密级： 编号： 毕业论文题目奥美拉唑的合成与拆分方法院 （部） 化学与工程学院专业名称 化学教育姓名宣德林学号201104021038 指 导 教 师 姓 名 舒燕 职称 讲师奥美拉唑的合成与拆分方法宣德林 指导教师：舒燕（文山学院 化学与工程学院 化学教育专业 663000）【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得 2-氯甲基-3,5- 二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲 氧基化得到5-甲氧基-2-［（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基］-lH-苯并咪唑，最后氧 化得到奥美拉唑综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成；0 前言奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂⑴，由瑞典AstraZeneca制药公司研制 并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为CHNOS，化学名为：17 19 3 3（R,S） 5-甲氧基-2- （4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，别名洛赛克， 是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。
纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶 性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147〜 150°C奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7〜9的条件下化学稳定性 好应低温避光保存用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮 抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑 环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成因亚砜上的硫有手性，具有光学活性,要用其 外消旋体具有一个手性原子，存在一对对映体，即R-奥美拉唑，S-奥美拉唑对这两个对 映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等 方面全部超越奥美拉挫图1奥美拉唑结构式1奥美拉唑的药用作用精彩文档奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是 迄今为止治疗胃与十二指肠溃疡最为有效的药物近年随着临床研究的逐步深入，其用 途亦不断拓宽，目前尚可用于治疗下列疾病：用于治疗包括消化性溃疡、消化性溃疡出 血、吻合口溃疡出血食管反流病应，NSAIDs相关的上消化道疾病和幽门杆菌的根除， 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎，亦常用于预防重 症疾病（如：脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等。
1.1胃石症胃石的形成系因空腹进食柿子、山楂等富含果胶、红鞣质、矢布醇等物质，在胃酸 的作用下产生凝块，经胃的机械辗转形成团状滞留胃内所致，又称“毛粪石”轻者刺 激损伤胃粘膜，引起局部糜烂发炎，进而诱发溃疡、出血或穿孔，有时还引起幽门梗阻 经急诊手术取出方可治愈基于奥美拉唑抑酸作用强而持久，治疗胃石症可使胃石松散， 继而消失，溃疡愈合用法为每次20毫克，早晚各1 次，口服快者4 天内腹痛即可消 失，一般用药 2 周胃石即可排出，溃疡愈合，经胃镜检查可证实疗效1.2 顽固性呕吐临床较多见，有时处理颇为棘手，其病因多为胃源性疾患和返流性食管炎近年发 现应用各种止吐药物及对症处理后仍无效者加用或改用本剂效果较好用法为，晨起空 腹服用，每日 1 次，每次 20 毫克如用 2 天仍无效者可增量至 40-80 毫克，分 2 次服 难以口服者可以针剂 20-40 毫克肌注，每日 2 次除胃肠器质性梗阻引起者外，多数于 2-4 天内症状消失1.3 重度溃疡性全结肠炎本病以长期腹痛、粘液血便频繁发作、低热消瘦为特征，治疗十分棘手部分人应 用肾上腺糖皮质激素有效，但不易撤除，用激素难以缓解者预后甚差全结肠切除虽能 挽救患者的生命，但生活质量极差。
近年试用奥美拉唑静脉滴注（80 毫克/天），经 5-10 天症状缓解后改为 20 毫克，每天 2 次口服，维持用药，效果较为满意1.4 胃食管返流病是指过多的胃、十二指肠内容物返流入食管引起烧心、泛酸、返食等症状，迁延发 作，不易痊愈普通抗酸剂和西米替丁等 H2 受体拮抗剂对轻症有效，但前者作用短暂， 需反复给药；后者久用易出现受体耐受，抑酸作用降低，使病情反复近年应用奥美拉 唑每日 1 次（20毫克），服后即可迅速缓解症状并治愈食管炎目前国外追踪观察维持 用药最长者已达 11 年，仍安全有效1.5防治非甾体抗炎药（N SAID ）的胃肠道损害标准剂量的 H2 受体拮抗剂常难以预防 NSAID 诱发的溃疡产生米索前列醇有效，但 用后部分人有腹痛、腹泻等难以耐受的不良反应奥美拉唑可克服上列药物之不足，在 应用 NSAID 的同时加用 20-40 毫克/天， 4-8 周溃疡愈合率为 81%-95%老年病人、有溃 疡病史或有严重疾病等对 NSAID 不能耐受者，预防性地同服本剂，可大大减轻或避免胃 肠损害的发生精彩文档1.6 急性胰腺炎急性胰腺炎是消化科最常见的急腹症，常于暴饮暴食后诱发近年认为，奥美拉唑 可有效地、特异性地抑制基础胃酸的分泌以及应激状态和食管刺激引起的胃酸分泌，阻 止胃酸引起的胰腺高分泌状态，减弱和消除胰腺的外分泌，对急性胰腺炎早期尤其是轻 型病例，用后可较快痊愈。
方法为，在常规对症的基础上给予本品 8毫克，每日 1 次， 静脉滴注，疗程 3-5 天1.7 Barrett 食管本病是指食管下段正常鳞状上皮被类似于胃肠柱状上皮取代易于癌变的一种病理状 态过去一直缺乏有效的内服药物，近年以本品20 毫克给药，每日2次，4周后减半维 持，再用 4 周，100%有效，粘膜逆转率 17.4%，须较久维持溃疡性食管炎：据新近国 外一多中心试验研究结果，奥美拉唑每日口服 20 毫克，对溃疡性或糜烂性食管炎 4 周治 愈率达 81%，8 周时达95%，明显优于雷尼替丁等 H2 受体拮抗剂1.8 急性重型颅脑损伤本病是一种致残与致死率极高的突发性灾害性疾患，上消化道出血为其常见的并发 症和致死原因，因此临床常于治疗原发病的同时积极防治并发症以往应用制酸剂、止 血剂、H2受体拮抗剂、中药等效果欠佳，近年在综合治疗时佐用奥美拉唑40-80毫克/ 天，静滴，视病情给药1-3 周，可使病死率由30%-50%降至 1%-5%对高血压、脑血管疾 病、烧伤、手术等引起的应激性消化道出血的防治也有十分满意的疗效2奥美拉唑的合成方法2.1 奥美拉唑的合成方法奥美拉唑的合成方法较多［2，］ 大量合成奥美拉唑可利用 Sharpless 不对称氧化法来 进行，以四异丙基氧钛等作为化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化成埃索美拉唑，经过处 理， ee 值可达到 100%；使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行 还原，可以得到奥美拉唑的单一对映体，但是这些方法需要专门的实验装置，过于繁琐 常用 2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酸肝中重排、碱性水解、氯化砜 氯化、与 2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得奥美拉唑。
对上述方法 进行改进，可以在硝化制得2,3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氧化后，不经甲氧基化 反应，直接在乙酸肝中重排，在经盐酸水解得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶（4）， 4与氯化砜反应得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐（5）， 5 和-2-巯基-5-甲氧 基苯并咪唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-［（4- 甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基］-lH-苯并咪唑（6），优化反应条件为用28%甲 醇钠为甲氧基取代剂，与 5 得摩尔比为 4:1，反应回流最后经氧化得奥美拉唑经改进 后得其合成路线见图2CH^O2.2具体方法：2.2.1 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物⑵的合成2,3,5-三甲基毗啶、磷钨酸加至250m l三颈瓶中，搅拌加热到90°C,缓慢滴加30% HO，滴加完毕，保温反应16h加入少量水合肼分解过量的HO，用二氯甲烷萃取，无2 2 2 2 水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体 2[4]2.2.2 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物⑶的合成向化合物2中缓慢加入浓硫酸，搅拌加热至90C，滴加由浓硫酸与65%硝酸组成的 混酸，1.5h滴毕，保温反应5h。
冷却至0C,用乙酸乙酯萃取乙酸乙酯相倒入冰水中, 加 5%碳酸钠溶液调至中性，静置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至 干，得淡黄色固体 3 [5,6]2.2.3 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4) 的合成化合物3和冰乙酸搅拌加热至90C，缓慢滴加乙酸酐，滴完后，同温继续反应2h左右减压回收溶剂，剩余物冷却至60C，加入15%盐酸(150ml),保温反应2h，加10% 碳酸钠溶液调至pH=8，水层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得 白色粉末 4[6]2.2.4 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5)的合成化合物4和氯仿于室温缓慢滴加氯化亚砜，滴毕升温至50C搅拌反应2h，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯，冷却至0C,抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，烘干, 得白色粉末 5[5]2.2.5 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)的合成适量的 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐和 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加至250ml 三颈瓶中，再加入无水甲醇，搅拌加热至回流，缓慢加入 28%甲醇钠，加毕继续 回流反应4h,回收溶剂，剩余物中加入水，加盐酸调至pH为8〜9,用二氯甲烷萃取, 无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入丙酮, 冷冻抽滤，得白色固体 6[5]。
2.2.6 奥美拉唑(1)化合物6和二氯甲烷用干冰冷却至- 20°C以下，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸和二氯甲 烷的混合液，滴完后，在25〜20C条件下反应，加入碳酸钠的水溶液，搅拌3分钟后， 让其静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙 腈，冰箱静置析晶，抽滤，得白色粉末状晶体 1［5］3奥美拉唑的拆分方法对于手性药物的拆分方法具有多样性，如结晶拆分、复合拆分和包和拆分、动力学 拆分、动态拆分、色谱拆分等方法，对于不同的手性药物应选择不同的拆分方法和不同 的拆分试剂但手性药物拆分研究中应用较多的气相色谱法 (GC)、高效液相色谱法(HPLC)、高效毛细管电泳法(HPCE)和超临界流体色谱法(SFC)等对于奥美拉唑的拆分也 有不同方法： 3.1 包结拆分法可以使用S-(-)-l,l'-联萘-2,2'-二酚的包结拆分法来拆分奥美拉唑得到埃索美 拉唑及其镁盐，在奥美拉唑的拆分时，氨水可以换成其他的碱，如三乙胺，作用是使溶 液保持一定的碱性，防止奥美拉唑在酸性条件下外消旋化林国强等人在＜＜手性药物研究与评价＞＞中曾表明道邓金根［7］等曾利用双羟基化合物 成功的拆分了亚砜类化合物，但当用该双羟基化合物来拆分同样含有亚砜基团的奥美拉 唑时，却未成功，后改用手性化合物联萘酚时才分别得到(S)-(-)和(R)-(+)奥美拉 唑的对映体结构，结晶 X 射线衍射研究表明，结构中的亚砜基团上的氧原子和拆分剂中 的游离羟基通过氢键的作用以 1:1 的分子比例形成包结物结晶，而奥美拉唑分子结构中 的亚砜上的氧原子易和另一个奥美拉唑分子中的苯并咪唑的 N-H 形成分子间氢键 二S,以二聚体的形式存在。
3.2高效液相色谱法 (HPLC)奥美拉唑其分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成 ,内含手性硫原子,故存在S-(-)型和R-(+)型对映异构体，由于每个对映体分子与血浆蛋白的结合程度存在差异［9］,(S)-奥美拉卩坐的疗效优于消旋体奥美拉卩坐［10］不少作者对奥美拉卩坐的高效液相色谱法 拆分进行了研究将具有手性识别能力的大分子化合物,如牛血清蛋白［11］、纤维素酶、糖 蛋白、卵粘蛋白［11］、纤维素三苯基氨基甲酸酯、多糖衍生物［8,11］等固定到硅胶担体上,拆 分奥美拉坐及其相关的苯并咪坐类手性物质也有作者在流动相中添加各种血清蛋白［12］, 用手性流动相法拆分奥美拉坐这些方法中以直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 涂敷型固定相［10］(Chiralpak AD)分离效果最佳，分离因子达1.80Erlandsson等口3］用纤 维素三苯基氨基甲酸酯(CTPC)涂敷型固定相，以异丙醇/正己烷/二乙胺 (20/80/0.1,V/V/V)为流动相,对奥美拉坐有一定拆分效果,但保留时间长，分离度低但 是用自制的纤维素三苯基氨基甲酸酯涂敷型固定相拆分奥美拉坐,采用乙醇/正己烷作为 流动相, 以得到最佳的拆分条件。
Erlandsson等［⑶以异丙醇/正己烷/二乙胺(20/80/0.1,V/V/V)为流动相，流速为0.5 mL/min,在200mmX 4.6 mm I.D.的CTPC手性柱上拆分奥美拉唑,两对映体的容量因子分 别为8.3和10.0,分离因子和分离度分别为1.2和0.67但是王来来等［15］认为醇不仅与 固定相的氨基甲酸酯基形成氢键,而且还会改变固定相手性空穴的立体环境,醇的结构不 同,造成手性空穴的立体环境不同,从而影响对映体的分离异丙醇的支链结构对拆分效 果可能有不利影响任其龙等［14］在相同的流动相组成和流速下,得出的结果与Erlandsson有一定差别， 两对映体的容量因子kc1和kc2相对较大，分离因子和分辨率较好，色谱峰重叠较多当 改用乙醇/正己烷为流动相时,kcl和kc2可减小至10以下，同时分离度可达1.60-2.0, 两对映体分离良好，经实验总结得出:流动相中的乙醇含量明显地影响着分离效果当乙 醇含量从20%增至40%时,两对映体的容量因子急剧减小；当乙醇含量大于60%时,这种降 低的趋势逐渐减缓;当流动相中极性组分乙醇含量增加时,流动相的极性也随之增加,表 现为流动相的极性参数增大,流动相洗脱能力增强，溶质的容量因子因而下降。
另外极性 参数对拆分效果也有一定的影响因两对映体的容量因子的相对变化不大,故分离因子变 化不大但分离度随流动相极性增加而减小他们又经色谱谱图的分析,发现两对映体的 洗脱时间和峰宽的差值均随流动相极性参数增加而减小 ,但洗脱时间的差值的减小幅度 更大,故而表现为分离度降低将容量因子和分离度综合考虑 ,最终以乙醇/正己烷为 40/60 的流动相组成为最优不过 Grieb 等［16］曾报道, 对碱性溶质, 往流动相中添加适量二乙胺, 可抑制氨丙基硅 胶担体表面残存的硅羟基的非立体选择性吸附而增强固定相的手性识别能力加入二乙 胺对拆分奥美拉唑有一定的影响其容量因子会随二乙胺加入量的增加而减小,但减小幅 度不大, 不能将手性物分离同时任其龙、杨亦文等人也考察过流动相流速对拆分效果的影响，当流动相为乙醇/ 正己烷(40/60,V/V)时，流动相流速对奥美拉唑拆分效果的影响当流速降低时，理论塔板 数增加，理论塔板高度(HETP)减小，因而分离度增加在一般的实验条件下的流速可能均 大于 Van Deemter 方程的最佳流速, 但流速在 0.4 mL/min 时已达到基线分离进一步降 低流速， 虽可增加分离度， 但分析时间也同时增加。
综上述分析，采用乙醇/正己烷作流动相，涂敷型纤维素三苯基氨基甲酸酯固定相对 奥美拉唑的拆分效果，优于异丙醇/正己烷体系，降低了溶质的容量因子的同时，也提高了 分离因子和分离度当流动相为乙醇/正己烷(40/60,V/V),流速为0.4 mL/min时,拆分效 果较为理想尽管流速小于0.4 mL/min或乙醇含量进一步降低为20%时，分离度更大，但 溶质保留时间长, 分析速度慢4结语不是写致谢，是概括你论文的内容、总结，以及对相关技术的展望等本设计在舒燕老师的悉心指导和严格要求下业已完成，根据奥美拉唑的结构与相关理化 性质，及其药用作用，综述了其合成与拆分方法，参考文献后经改进得出奥美拉唑的合成路 线，从课题选择奥美拉唑的合成与拆分方法，到奥美拉唑的药用作用、合成和拆分方法的综 述、具体的版面设计和排版调试，都凝聚着舒老师的心血和汗水，在三年的学习和生活期间 也始终感受着导师的精心指导和无私的关怀，我受益匪浅在此向老师表示深的感谢和崇高的敬意不积跬步何以至千里，本设计能够顺利的完成， 也归功于各位任课老师的认真负责，使我能够很好的掌握和运用专业知识，并在设计中得以 体现正是有了他们的悉心帮助和支持，才使我的毕业论文工作顺利完成，在此向文山学院 化学与工程学院的全体老师表示由衷的谢意。
感谢他们三年来的辛勤栽培参考文献[1] 刘宇红，王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2001,10(3): 161-164.[2] 颜国和，王飞武.奥美拉唑合成线路图解[J].中国医药工业杂志，1991, 22(6)：283-284.[3] 陈芬儿.有机药物合成法[M].北京：中国医药科技出版社，1999.[4] 刘田春，吕秀阳，吴平东.4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶的合成新方法[J].有机化学，2002, 22(2): 135-137.[5] 戴立言，王井明，陈英奇等.奥美拉唑的合成新工艺研究[J].浙江大学学报(工学版)，2004, 38(3): 333-336.[6] 王井明，戴立言.2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进[J].化学世界， 2004， (04):201-203.doi: 10.3969/j.issn. 0367-6358.2004.04.011.[7] 尤启冬，林国强.手性药物研究与评价[M].化学工业出版社•国家科学技术学术 著作出版基金资助出版.[8] 刘德龙， 窦艳， 高云， 赵森志， 庄程翰， 戴桂元. 奥美拉唑中间体 2-硝基-4-甲氧基苯胺的制备J].徐州师范大学学报(自然科学版)，2003, (4).[9] Camiller P， Livingstone[D][J]， Murphy J A， Manallack D T.J.Computer-aidedMolecularDesign， 1993， 7: 61-69.[10] B alm • r K, Persson B A, Lagers trn P.J. Chroma togr., 1994, 660: 269—273[11] Marle I， Erlandsson P， Hansson L， Pettersson C， Pettersson G.J. Chromatogr. ，1991， 586: 233-248[12] 王来来， 吕士杰， 沈润南， 李树本.文献题目呢 J. 分子催化， 1997， 11(6):439-444.[13] Erlangsson P，Jsksson R， Lorentzon P， Lindberg P.J.Chromatogr. 1990，532:305-319.[14] 危 凤， 杨亦文， 任其龙， 吴平东. 纤维素三苯基氨基甲酸酯涂敷型固定相的制备及其对奥美拉唑的拆分[J].分析化学研究简报，2003, 6(31): 735-738.[15] 王来来， 吕士杰， 高 平， 夏春谷， 李树本. 分析化学， 1999， 27(7): 828-831.[16] Grieb S J, Matlin S A, Belenguer A M, Ritchie H J. J. Chromatogr., 1995, 697: 271-278.2014年 月 日。