肿瘤患者放化疗导致骨髓抑制的机制摘要】放化疗是目前治疗恶性肿瘤疾病的主要手段对恶性肿瘤的治疗疗效确 切，但缺乏针对性，在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤人体的正常组织细胞，导 致多系统的损伤，如血液系统、消化系统、神经系统及肝肾功能损害骨髓抑制 为放化疗毒副反应之一，主要表现为患者外周血白细胞、红细胞、血小板甚至血 红蛋白的不同程度降低，甚者引起全血细胞数减少，反而阻碍疾病的治疗，影响 患者的基本生活关键词】放化疗；骨髓抑制；机制；研究进展【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2020)01-0010-03Advances of mechanism in chemotherapy and radiotherapy-induced myelosuppressionLi Gaoqin1,Yong Wengxing2(Corresponding author),Zhang Zhiming2,Su Huan1,Wang Miao1,Jin Juan1,Du Tingting11 Gansu University Of Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu 730020,China;2Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou,Gansu 730000, China[Abstract] Radiotherapy and chemotherapy are the main means to treat malignant tumors. The therapeutic effect of malignant tumors is definite, but not specific. While killing residual cancer cells, it can also damage normal tissue cells of human body, leading to multiple system adverse reactions, such as damage of blood system, digestive system, nervous system and liver and kidney function. Bone marrow cell damage is obvious. Bone marrow depression is mainly manifested by the reduction of peripheral blood leukocytes, red blood cells, platelets and even hemoglobin in different degrees. In severe cases, it can cause the decrease of whole blood cells, but hinder the treatment of diseases and affect the basic life of patients.[Key words] Radiotherapy and chemotherapy; Myelosuppression; Mechanism; Advances近几年，中国恶性肿瘤的发病率呈逐步上升趋势，其病死率也排在常见病之 首[1]。
放化疗仍是肿瘤的常规治疗方法，但患者接受放化疗过程中均会出现不同 程度的恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应，影响放化疗的疗效及正常进行，严重 时甚至会威胁患者生命祖国医学根据放化疗后的临床表现如发热、恶心呕吐、 脱发、周身酸痛、畏寒、四肢冰凉、心慌气短，易出血等多将其归为"虚劳”“内伤 发热〃等病，认为放化疗属于"火毒”“药毒”，作用于人体后能够耗伤气血，损伤脏 腑，最终导致脾肾亏虚，气血两虚的病理状态，针对其治疗多以健脾补肾，补益 气血为治则，不论是中药汤剂，还是中成药、针刺、艾灸均具有良好的作用，对 减轻骨髓抑制，缓解临床症状效果显著本文主要对应用放化疗后骨髓抑制的机 制进行综述1. 骨髓造血系统及骨髓抑制类型骨髓作为人体内主要造血器官，主要由造血细胞和造血微环境两大部分组成 根据造血细胞的功能与形态特征，一般可以把血细胞分为造血干细胞 (hematoPoietic stem cells， HSCs)、造血祖细胞(hematoPoietic Progenitor cells， HPCs)和各系前体细胞造血干细胞(hematoPoietic stem cells， HSCs)是血液系统中 的成体干细胞，从卵黄囊全能间叶细胞分化来而来。
造血干细胞能够不断自我更 新，并且具有多向分化潜能，这种特性对机体维持正常造血具有重要作用造血 祖细胞是由造血干细胞分化的具有特定分化方向的细胞，包括粒系一巨噬系祖细 胞、红系祖细胞、巨核系祖细胞在正常情况下，HSCs维持在静止状态，只有小 部分细胞进入细胞周期，产生谱系特异性祖细胞，这是补充循环血细胞日常需要 所必需的造血微环境（niche）又称为造血干细胞龛，由骨髓中邻近造血干细胞 的支持细胞如骨髓基质细胞、神经、微血管和基质细胞分泌的细胞因子构成，为 造血干细胞代谢提供营养物质，参与造血干细胞的维持、自我更新和定向分化 Ray Schofield研究发现骨髓微环境niche可能参与HSC的维持、自我更新和多向 分化的调控［2］在正常情况下，HSCs进入细胞周期并通过细胞更新维持其细胞池，当HPCs 耗竭时急性骨髓抑制便发生当外界刺激选择性作用于HSCs并使HSCs的自我更 新和分化能力受损时，潜在骨髓损伤便发生所以，骨髓抑制分为两种情况，分 别为急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤2. 骨髓损伤发生机制2.1造血细胞损伤2.1.1 HSCs凋亡放疗和化疗均能导致贫血小鼠造血细胞及造血微环境中基质 细胞的凋亡，骨髓有核细胞计数的急剧下降，造血干、祖细胞的增殖分化能力也 受影响［3］。
细胞凋亡是通过遗传控制的有序的调节细胞死亡的形式凋亡通过调 节造血系的大小，协同细胞增殖和分化，进而维持造血稳态细胞凋亡的控制因 子大致可分两类，一类具有抗细胞凋亡的活性，如Bcl-2、Bcl-XL等，另一类因子 具有促进细胞死亡的活性，如Bax等，他们共同调控着细胞的凋亡过程研究表 明，在整个造血室中过表达抗凋亡蛋白bcl-2可保护小鼠免受IR诱导的造血功能 衰竭和死亡从bcl-2转基因小鼠中分离的HSCs在体外对IR诱导的损伤更具抗性， 相反，bcl-2缺陷使小鼠HSC对IR敏感［4］然而，HSC凋亡在化疗和辐射诱导的 由于HSC自我更新受损，HSC储备持续减少导致的长期BM损伤中的作用仍存在 争议研究发现，用广谱casPase抑制剂z-VAD孵育HSCs，可以抑制IR诱导的 HSCs凋亡，但仅能轻微减弱IR诱导的HSC造血功能抑制，说明诱导HSC凋亡本 身不太可能是IR诱导的长期BM损伤的唯一原因［5］最后，一种有效的BM残基 损伤诱导因子BU（busulfan），在严重降低HSC功能的同时，未诱导HSC显著凋 亡，说明BU诱导骨髓抑制的方式与凋亡无关［5］因此，HSC凋亡在长期骨髓抑 制中的作用有待更进一步的研究。
2.1.2 HSCs的衰老目前认为，化放疗导致HSCs的衰老是潜在骨髓损伤发生最 为关键的机制细胞衰老的机制十分复杂，其中氧化应激损伤是细胞衰老的主要 机制之一活性氧（ROS）水平增加和抗氧化酶活性下降的失衡可以导致氧化应 激的发生研究已经证实，高浓度的活性氧（reactive oxygen stress ROS）可损伤 DNA的结构或者通过调控衰老相关的信号通路诱导细胞发生衰老研究发现BU 作为一种强效的骨髓抑制化疗药物，可导致严重的骨髓长期抑制，在体外诱导骨 髓造血细胞衰老而非凋亡［5］BU和IR诱导的衰老HSC的克隆活性降低，并且 SA-0-gal、P16ink4a和arf表达水平增加sa-p-gal是细胞衰老的生物标记物， P16ink4a和arf的表达增加则与细胞衰老的建立和维持有关［6］亦有研究表明［7］， 通过DNA损伤反应和P53/P21途经导致Wnt/p-catenin信号通路的过度激活可以 诱导骨髓间充质干细胞的衰老，并且Wnt/p-catenin信号通路的激活在老年干细 胞微环境所导致的骨髓间充质干细胞衰老和失功能化中发挥重要作用细胞衰老 后可以表现为永久性细胞周期停滞，研究表明X线（3.0Gy/8F）TBI可通过调节细胞 周期基因蛋白异常表达诱导小鼠HSCs衰老。
Toussaint等［8］从分子和细胞水平上 进一步证实了 HSCs的衰老与以下2种信号通路相关：DNA损伤或端粒缩短触发 的 P53-P21CiP1/Waf1 信号途径和 Ras-Raf-MEK-Erk/P38MAPK 串联活化的 P16Ink4a- Rb信号途径因此，对P53-P21ciP1/waf1和/或P16ink4a-rb途径的靶向抑制可作 为减少化疗和辐射诱导的BM毒性的新的研究方向2.1.3骨髓细胞增殖周期的异常细胞周期(cell cycle)也称细胞增殖周期(cell reProductive cycle)，是指细胞从一次有丝分裂完成到下一次有丝分裂结束 所经历的全过程，分为间期和分裂期两个阶段细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期 蛋白依赖性激酶(cyclin-dePendent kinase，CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (cyclin-dePendent kinase inhibitor， CKI)是细胞周期调控机制中三类重要蛋白其 中cyclins对CDKs正性调控，CKIs对CDKs负性调控G1-S期、G2-M期时相的细 胞分布是细胞周期调控的最重要的两个检查点［9］，分别是进入DNA合成期与有 丝分裂期。
细胞周期能否顺利启动进行细胞增殖，关键取决于G1期能否进入S 期以CyclinD-CDK4/6为核心的信号途径能够驱使细胞正常进入细胞周期从而进 行生长、分裂［10］大量资料表明，60CO-Y射线可以引起细胞损伤，各器官细胞 出现GO/G1及G2/M期阻滞及S期下降石娅萍［11］的研究表明，放化疗联合运 用可以导致造模后骨髓有核细胞中CyclinD1mRNA、CyclinE mRNA、CDK2 mRNA和 CDK4 mRNA基因表达皆显著降低，发生细胞周期阻滞3. 造血微环境(hematopoietic microenvironment， HM)的损伤3.1微血管和血窦的破坏造血微环境由微血管系统、神经、网状细胞、骨髓基质细胞、和基质细胞分 泌的细胞因子构成，是HSCs赖以生存的场所，也是调控造血的中心环节陶明 飞等［12］用60Coy射线建立小鼠骨髓微血管放射损伤模型，结果发现，模型组与 正常对照组相比较，模型组显著减少了骨髓微血管数量，降低了微血管面积并减 少了造血组织容量百分率淳泽［13 ］发现，环磷酰胺(CY)腹腔注射所致骨髓损 伤的研究中，模型组与空白组比较，红系基本不可见，巨核细胞数及血窦数可见 显著减少，幼稚粒系前体细胞弥漫性显著增生，核固缩及核分裂易见，脂肪组织 明显增多。
3.2造血生长因子的破坏现代研究证明［14］，造血生长因子(hematoPoieticgrowth factor， HGF)的存在 和刺激对造血细胞的增殖分化具有重要作用造血细胞的增殖分化需要造血生长 因子的调控，不同的造血生长因子构成复杂的网络系统共同调控着造血干/祖细胞 的增殖和分化，对成熟的血细胞也存在调控作用在造血过程中，细胞因子通过 与造血细胞表面的相应受体结合，从而发挥其调节造血细胞存活、增殖、分化和 凋亡的作用研究发现［15］，环磷酰胺所致的骨髓抑制实验中，小鼠骨髓干细胞 的促红细胞生成素(EPO)、TGF-艮 IL-6、IL-4蛋白含量降低，表明环磷酰胺所 导致的骨髓抑制能够影响到EPO、TGF-艮 IL-6、IL-4分泌，同时EPO、TGF-艮 IL-6、 IL-4的异常又能够影响到骨髓干细胞的异常增殖和分化3.3骨髓基质细胞的损伤骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells， BMSCs)是一类具有间充质干细 胞(marrow mesenchymal stemcells， MSCs)特性的细胞，具有较强的增殖能力 和多向分化潜能BMSCs作为造血微环境重要的组成成份，能够表达细胞间粘附 分子和血管细胞间粘附分子，从而使干细胞识别基质微环境促进造血干细胞的增 值与分化。
BMSCs通过不同的信号通路调控HSC的静止状态与增殖和分化有研 究表明[16]，将正常小鼠的BMSCs移植到骨髓抑制的小鼠身上，能够加速骨髓抑 制小鼠造血功能的恢复相反，将接受过百消安或放射线治疗的小鼠骨髓基质细 胞移植到骨髓抑制小鼠身上，骨髓造血功能则并未恢复刘静[17]等对长期化疗 的10例患者进行自身前后对照，在同一化疗方案下，单纯化疗与化疗后回输体 外扩增的自体骨髓基质细胞(ABMSC)对造血功能恢复影响的研究中发现， ABMSC输注后的CFU-GM、CFU-E、BFU-E、CFU-F显著高于未输注组，表明长期化 疗明显损伤造血祖细胞、基质祖细胞，化疗后给予ABMSC可加速造血功能的恢 复4. 结语与展望放化疗作为治疗恶性肿瘤性疾病的主要手段，在治疗恶性肿瘤的同时容易导 致机体多系统的损伤，而放化疗导致的骨髓抑制常常影响患者后续治疗与疾病的 转归因此，对于放化疗导致骨髓抑制机制的探讨具有重要意义近年来，中西 医对于骨髓抑制机制的认识与治疗都取得了显著的进展但仍然缺乏更进一步的 研究治疗方面也存在一些明显的副作用相信随着科学技术的进步与提高，人 类对化放疗导致骨髓抑制的机制会有更深入的认识，并采取更积极有效的防治手 段以改善患者生存质量及提高临床生存率。
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