第三十四章第三十四章 肾上腺皮上腺皮质激素激素分分类：1盐盐皮皮质质激激素素（Mineralocorticoids）：由由球球状状带带分分泌泌，11位位及及17位位C上上无无O（或或11C的的O包包在在内内酯环内）酯环内）醛固固酮、去氧皮、去氧皮质酮 2糖皮质激素（糖皮质激素（Glucocorticoid）：）：由由束束状状带带合合成成与与分分泌泌，11位位及及17位位C上上有有O 氢氢化化可可的松、可的松的松、可的松 3性激素：由网状带分泌性激素：由网状带分泌肾上腺皮上腺皮质激素的构激素的构效关系效关系第一第一节 糖皮糖皮质激素激素（Glucocorticoid）糖糖皮质激素的衍生物皮质激素的衍生物1、C12为双键以及为双键以及C6引入引入-CH3则抗则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；炎作用增强、水盐代谢作用减弱；2、C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱分泌的分泌的调节：受下丘受下丘脑与垂与垂体的体的调节 下丘下丘脑CRF 垂体前叶垂体前叶ACTH ACTH 肾上腺皮上腺皮质 糖皮糖皮质激素激素 1、负反馈调节、负反馈调节 2、应激性调节、应激性调节 氢化可的松分泌量：化可的松分泌量：20mg/天天 应激：激：200300 mg/天天 3、正常分泌的昼夜、正常分泌的昼夜规律：律：最高：早晨：最高：早晨：6 8 时 最低：晚上：午夜最低：晚上：午夜12时作用作用生理量：影响物生理量：影响物质和水和水盐代代谢 超生理量：抗炎、抗免疫等超生理量：抗炎、抗免疫等药理理作用作用生理效应生理效应1、糖糖代代谢谢：促促进进糖糖原原异异生生和和糖糖原原合合成成，抑抑制制糖糖的的有有氧氧氧氧化化和和无无氧氧酵酵解解，而而使使血血糖糖来来路增加，去路减少，升高血糖。
路增加，去路减少，升高血糖2、蛋蛋白白质质代代谢谢：促促进进蛋蛋白白分分解解，抑抑制制其其合合成成，形形成成负负氮氮平平衡衡GCS可可提提高高蛋蛋白白分分解解酶酶的的活活性性，促促进进多多种种组组织织（淋淋巴巴、肌肌肉肉、皮皮肤肤、骨骨、结结缔缔组组织织等等）中中蛋蛋白白质质分分解解，并并使使滞滞留留在在肝肝中中的的氨氨基基酸酸转转化化为为糖糖和和糖糖原原而减少蛋白质合成而减少蛋白质合成生理效应生理效应3、促促进进脂脂肪肪分分解解，抑抑制制其其合合成成可可激激活活四四肢肢皮皮下下脂脂酶酶，使使脂脂肪肪分分解解并并重重新新分布于面、颈和躯干部分布于面、颈和躯干部4、水水盐盐代代谢谢：有有弱弱的的MCS样样作作用用，保保钠钠排排钾钾引引起起低低血血钙钙，也也能能增增加加肾肾小小球滤过率和拮抗球滤过率和拮抗ADH的利尿作用的利尿作用药理作用药理作用1、抗炎作用、抗炎作用 2、免疫抑制作用、免疫抑制作用 3、抗休克作用、抗休克作用 4、对血液与造血系血液与造血系统 的作用的作用5、其它其它一、抗炎作用一、抗炎作用 抗炎作用抗炎作用特点：特点：1 1对各种病因（理化、免疫、生物）各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症均有引起的炎症均有对抗作用抗作用 2、作用强大、作用强大 3能抑制炎症的全过程能抑制炎症的全过程炎症表炎症表现早期：早期：血管舒血管舒张 血血浆外渗外渗 组织水水肿 WBC募集募集 红、肿、热、痛痛 功能障碍功能障碍 晚期：晚期：纤维母母细胞增殖胞增殖 结缔组织增生增生 疤痕生成疤痕生成 伤口愈合口愈合 机制机制基基本本机机制制：糖糖皮皮质激激素素（GCS）与与靶靶细胞胞内内的的受受体体（R）结合合，影影响响了了参参予予炎炎症症的的一一些些基基因因转录而而产生抗炎作用生抗炎作用 GCS+R 转录介介质蛋白蛋白 GCS-RDNA DNA 抑制炎症抑制炎症 转录细胞因子生成胞因子生成 受体（受体（GR）：）：广广泛泛分分布布于于全全身身多多种种组织，但但各各类细胞胞受受体体密密度度不不一一样：200010000结合合位位点点/细胞胞，目目前前已已被被纯化化分分子子量量：94KD，含含 777 个氨基酸残基个氨基酸残基受体模式：含三个功能区受体模式：含三个功能区 N端端 C端端 免疫原区免疫原区 DNA结合区合区 激素激素结合合区区 激素激素结合区：在合区：在羧基端，能与激素特异性基端，能与激素特异性结合合 DNA结合合区区：在在中中间，能能识别细胞胞核核基基因因启启动子子中中GCS-R结合合位位点点（糖糖皮皮质激激素素反反应成成分分，GRE或或nGRE），与与之之结合，合，产生效生效应 免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录受体（受体（R）与其他蛋白与其他蛋白质组成复合物：成复合物：HSP90（90KD）R HSP70（70KD）Immunophillin（IP，56KD）HSP90（90KD）的作用：的作用：掩盖掩盖DNA结合区而使合区而使R处于无活性状于无活性状态 GCS+RGCS-RDNADNA 作用模式作用模式 GCS +HSP90 R HSP70（无活性）无活性）IP HSP90 GCS-R HSP70 IP GCS-R（活性）活性）HSP90+HSP70+IP GCS-R-nGRE GCS-R-GRE DNA的的转录 RNA的的转录 _ +介介质蛋白生成蛋白生成 介介质蛋白生成蛋白生成（一）影响基因（一）影响基因转录 1正性影响：正性影响：促进基因转录促进基因转录介质蛋白（如脂皮素）介质蛋白（如脂皮素）生成生成PGS、LTS、PAF（抑制抑制PLA2）、）、NO等等炎症介质炎症介质生成生成炎症炎症减轻减轻 2负性影响：负性影响：抑制基因转录抑制基因转录细胞因子细胞因子合成与释放合成与释放（1）GCS-R-nGRE抑制抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF）、）、巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的转录等的转录（2）抑制活化蛋白质）抑制活化蛋白质1对基因转录的促进对基因转录的促进作用：作用：与与AP1结合或相互反应使结合或相互反应使AP1移位而失效移位而失效或形成空间位阻面防碍或形成空间位阻面防碍AP1的作用的作用（二）（二）对转录后的影响后的影响 1mRNA（与与几几种种细胞胞因因子子及及其其它它蛋蛋白白质合合成成有有关关）的的稳定定性性mRNA降降解解IL-1、IL-3、GM-CSF生成生成 2 2抑抑制制mRNA的的翻翻译，抑抑制制蛋蛋白白质合合成与分泌成与分泌二、抗免疫作用二、抗免疫作用 小量抑制小量抑制细胞免疫胞免疫，大量也抑制，大量也抑制体液免疫体液免疫。
抑制免疫的全抑制免疫的全过程！程！1、抑抑制制巨巨噬噬细胞胞对抗抗原原的的吞吞噬噬与与处理理、溶溶解解淋淋巴巴细胞胞或或淋淋巴巴细胞胞的的再再转转移移,导致致T淋淋巴巴细胞及胞及B淋巴淋巴细胞胞、淋巴因子生成、淋巴因子生成 抑抑制制免免疫疫反反应中中淋淋巴巴因因子子的的产生生（如如IL-1IL-1、IL-2IL-2、IFN-IFN-、TNFTNF等等）/作作用用而而阻阻断断免免疫疫细胞内信息的胞内信息的传递抑制免疫抑制免疫过程程 2、强大大的的抗抗炎炎作作用用抑抑制制免免疫疫反反应的的最最终后后果果炎症炎症 强大的抗免疫作用示意大的抗免疫作用示意图三、抗休克三、抗休克机制：机制：1 1、扩张痉挛收收缩的血管的血管 2 2、强心心心心输出量出量 3 3、血血管管对收收缩血血管管物物质的的反反应性性，改改善微循善微循环 4 4、稳定定溶溶酶体体膜膜心心肌肌抑抑制制因因子子的的生生成成心肌抑制心肌抑制、血管收、血管收缩 抗休克机制抗休克机制 5 5、机体对细菌内毒素的耐受力机体对细菌内毒素的耐受力 6 6、抑制内啡、抑制内啡肽释放，从而放，从而后者后者 对心血管的抑制心血管的抑制 7 7、防止血小板聚集与微血栓形成、防止血小板聚集与微血栓形成 糖皮糖皮质素用量素用量对其抗休克其抗休克疗效的影响效的影响 例数例数 生存数（例）生存数（例）生存率（生存率（%）对照照 84 14 17氢化可的松化可的松 47 8 15300mg/d氢化可的松化可的松 30 13 43300mg/d糖皮糖皮质素用素用药时机机对其抗休克其抗休克疗效的影响效的影响 例数例数 生存数生存数 生存率（生存率（%）发生生24h用用*11 2 18发生生24h用用*17 10 59*地塞米松地塞米松50mg/d对抗内毒素的致死作用抗内毒素的致死作用 内毒素内毒素剂量量剂量量 小鼠死亡数小鼠死亡数0.5210 50100 对照照组 15/20 17/20 20/20 10/10 可的松可的松组0/20 0/19 3/17 14/20 13/20可的松：可的松：1mg/鼠鼠/d8 8 内内脏血液灌注血液灌注 酸中毒酸中毒 低低O O2 2 缺血缺血 糖皮糖皮质激素激素 溶溶酶体破裂体破裂 蛋白水解蛋白水解酶 损害血管内皮害血管内皮细胞胞 血血浆蛋白蛋白质 心肌抑制因子（心肌抑制因子（MDFMDF）（激激肽原）原）心心输出量出量 抑制心肌抑制心肌 内内脏血管血管 持持续收收缩 垂体垂体垂体垂体 阿黑促皮素阿黑促皮素阿黑促皮素阿黑促皮素 裂解裂解裂解裂解 ACTH ACTH 内啡内啡内啡内啡肽肽 促脂素及其它促脂素及其它促脂素及其它促脂素及其它肽类肽类激素激素激素激素 抑心血管抑心血管*淋巴淋巴细胞增殖胞增殖 镇痛痛 NKNK细胞活性胞活性病原体免疫反病原体免疫反应 *1 1、压力感受器敏感度力感受器敏感度 2 2、交感中枢活性交感中枢活性 3 3、抑制交感、抑制交感N N节 4、血管血管对CACA敏感性敏感性 5 5、抑制心、抑制心脏 另另外外：免免疫疫反反应时淋淋巴巴细胞胞表表面面释放放内内啡啡肽糖糖皮皮质激素能抑制垂体及淋巴激素能抑制垂体及淋巴细胞胞释放内啡放内啡肽内啡肽内啡肽抑心血管作用抑心血管作用*四、四、对血液与造血系血液与造血系统的作用的作用刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能 RBC RBC 中性粒中性粒细胞胞，但，但其向炎症区募集及其向炎症区募集及 吞噬功能吞噬功能 血小板血小板 嗜酸性粒嗜酸性粒细胞胞 淋巴淋巴细胞细胞五、其它五、其它CNS：GCS兴兴奋奋CNS，出出现现兴兴奋奋、激激动动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫。
失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫消消化化系系统统：GCS促促进进胃胃酸酸和和胃胃蛋蛋白白酶酶的的分分泌泌，抑抑制制粘粘液液的的分分泌泌，可可诱诱发发或或加加重重溃溃疡疡病退退热热作作用用：GCS可可直直接接抑抑制制体体温温调调节节中中枢枢，降降低低其其对对致致热热原原的的敏敏感感性性，又又能能稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜而而减减少少内内热热原原的的释释放放，而而具具有有良良好好退退热作用体内过程体内过程GCS口服注射均易吸收口服注射均易吸收可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可可的松和泼尼松需在肝进行氢化为氢化可的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生的松和泼尼松龙（氢化泼尼松）后方能生效故肝功低下时宜直接使用氢化可的松效故肝功低下时宜直接使用氢化可的松和氢化泼尼松和氢化泼尼松肝药酶诱导剂可加速肝药酶诱导剂可加速GCS的代谢而减弱其的代谢而减弱其作用肾上腺上腺糖糖皮皮质激素的常用激素的常用药物物临床床应用用1、替代疗法、替代疗法 2、严重感染或炎症、严重感染或炎症 严重急性感染重急性感染 防止某些炎症后防止某些炎症后遗症症 临床床应用用 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 器官移植器官移植 过敏反敏反应 4 4、抗休克、抗休克 5 5、血液病、血液病 6、局部应用：皮肤病、局部应用：皮肤病糖皮糖皮质激素不良反激素不良反应一一长期大量期大量应用引起的不良反用引起的不良反应1 1、类肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进症症 NaNa、H H2 2O O潴留：潴留：满月月脸、高血、高血压 低血低血K K 骨骨质脱脱Ca、疏松，自然性骨折疏松，自然性骨折糖皮糖皮质激素不良反激素不良反应 蛋白质分解蛋白质分解、合成、合成氮负平衡氮负平衡 脂肪：水牛肩、水牛腹脂肪：水牛肩、水牛腹 糖：异生糖：异生 外周外周组织分解利用糖分解利用糖 肾小管小管对糖量吸收糖量吸收 血糖血糖、糖尿、糖尿糖皮糖皮质激素不良反激素不良反应 2诱发或加重感染诱发或加重感染 3消化系统并发症消化系统并发症 4心血管系统并发症心血管系统并发症 5骨质疏松、肌肉萎缩、抑制伤口骨质疏松、肌肉萎缩、抑制伤口 愈合愈合，抑制小儿生长发育，偶致，抑制小儿生长发育，偶致 孕妇出现畸胎孕妇出现畸胎 6 精神：兴奋，诱发癫痫、精神病精神：兴奋，诱发癫痫、精神病糖皮糖皮质激素不良反激素不良反应：二停药反应二停药反应 1肾上腺皮质萎缩和功能不全肾上腺皮质萎缩和功能不全 2反跳反跳严重高血重高血压、糖尿病、孕、糖尿病、孕妇、严重精神病、重精神病、癫痫、病毒或真、病毒或真菌感染、活菌感染、活动性消化性性消化性溃疡、新近胃新近胃肠吻合吻合术、骨折、骨折、创伤修复期、角膜修复期、角膜溃疡、肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进症症禁忌症禁忌症应用注意事项应用注意事项用法和用量用法和用量 1、大大剂剂量量突突击击疗疗法法，用用于于急急症症。
如如严严重重感感染和休克染和休克2、一一般般剂剂量量长长期期疗疗法法，用用于于自自身身免免疫疫性性、过敏性病过敏性病3、小剂量替代疗法小剂量替代疗法4、隔日疗法隔日疗法1、自学其余部分：、自学其余部分：米托坦；米托坦；2、探索性实验探索性实验 3、网、网络资源介源介绍 http:/ 思考思考题试述糖皮述糖皮质激素的激素的药理作用糖皮糖皮质激素激素类药物抗休克作用的物抗休克作用的药理机制糖皮糖皮质激素不良反激素不良反应和禁忌症和禁忌症 长期期应用糖皮用糖皮质激素激素类药物因减量物因减量过快或突然快或突然停停药可引起哪些反可引起哪些反应?其原因是什么其原因是什么?糖皮糖皮质激素激素类药物的物的疗程及适用情况程及适用情况糖皮糖皮质激素激素类药物隔日物隔日疗法的依据、正确用法法的依据、正确用法和和优点点。