克林霉素的合成工艺设计设计题目：: 组 员：专业班级：彳指导老师：克林霉素的合成工艺设计（十二）徐文涛 王严磊 吕功勋 彭峰 彭颖 盟制药10-2班日升、王淮老师设计时间：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工艺说明书0刖言0.1克林霉素简介抗生素类药物为林可霉素的衍生物，自 1970年在我国上市其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病 在应用中最常见的不良反应： 过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常,最严重的是伪膜性肠炎（ 其结构式为PMCC3H H C——C——C0H通用名称：克林霉素英文名称：Cli ndamyci n英文另U名： Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride 、Cleocin 、ClindamycinHydrochloride汉语拼音： Keli nm eisu Lin sua nzhi Zhusheye中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素CAS NO. 18323-44-9EINECS 242-209-1分子式 C18H33CLN2O5S分子量424.98适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病： （1）扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
（2）急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩合并感染等 （3）皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等 （4）泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等5）其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等 2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：（1）脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染 （2）皮肤和软组织感染、败血症3）腹感染：腹膜炎、腹腔脓肿 （4）女性盆腔及生殖器感染：子宫膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等1工艺概述任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料， 先后经过Vilsmeier试剂合成和氯 化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为：ODMF+Cl 3C-O-C-O-CCI3+ 川 亠N =cClOii /+ CI3C-O —C o - c—\OHClClVilsmeier 试剂合成CHsMe HO H1,2-dichloretha ne/BHT+ ClN=C/ 、HOHcl氯化 /醇合成盐克空二燥首先DMF和三光气反应合成 Vilsmeier试剂，然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1,2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为 90%2工艺设计其工艺流程框图如下:冋收HC1畀2-二氯乙烷二光汽T 2- -二竅乙烷3物料3.1恒算基本过程资料查得实验具体步骤如下：将1，2 -二氯乙烷 （100 mL和DMF（ 66ml ）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（ 90克）溶入到二氯乙烷（250 ml ）中，在0〜5 C下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上 述1, 2 -二氯乙烷和 DMF的混合溶液中，反应 0.5 h，在0〜5 C下加入盐酸林可霉 素（60克），保温反应2 h。
用2 h自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以 3〜4h时间围到60 C进行回流反应，保温反应 10 h，反应液呈深黄色，TLC检测至反应中原 料点消失将反应液用冰水缓慢降温到 10 C以下，在20 C下缓慢滴加液体烧碱的水溶液 （400mL直到pH = 10. 5〜11 . 0在室温下继续水解 2 h,然后用稀盐酸缓慢调到 pH = 7〜 8过夜降温到10 C以下，用稀盐酸调到pH = 0. 5〜1 . 0 ,静置分层，留住水层（上 层），二氯乙烷层（下层）用pH = 1的酸水（100 mL分别萃取2遍，合并3次的水层 加入二氯乙烷（200 ml ），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调pH = 10 〜11，静止2 h 上层（水层）用二氯乙烷（50 mL+50mL萃取分层合并 3次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中 性加无水硫酸钠（10克）干燥澄清，过滤，50 C下用活性炭（3克）脱色30 min，过 滤，在70 C和—0 . 09〜-0 . 1MPa条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘 稠状油状物，得到克林霉素游离碱。
以上油状物用乙酸乙酯（ 100 mL）溶解，60 C下用活性炭（3 g ）脱色0 . 5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调 pH = 1 以下，生成白色沉淀， 置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用 乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在60 C下真空干燥得到白色克林霉素醇化物 盐酸克林霉素 用0 .7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 C 下加热溶解，溶液加 20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶 抽滤，50 C真空干燥，得到盐酸克林霉素产品在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计根据年产 100t，一年工作250天,一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素 400 kg设：资料上的90%^上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有:步骤投料过滤结晶反应釜浓缩挥发性干燥水收集损耗/%0.10. 51.00.20.1100.21.0在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集盐酸克林霉素M=461.44盐酸林可霉素分子量 M=442.99DMF 分子量 M=73.10BTC 分子量 M=61.04w% 0.9953 0.992 0.9986 0.99 0.944442.99 400盐酸林可霉素用量：461.4490%DM用 量：426.68 10006660426.68 100090二光气用量：60426.68 1000 100 2501，2-二氯乙烷用量：60中间损耗百分率为:640.08 kg24892中间具体投料计算有:（各化学物按药用标准）426.68 kg469.4 L按实验数据比率放大有:放大倍数 42668Q 711260各步反应具体情况如下:1、氯化:HCI426.68克林霉素：442.99426.68442.99424.98 409.33 kg36.4535.11 kg2-二氯乙烷:2、水解426.68442.99278.31268.07 kg(1) NaOH与 HCI反应hci：挥发 90% 剩余 10% 35.11 3.51kg3 5110%NaO用量： -36.4540.013.85kg,3.8510% 38.85kg3.51NaCI 生成量：36.453.51 1802HzO 生成量：36.48 18.02(2)NaOH与 DMF反应DMF用量:58.455.63 kg1.73 kg0.9439© / ml,m 0.94397 469.4442.64kg68.01 411.88 kg273.01 kg442.64NaOH用量：40.01 242.30 kg73.09442.64甲酸钠生成量：73 09442.64-■田吐 45.08一甲胺：73.09(3) 调节PH值及其它426.68 1000NaOH用 量：60HCI密度及用量：400 105 38.5 242.43 2705.96kg10001.17g/ml2705.9636.452465.1940.013、萃取kg进料量：HCI ：0.1 1000.001 2 426.68一1000 142.23 L60NaOH000.001.05426.680002000.001426.680002915kj560 60…「、 426.68二氯乙烷:(200+2 50) 0.001 2133.40kg60CH3COClH3:2474.15 948.3cg出料量：克林霉素：424.98 kg干燥：3426.68 103 3NaSO4 10 10 3 71.11kg603 10 321.33kg脱色：活性炭3426.68 10360蒸馏：95% 409.33 388.86 kg乙酸乙酯:0.902 170 10 3 426.68 1°°° 1090.45kg 60无水乙醇：426.68 1000 150 0.7895 10 3 842.16kg60426.68 1000 3HCl： 150 0.1 36.45 103 6.48kg60产品H2O:474.15x0.7 331.90kgCH 3COClH 3: 2 474.15 948.3kg3.2物料平衡图物料进出反应器的示意图如下:进料（Kg出料（Kg）多尼培南前体：303反中间体：303苯甲醚：408应副产物：264硝基甲烷：4925 1 \ 苯甲醚：408三氯化铝：465器 1 / IZ硝基甲烷：4925水：6734三氯化铝：465A水：6734总计：12835总计：12835进料（Kg）出料（Kg）反中间体：352应多尼培南：88甲醇：2373N・X副产物：264THF: 8254 水：958.3器甲醇：23731 /THF: 8254B水：958.3总计：11937.3总计：11937.3工艺过程中总物料平衡图如下:物料名称质量/kg质量组成%纯品量/kg输入克林霉素前体303前体99.9302.7水0.100.3苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4AICL465AICI399.9464.5水0.100.5合计2346223462输出克林霉素88克林霉素95.7984.3水4.213.7副产物264副产物100246aici3465aici399.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合计2346223462部分物料的市场价格:苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化铝单价/（元/吨）16000100001650026502000价格/吨6528492501361917022.59303.3计算反应容器有实验数据得该反应的反应时间为 2h,每天规定的产量为 88kg，每批辅助操作时间为5h,已知:克林霉素的相对分子量 M=420克林霉素前体相对分子量 M=801;苯甲醚相对分子量 M=108克林霉素前体和苯甲醚的投料比为 1:8.6 ;每小时前体用量为：88 i801 1.4kg/h420 24 5每小时处理的总原料量为：1 41.4 ( 7.6 108) 2.8kg/h每小时处理的原料体积为：(由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中 占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度 )2 8Vh 1.75m3/h1.6故反应容积为：Vr Vh( ') 1.75 (2 5) 12.25m3VtVr 12.250.8514.4m34设备选型4.1设备选型概述设备选型是工业设计的重要容，在各种设备的型号选择上应坚持按 GMP勺要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。
新版GMP第五章对设备的设计、 选型、安装和维护作出了原则性规定， 为了保证药品质量，更好地执行 GMP规，在设备选型及安装方面应注意以下几点：(1) 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生 污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭 菌2) 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录3) 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录4) 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响与药品直接接触的生产设备表面应 当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释 放物质5) 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表6) 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源7) 设备所用的润滑剂、 冷却剂等不得对药品或容器造成污染， 应当尽可能使用食用 级或级别相当的润滑剂8) 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设 专人专柜保管，并有相应记录4.2具体设备选型本设计所涉及的单元操作包括： 液体混合反应、液固相分离过滤、 静止分层重结晶、干燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。
4.2.1 反应釜4.2.1.a 制备中间体的反应釜（I）由物料恒算可知，反应釜（I）每天的处理量为含有 303Kg克林霉素前体的液体物理和 其他液体共5000L〜6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应 釜这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等 反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件搅拌形式一 般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积 1500L,实际容量1480L,夹套容量90L,电机功率7.5KW,搅拌转速80,由于本反应是在-40oC〜-60 oC条件下反应，需要低温，通入 液氮制冷，夹套通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢4.2.1.b 制备克林霉素的反应釜（H）由于该反应各种物料量与上反应差别不大， 因此选用开式平盖式反应釜， 材质为不锈钢，公称容量1500L，实际容量1480L，夹套容量90L,电机功率7.5KW,搅拌转速80,附图如 下4.2.2物料储槽本工艺过程中物料储槽较多， 根据物料恒算的结果， 选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢， 3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。
4.2.3 过滤机本分离过程选用现阶段应用较广泛的 SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业选用 SS1500型号三足过滤离心机，转速为 600r/mi n,工作容积360L,分离因素 300W/g,外形尺寸为 L*b*h 2640*1850*1100 ，其附图如下：4.2.4 结晶分离器由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用 5000L，材质为普通的不锈钢结晶后的过滤可采用简单的真空过滤4.2.5 干燥器本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器， 该种干燥器的优点是干燥速度快、 干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为 1000Kg/h，送风温度120〜650oC,出风温度65 -150oC,材质为不锈钢，装机功率 92KV，热源选用水蒸气其附图如下：5质量监控5.1参考GMP规：第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险， 厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一） 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备 多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二） 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉 素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压， 排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间， 确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量 控制操作发生遗漏或差错第七十一条 设备的设计、选型、 安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降 低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消 毒或灭菌第七十二条 应当建立设备使用、 清洁、 维护和维修的操作规程， 并保存相应的操作记 录第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响 与药品直接接触的生产设备 表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表第九十六条 制药用水应当适合其用途， 并符合 《中华人民国药典》 的质量标准及相关 要求制药用水至少应当采用饮用水第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、 安装、 运行和维护应当确保制药用水达 到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、 耐腐蚀； 储罐的通 气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管5.2根据GMP规设计的质量监控方案釜连接温度传感器，将温度控制在-40 C500KPa的条件GMP相应原辅料标准，以减少杂质出现1、 克林霉素前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程，-60 C,滴加完毕后，反应釜搅拌过程，控制温度在2、 加入钯碳和氯化镁过程，连接压力传感器保证3、 所加辅料（钯碳、氯化镁、甲醇等）应严格执行 和不可控反应的发生4、 在流程的最后阶段，是克林霉素产品产出阶段，严格的无菌洁净区，过滤离心机、重结 晶釜、和气流干燥器都在隔离的无菌的洁净区里操作和维修以及清洗5、 无菌洁净区里的原料试剂都要严格的医用无菌高纯度的试剂，其中包括水、冷却甲醇， 水- 异丙醇重结晶剂6、在获取最后产品时，严格遵循 GMP规，避免细菌污染，产品干燥，包装，检验，运输, 储存，每一步都需实现无菌化。