,*,.01,征求意见稿,手性药品药学研究技术指导标准,（第二稿）,手性药物技术指导建议原则,第1页,手性药品研究技术指导标准内容模块,1,、概述部分：手性研究很主要,2,、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心引入方式及其与其它研究间关联度,3,、分析部分：手性药品结构确证及,建立质量标准,4,、制剂部分：处方筛选和确定过程中，怎样防止手性构型发生改变,手性药物技术指导建议原则,第2页,一、概述部分（概念和主要性）,1,、概念：,三维结构物体所含有与其镜像平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重合性质，正如人左右手之间关系，称之为手性，含有手性化合物即称为手性化合物,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第3页,手性药品药学研究技术指导标准,2,、主要性：,1,、药品药理作用完全或主要由其中一个对映体产生如,S-,萘普生镇痛作用比其,R,异构体强,35,倍,2,、两个对映体含有完全相反药理作用如新型苯哌啶类镇痛药,-,哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，而其左旋体则为阿片受体拮抗剂3,、一个对映体有严重毒副作用如驱虫药四咪唑呕吐副作用即由其右旋体产生手性药物技术指导建议原则,第4页,4,、,两个对映体药理作用不一样，但合并用药有利。
5,、,两个对映体含有完全相同药理作用如普罗帕酮两个对映体即具 有相同抗心率失常作用,手性药品药学研究技术指导标准,结论：含有手性中心药品，不进行手性研究是不行手性药物技术指导建议原则,第5页,手性药品药学研究基本思绪,手性药品药学研究基本思绪为：除了要遵照已经有各项药学研究技术指导标准外，还需要针对手性药品特点进行研究,结构确证研究与原料药制备工艺间关系,对于经过化学合成制备手性药品来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获取信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更轻易进行在判定立体异构体杂质结构时，也能够结合制备工艺中各步反应机理与可能副反应来综合分析，确定杂质可能结构范围后，再选择一些针对性强结构确证方法加以验证，以降低杂质结构确证研究工作量，降低其难度,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第6页,质量研究及标准制订与其它研究间关系,1.,与制备工艺间关系,质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生手性杂质，确定须在质量研究中分析检测目标杂质，然后依据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取适当分析方法，而且有针对性进行这些杂质检测方法验证工作,2.,与稳定性研究间关系,质量研究应对稳定性研究中采取手性分析方法进行全方面验证工作，以确保分析方法立体专属性。
其次，依据稳定性研究中手性杂质改变情况，判断手性药品立体构型在各种环境原因影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第7页,三、原料药制备,手性药品作为一类特殊化学药品，对其制备工艺研究首先需要遵照化学药品制备工艺研究指导标准，然后才能考虑其特殊性在进行制备工艺研究时，手性药品一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心改变，并控制其光学纯度一）、直接从起始原料或试剂中引入,终产品光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂光学纯度；后续反应过程是否会影响到已经有手性中心，从而产生外消旋化可能性及程度在进行工艺研究时，对引入手性中心后每步反应中间体中立体异构体杂质进行检测如没有发生外消旋化，则只需依据工艺优化与验证结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采取可靠指标对中间体光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中立体异构,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第8页,（二）经过不对称合成,1,、,首先应尽可能查阅相关文件资料，充分了解所用不对称合成反应反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取适当反应,2,、在工艺研究中应对该步不对称反应工艺操作参数进行筛选优化，对产物立体异构体进行严格监测，确定反应工艺条件与反应产物光学纯度控制指标,3,、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故一样需要依据终产品质控难度分别采取不一样过程控制方式，来综合控制终产品光学纯度。
手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第9页,（二）经过不对称合成,1,、,首先应尽可能查阅相关文件资料，充分了解所用不对称合成反应反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取适当反应,2,、在工艺研究中应对该步不对称反应工艺操作参数进行筛选优化，对产物立体异构体进行严格监测，确定反应工艺条件与反应产物光学纯度控制指标,3,、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故一样需要依据终产品质控难度分别采取不一样过程控制方式，来综合控制终产品光学纯度手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第10页,（三）消旋体拆分,采取手性拆分试剂与外消旋中间体或终产品反应生成非对映异构体，分离纯化得到所需非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需手性药品,1,、,采取光学纯度尽可能高拆分试剂,2,、尽可能纯化与拆分试剂反应所得非对映异构体，因为这是控制成品光学纯度主要步骤,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第11页,四、结构确证,手性药品结构确证总体标准：应注意确证手性药品分子绝对构型，对各手性中心绝对构型是R还是S均应确证清楚对于单一立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体混合物，需要对各立体异构体立体构型及相互间百分比进行确证,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第12页,四、结构确证,（一）手性药品结构确证基本标准,手性药品结构确证总体标准：应注意确证手性药品分子绝对构型，对各手性中心绝对构型是R还是S均应确证清楚。
对于单一立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体混合物，需要对各立体异构体立体构型及相互间百分比进行确证,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第13页,（二）手性药品立体构型确证主要方法,1X射线衍射法（XRD）,因为单晶X射线衍射法能够独立确定分子绝对构型，所以在其它相关信息比较缺乏情况下，如要确证手性药品绝对构型，提议采取单晶X射线衍射法,(,因为单晶,X,射线衍射结构分析对象仅为一颗晶体，样品缺乏普遍性，仍需其它方法佐证手性药品样品立体构型一致性，或对药品样品进行粉末,X,射线衍射试验，用单晶结构数据理论计算手性药品立体构型粉末,X,射线衍射图谱，将粉末,X,射线衍射试验值与理论计算值比较，当二者一致时即可确定手性药品立体构型另外，在药品中还有,15%,左右样品因为各种原因不易形成单晶体，从而在一定程度上限制了本方法使用）,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第14页,（二）手性药品立体构型确证主要方法,2,圆二色谱（,CD,）,该项测试原理主要是经过测定光学活性物质（待测物）在圆偏振光下Cotton效应，依据Cotton效应符号取得药品结构中发色团周围环境立体化学信息，并与一个绝对构型已知与待测药品结构相同化合物Cotton效应相比较，即可能推导出待测物绝对构型。
手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第15页,（二）手性药品立体构型确证主要方法,3,、,旋光光谱（ORD）,经过比较相关化合物（药品）旋光性，可得到手性药品相对构型信息4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差谱,4.2,经过测定手性衍生物,NMR,来确定其绝对构型,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第16页,（二）手性药品立体构型确证主要方法,3,、,旋光光谱（ORD）,经过比较相关化合物（药品）旋光性，可得到手性药品相对构型信息4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差谱,4.2,经过测定手性衍生物,NMR,来确定其绝对构型,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第17页,五、制剂处方及工艺,经过对手性药品前期研究工作，已基本确定手性药品立体构型稳定情况，如其稳定,PH,范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等原因稳定情况等这些是手性药品制剂剂型选择时需要考虑主要原因比如，研究显示手性药品在溶液状态下立体构型不够稳定，可发生外消旋化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型,手性药品处方筛选及工艺研究重点是经过选择适宜辅料和工艺条件，防止引发手性药品立体构型转变。
研究中应经过对应验证试验证实选择处方及制备工艺不会引发手性药品立体构型改变,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第18页,六、质量研究与质量标准,（一）质量研究,1,、研究项目确实定,在质量研究中要综合考虑药品研发全过程确定研究项目判别、光学纯度检验和含量测定等项目标取舍可统筹考虑，反应药品立体化学特征,2,、分析方法及其选择,3,、分析方法验证,方法验证应参考分析方法验证技术指导标准，对于光学纯度检验方法验证，立体专属性是考查重点,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第19页,六、质量研究与质量标准,（一）质量研究,1,、研究项目确实定,在质量研究中要综合考虑药品研发全过程确定研究项目判别、光学纯度检验和含量测定等项目标取舍可统筹考虑，反应药品立体化学特征,2,、分析方法及其选择,3,、分析方法验证,方法验证应参考分析方法验证技术指导标准，对于光学纯度检验方法验证，立体专属性是考查重点,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第20页,六、质量研究与质量标准,4,、定量方式,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第21页,六、质量研究与质量标准,（二）质量标准,1,、,手性药品光学纯度控制标准,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第22页,六、质量研究与质量标准,（二）质量标准,2,质量标准制订,2.1,、原料药,【,性状,】,项下比旋度是手性药品特征之一,【,判别,】,项目标设置需要依据质量标准整体情况综合加以考虑,【,检验,】,项下光学异构体检验是手性药品主要质控项目之一,【,含量测定,】,在判别和检验项能够反应手性药品光学特征和光学纯度时，可采取非立体专属性测定方法,2.2,、制剂,制剂质量标准光学特征控制项目标制订，需要考虑制剂过程、储运过程对药品光学特征影响,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第23页,七、稳定性研究,依据研究目标不一样，稳定性研究内容可分为影响原因试验、加速试验与长久留样试验等。
手性药品稳定性研究基本标准和方法总体上与普通化学药品一致，但手性药品稳定性试验还需重点考查药品立体构型稳定性，即经过设置适宜光学纯度检验项目和采取灵敏、立体专属性检验方法（如立体异构体检验等），考查原料药或制剂在药品使用期内手性药品光学纯度或立体异构体百分比改变情况，依据其是否仍符合标准要求程度要求来预测产品有效,手性药品药学研究技术指导标准,手性药物技术指导建议原则,第24页,。