单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012-4-27,#,已上市药品变更研究技术指导原则,李倩,一、概述二、基本原则及要求三、变更内容,四、验证内容五、参考文献,目录,已上市药物制剂在,生产,、,质量控制,、,使用,等方面的变更研究,在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出,补充申请,需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施变更药品,规格或包装规格,、变更药品,处方中已有药用要求的辅料,、变更,生产工艺,、变更药品,有效期,或,贮藏条件,、变更药品的,包装材料和容器,、变更药品,生产场地,、变更药品,注册标准,等,中药注射剂变更原则另行制定,一、概述,根据变更对药用物质基础或药物,吸收、利用,的影响程度，将所述及的变更划分为三类：,类：微小变更，无明显影响,类：中度变更，有影响，但变化不大,类：重大变更，明显影响,“必要、科学、合理”原则,“安全、有效及质量可控”原则,如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展,质量及质量标准研究,工作，提高质量标准对药品质量的可控性,研究用样品要求,1.,中试以上规模,；工艺有重大改变的用,生产规模,样品,2.,药品质量比较研究，一般采用,变更前,3,批,生产规模样品和,变更后,3,批,样品进行,3.,变更后样品稳定性试验，一般采用,3,批样品进行,3,6,个月,加速实验,和,长期,稳定性考察，并与变更前,3,批生产规模样品稳定性数据进行比较。
关联变更,的要求,一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求,较高,的变更类别进行研究,含毒性药材制剂的要求,研究其安全性,，尤其（,1,）含大毒（剧毒）药材的制剂；（,2,）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（,3,）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（,4,）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂二、基本原则及要求,3.1,已上市,中药,变更研究,变更药品规格或包装规格,变更药品处方中已有药用要求的辅料,变更生产工艺,变更药品有效期或贮藏条件,变更药品的包装材料和容器,三、变更内容,3.2,已上市,化药,变更研究,变更原料药生产工艺,变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料,变更药品制剂的生产工艺,变更药品规格和包装规格,变更药品注册标准,变更药品有效期和或贮藏条件,变更药品的包装材料和容器,改变进口药品制剂的产地,变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变,进口的原料药的产地,变更国内生产药品制剂的原料药产地,三、变更内容,研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服,/,用药量等方面的一致性。
一）,I,类变更,只涉及药品包装中,最小包装药品装量的改变,，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等二）,类变更,对于缓释,/,控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究3.1.1,变更药品规格或包装规格,变更辅料种类、用量、来源、型号或级别,重点考察以下方面：第一，辅料的性质是否会影响制剂药物溶出或,释放,行为，或影响制剂体内药物,吸收,速度和程度第二，制剂的特性一）,类变更,变更辅料,来源、型号或级别,；普通制剂增加或减少辅料的,用量,，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜,包衣材料,或增加制剂外观,抛光材料,；删除、增加或变更,着色剂、芳香剂、矫味剂的种类,；采用增加挥发性成分稳定性的,包合材料,，如,-,环糊精；或使用同样功能特性的辅料,替代,另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素,PH200,替代微晶纤维素,PH101,；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。
但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴3.1.2,变更药品处方中已有药用要求的辅料（化药类似）,（二）,类变更,口服制剂,中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；,起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂,中渗透促进剂的种类或用量改变；,起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂,中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等3.1.2,变更药品处方中已有药用要求的辅料,（三）,类变更缓释,/,控释制剂中缓释材,料,料种类或,用,用量变更,；,；外用制剂中增加或,删,删除对药,物,物吸收利,用,用有明显,影,影响的辅,料,料；起局部作,用,用且用于,破,破损或溃,烂,烂皮肤、,起,起全身作,用,用的外用,制,制剂中渗透促,进,进剂种类,或,或用量的,改,改变等对于缓释,/,控释制剂,，,，应提供,药,药代动力,学,学研究资,料,料，并根,据,据其结果,，,，进行临,床,床试验研,究,究这些,变,变更需要,进,进行全面,的,的研究和,验,验证工作,，,，包括通,过,过药学、,生,生物学等,系,系列研究,工,工作证明,变,变更对药,品,品质量不,会,会产生负,面,面影响。
3.1.2,变更药品,处,处方中已,有,有药用要,求,求的辅料,生产工艺,路,路线、方,法,法、参数,，,，及由于,变,变更关键,生,生产设备,所,所引起的,以,以上变更,1.,生产工艺,变,变更：说,明,明变更情,况,况（包括,完,完整的生,产,产工艺及,过,过程控制,情,情况），,分,分析产品,特,特性，如,处,处方组成,、,、适应症,、,、临床使,用,用等情况,，,，及既往,药,药品注册,阶,阶段以及,实,实际生产,过,过程中的,研,研究和积,累,累的数据,，,，评估带,来,来的影响,2.,设备变更,：,：评估是,否,否导致生,产,产工艺路,线,线、方法,或,或参数等,的,的变更，,是,是否导致,药,药物物质,基,基础的变,化,化或影响,药,药物的吸,收,收、利用,3.1.3,变更生产,工,工艺,（一）,I,类变更,变,变更不含,挥,挥发性成,分,分、热敏,性,性成分药,物,物的粉碎工艺（其粉碎,粒,粒度基本,相,相同）、浓缩干燥,工,工艺或制,粒,粒工艺（缩短受,热,热时间或,降,降低受热,温,温度）等,，,，但变更,为,为特殊的,浓,浓缩干燥,方,方法，如,微,微波干燥,等,等方法，,不,不属于此,类,类变更。
二）,类变更,如变更含,挥,挥发性成,分,分、热敏,性,性成分药,物,物的涉及,受,受热温度,、,、受热时,间,间的工艺,操,操作，应,进,进行对比,研,研究，如,药,药用物质,变,变化不大,，,，属于,类变更三）,类变更工艺路线改变，包,括,括药材合,并,并提取与,分,分开提取,的,的改变、,提,提取溶媒,种,种类的改,变,变；工艺方法改变，包,括,括纯化方,法,法由醇沉,改,改为澄清,剂,剂处理，,减,减压干燥,改,改为微波,干,干燥等特,殊,殊干燥方,法,法，对药,物,物吸收利,用,用有明显,影,影响的成,型,型工艺方,法,法改变等,；,；工艺参数改变，包,括,括醇沉工,艺,艺中醇沉,含,含醇量的,改,改变，提,取,取次数的,改,改变等3.1.3,变更生产,工,工艺,（,1,）延长有,效,效期；（,2,）缩短有,效,效期；（,3,）严格贮,藏,藏条件；,（,（,4,）放宽贮,藏,藏条件申报的药,品,品有效期,应,应不超过,所,所进行的,长,长期稳定,性,性试验考,察,察时间一般属于,类变更如果稳,定,定性试验,方,方案与原,产,产品上市,注,注册时不,一,一致，质,量,量控制项,目,目和实验,方,方法发生,改,改变，或,者,者生产工,艺,艺或制剂,处,处方发生,变,变更等，,需,需根据变,更,更情况进,行,行相应的,研,研究工作,。
3.1.4,变更药品,有,有效期或,贮,贮藏条件,（,（化药类,似,似）,（一）延,长,长药品有,效,效期或放,宽,宽贮藏条,件,件,这,这种变更,是,是指产品,生,生产工艺,及,及生产质,控,控方法、,处,处方、质,量,量标准、,直,直接接触,药,药品的包,装,装材料和,容,容器、贮,藏,藏条件等,药,药学方面,情,情况没有发生,任,任何变化，且稳定,性,性试验是,按,按照产品,上,上市注册,时,时批准的,稳,稳定性试,验,验方案进,行,行的二）缩,短,短药品有,效,效期或严,格,格产品贮,藏,藏条件,这,这,种,种变更不,包,包括因生,产,产中的意,外,外事件或,稳,稳定性试,验,验中出现,问,问题而要,求,求缩短产,品,品有效期,或,或严格产,品,品贮藏条,件,件3.1.4,变更药品,有,有效期或,贮,贮藏条件,变更包装,材,材料和容,器,器的生产,厂,厂或供货,商,商，变更,直,直接接触,药,药品的包,装,装材料和,容,容器（包,括,括包材的,类,类型、容,器,器的大小,和,和形状）,，,，变更包,装,装系统中,的,的附属物,，,，变更外,包,包装一般属于,类变更一）变,更,更非无菌,包,包装容器,或,或包装材,料,料的生产厂或,供,供应商、变更非,无,无菌固体,制,制剂,/,原料药包,装,装容器的大小或形,状,状（二）变,更,更直接接,触,触药品的,包,包装材料,和,和容器,（,（三）变,更,更非无菌,液,液体或半,固,固体制剂,包,包装容器,的,的大小或,形,形状,3.1.5,变更药品,的,的包装材,料,料和容器,（,（化药类,似,似）,（四）变,更,更固体制,剂,剂包装系,统,统中的干燥剂和,惰,惰性填充,物,物,（五）对,药,药品可能,产,产生较显,著,著影响的,变,变更,1.,除（二）,中,中提及的,直,直接接触,药,药品的包,装,装材料改,变,变。
2.,对于无菌,制,制剂，影,响,响到无菌,性,性能的改,变,变及其他,质,质控指标,的,的改变，,例,例如：从,其,其他包装,系,系统变更,为,为预填充系,统,统；从单剂,量,量包装变,更,更为多剂量包,装,装；包装容,器,器的大小和形,状,状发生改变,3.,去除具有遮光,、,、防潮等,作,作用的功,能,能性外包,装,装4.,包装系统,中,中附带的,给,给药装置,或,或者给药,系,系统中可,能,能影响到,产,产品给药,剂,剂量准确,性,性的装置,部,部分发生,变,变化，例,如,如吸入剂,、,、气雾剂,中,中的阀门系统5.,变更后包,装,装材料在,已,已上市的,同,同剂型、,同,同给药途,径,径产品中,未,未曾使用,过,过，如新,批,批准的包,装,装材料，,以,以及外用,软,软膏制剂,已,已批准的,聚,聚合物材,料,料，在眼,用,用软膏制,剂,剂中未曾,使,使用过等,3.1.5,变更药品,的,的包装材,料,料和容器,一般包括,变,变更试剂,、,、起始原,料,料的来源,，,，变更试,剂,剂、中间,体,体、起始,原,原料的质,量,量标准，,变,变更反应,条,条件，变,更,更合成路,线,线（含缩,短,短合成路,线,线，变更,试,试剂和起,始,始原料）,等,等。
通常以变,更,更是否在最后一步反应前来,判,判断变,更,更前后质,量,量比较研,究,究主要考,察,察两方面,内,内容，一,是,是杂质状况（杂质种,类,类、含量,）,），二是,原,原料药物理性质3.2.1,变更原料,药,药生产工,艺,艺,（,一,一,）,）,I,类,变,变,更,更,1,变,更,更,试,试,剂,剂,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,的,的来,源,源2,提,高,高,试,试,剂,剂,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,、,、,中,中,间,间,体,体,的,的质,量,量,标,标,准,准包,包,括,括,增,增,加,加,试,试,剂,剂,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,、,、,中,。