，第75百分位数为顶部，第25百分位数为底部（10%和90%百分位数作为“触须”线） * P<0.05术后90min，PTTs 为504 kPa (范围：110–1132 kPa) vs. 354 kPa (范围：61–1008 kPa) (P=0.12)羟考酮组患者PTTs降低(术前压力-术后压力)中位数[范围：-208–440 kPa)]小于芬太尼组患者[115 (范围：-187–586 kPa)] (P=0.014)。
17例患者经历了中度至重度恶心（羟考酮，0min 30min 60min 90min 离开PACU腹痛强度芬太尼羟考酮图3. 抵达PACU，抵达30，60和90min后以及离开PACU时，羟考酮组患者和芬太尼组患者的腹痛强度结果以盒状图表示，水平线为中位值，第75百分位数为顶部，第25百分位数为底部（10%和90%百分位数作为“触须”线） * P<0.05；** P<0.01n=10；芬太尼，n=7， P=0.9)且7例患者发生呕吐(羟考酮，n=5；芬太尼， n=2， P=0.2)22例患者接受药物治疗PONV (羟考酮，n=11；芬太尼， n=11)在PACU时，无患者发生过度镇静(镇静评分3和 4)抵达PACU时，9例患者在谈话过程中不时困倦并入睡 (镇静评分2) (羟考酮，n=6；芬太尼，n=3)进入PACU30、60、90分钟以及离开PACU后，73例患者都表现为睡着容易唤醒(镇静评分S) o或者表现清醒而警觉(镇静评分1) 11例患者没有离开PACU而留宿，由于PONV (羟考酮，n=6；芬太尼，n=2)，疼痛 (芬太尼， n=2) 以及观察是否出血 (芬太尼，n=1)。
PACU 78名护士中有18名正确鉴别出了所给予的治疗(羟考酮， n=12；芬太尼，n=6)，12名护士给出了错误答案 (羟考酮，n=5；芬太尼，n=7) ，42名护士不知情(羟考酮，n=18；芬太尼，n=24)讨论对不同阿片类药物用于急性术后痛的疗效比较的研究很少据我们所知，以前没有对i.v.羟考酮和i.v.芬太尼进行对比的研究我们发现，中位剂量的羟考酮15mg比中位剂量的芬太尼200µg的镇痛疗效更好 尽管无显著性差异，羟考酮组却有发生更多副作用的倾向这可能表明， 羟考酮和芬太尼的剂量不是等效剂量i.v.羟考酮和i.v.芬太尼剂量之间无安全推荐的直接转换系数我们选择的转换系数为100:1，基于我们日常的临床实践， i.v.芬太尼和i.v.吗啡之间的转换系数（7）的推荐，以及研究中i.v.羟考酮和i.v.吗啡的比较（6，10，11）在本研究中，i.v.羟考酮与i.v.芬太尼进行比较，而不是与i.v.吗啡进行比较在我们的机构，芬太尼是术后急性痛首选的阿片类药物，因为比吗啡起效更快i.v.羟考酮和i.v.芬太尼（i.v. 注射后2-3min）起效相似与芬太尼相比，羟考酮疗效持续时间更长（t1/ 2：4小时52分钟vs.3小时39分钟）。
然而，单一剂量的i.v.芬太尼效果可能会由于再分配而缩短（产品总结）术中给予芬太尼的患者至PACU中首次需要阿片类药物的时间更短这一趋势，或许可以通过芬太尼首剂迅速再分布这一特点进行解释包括羟考酮在内的阿片类药物，主要作用于中枢µ-受体 外周神经的κ-阿片受体可能在内脏痛系统中的发挥重要的镇痛作用（12，13）有研究表明，羟考酮对κ-阿片受体有额外的影响，其镇痛效果在某些程度上可能是由κ-阿片受体介导的（14，15）然而，文献就此观点尚未达成一致（16），该研究也不能断定羟考酮的疗效与κ-阿片受体相关在PACU中，由护士按之前确定的量给予患者研究药物研究开始前，我们考虑使用i.v.患者自控镇痛（PCA）给药在不知道确切等效剂量的情况下，PCA是一种有用的手段然而众所周知，i.v.芬太尼的消耗量是非常低的，假定的最大用量为500µg（为每位患者准备5支注射器共含有500µg的芬太尼）I.v. PCA可能不太适用于门诊情况下治疗疼痛在日常临床实践中，门诊患者接受i.v.单次推注，本研究也采用这种方法849S. Koch et al.总之，采用转换系数100:1，i.v.羟考酮治疗LC早期术后痛产生的镇痛疗效比i.v.芬太尼更好。
具有更长观察周期的、使用 i.v.PCA的随机临床研究将进一步证实羟考酮的镇痛疗效是否优于其他阿片类药物，以及镇痛疗效的差异是否可以归因于效能和药代动力学特点而不是归因于药效学特点到那时，应该考虑对我们在临床日常实践工作中使用的转换系数进行更改，以期降低羟考酮的使用剂量致谢Norpharma A/S（丹麦）友好的支付医院药房为研究准备的药物费用公司对研究设计，数据分析以及手稿的准备没有影响参考文献：1. Bisgaard T, Klarskov B, Rosenberg J et al. Characteristicsand prediction of early pain after laparoscopic cholecystectomy. Pain 2001; 90: 261–9.2. Lau H, Brooks DC. Predictive factors for unanticipatedadmissions after ambulatory laparoscopic cholecystectomy.Arch Surg 2001; 136: 1150–3.3. Bisgaard T, Rosenberg J, Kehlet H. From acute to chronicpain after laparoscopic cholecystectomy: a prospective follow-up analysis. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 1358–64.4. Staahl C, Christrup LL, Andersen SD et al. A comparative study of oxycodone and morphine in a multi-modal, tissuedifferentiatedexperimental pain model. Pain 2006; 123:28–36.5. Staahl C, Dimcevski G, Andersen SD et al. Differential effect of opioids in patients with chronic pancreatitis: an experimental pain study. Scand J Gastroenterol 2007; 42: 383–90.8506. Kalso E, Poyhia R, Onnela P et al. Intravenous morphine and oxycodone for pain after abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1991; 35: 642–6.7. Pereira J, Lawlor P, Vigano A et al. Equianalgesic dose ratios for opioids: a critical review and proposals for longterm dosing. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 672–87.8. Hanley MA, Jensen MP, Ehde DM et al. Clinically significant change in pain intensity ratings in persons with spinal cord injury or amputation. Clin J Pain 2006; 22: 25–31.9. Armitage P, Berry G, Matthews JNS. Statistical methods in medical research, 4th edn. Oxford: Blackwell, 2001.10. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639–46.11. Silvasti M, Rosenberg P, Seppala T et al. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 576–80.12. Burton MB, Gebhart GF. Effects of kappa-opioid receptor agonists on responses to colorectal distension in rats with and without acute colonic inflammation. J Pharmacol ExpTher 1998; 285: 707–15.13. De Schepper HU, Cremonini F, Park MI et al. Opioids and the gut: pharmacology and current clinical experience. Neurogastroenterol Motil 2004; 16: 383–94.14. Eisenach JC, Carpenter R, Curry R. Analgesia from a peripherally active kappa-opioid receptor agonist in patients with chronic pancreatitis. Pain 2003; 101: 89–95.15. Ross FB, Smith MT. The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa-opioid receptor mediated. Pain 1997; 73: 151–7.16. Kalso E. How different is oxycodone from morphine? Pain 2007; 132: 227–8.地址:Lone NikolajsenDanish Pain Research CenterAarhus University HospitalNorrebrogade 44, Building 1A8000 Aarhus CDenmarke-mail: nikolajsen@dadlnet.dk。