新修订药品GMP实施解答（一）1.问：我厂冻干车间准备改造，目前正在设备调研，设备厂家建议在灌装线上加装动态监测的风速测定仪，是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药品GMP认证？ 答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定，应对悬浮粒子和微生物进行动态监测没有明确要求对风速进行动态监测，企业可以根据自身的具体情况，经综合评估后决定是否进行风速的动态监测 2.问：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？ 答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等动态取样应当避免对洁净区造成不良影响成品批记录的审核应当包括环境监测的结果 这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”企业应对采取的监测方法和程序进行评估尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。
所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测 3.问：规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？ 答：药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染 药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的 4.问：我们无菌车间要进行厂房改造，因为面积受限，工器具灭菌设备只能安装一台湿热灭菌柜，无法安装干热灭菌柜，是否可以？ 答：干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原（内毒素），仅进行湿热灭菌只能完成灭菌，而无法进行热原（内毒素）的去除或降低降低热原（内毒素）水平有化学法、稀释法等多种方法，在无干热灭菌柜的情况下，可以采取相应的方法和设备设施，并经过验证或确认，证明该去除热原（内毒素）方法和设备设施的科学合理。
5.问：我们公司的冻干粉针车间正在改造设计，设备厂商告诉我们一定要使用冻干机自动进出料系统，否则就不能通过新修订药品GMP认证是否一定需要购买自动进出料系统？ 答：采用设计合理性能稳定的自动化系统能够降低生产过程中的人员干预引起的风险，但采用了自动化系统不意味着可以降低人员的无菌操作要求和意识，也不意味着采用人工操作就不符合新修订药品GMP要求企业应充分评估人工操作的风险，采取相关措施，如：细化操作规程，加强无菌操作技能的培训，提高无菌意识，并在生产过程加强监控，降低风险 6.问：我们厂正在改造常规化学药品小容量注射剂生产线，有人说称量室一定要有层流装置，是吗？ 答：药品生产质量管理规范要求为：“第52条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行第53条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁 对于物料品种较多，称量量较大且产尘较大的口服固体制剂生产车间建议采用专门设计的称量室，称量室的设计宜采用单向流，以达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的对于称量物料品种较少、称量量较小且产尘量小的物料称量操作，企业可采用适宜的方法达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的。
新修订药品GMP实施解答（二）1．问：我公司已对物料的供应商进行审计，是否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？ 答：供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定 如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须由接收企业自己完成 用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试”同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。
第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认免检应当说明理由并有正式记录” 2．问：规范要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前是质量部门的人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或只是由QC执行取样？ 答：取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员 取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核无论是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权 3．问：关于职责委托的问题：取样药品GMP规定是质量管理部门的职责，但考虑污染的风险，QA最好不进入无菌操作区域进行监控。
我公司为非最终灭菌的疫苗生产企业，现在实行QA委托车间进行无菌取样，QA进行监督取样，这样合理吗？日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是不是不能将职责委托呢？答：药品生产质量管理规范规定，质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员取样是质量管理部门的职责，一般不得委托其他部门的人员完成 质量部门人员进入无菌操作区域取样和环境监测，是常规无菌药品生产的一部分为了降低污染风险，企业应对需要进入无菌操作区域的质量部门人员进行充分的无菌更衣和无菌操作培训，使其能规范操作 某些特殊产品生产过程需要对人员数量等严格管控时，由质量部门授权生产部门或其他部门的人员予以协助取样的，需要对相关人员进行严格的培训考核及确认，并须对整个取样过程进行监控考核，取样的职责仍属于质量部门 4．问：关于生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质要求中“具有不少×年从事药品生产和质量管理的工作经验”，质量受权人还要求“从事过药品生产过程控制和质量检验工作”，关键人员必须具有两个区域的工作经验吗？生产管理负责人也必须有质量管理工作经验吗？答：按照药品GMP对关键人员的要求，生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人都在资质中提到了具有药品生产和质量管理的工作经验。
在此不能狭义地理解“药品生产和质量管理”，无论从事生产、质量控制还是质量管理工作都是从事药品生产和质量管理工作对于生产管理负责人和质量管理负责人来讲，既要有从事药品生产和质量管理的实践经验，还要有管理经验；对于质量受权人来讲因为要履行产品放行责任，则更加强调了从事过药品生产过程控制和质量检验工作，以确保其能够正确的评估检验情况从企业实际执行的效果来看，具有质量管理工作经验的人去从事生产管理工作，更能正确理解质量管理工作的重要性，更好地执行药品GMP中的各项要求，与质量管理部门的沟通和协调也更为顺畅5．问：我公司企业负责人下设2位副总，其中一个副总负责生产部，质量部，工程部，另一副总负责研发部，前一个副总能认为是兼任质量和生产吗？在此基础上，质量负责人为质量部经理，生产负责人为生产部经理，是否就可以了？ 答：药品生产质量管理规范规定质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任，更多的是考虑要保证质量管理部门独立履行其职责该企业负责人授权该副总行使企业负责人对药品生产和质量管理的职责，该企业的质量负责人和生产负责人分别由质量部经理和生产部经理担任，并向企业负责人授权的副总汇报，他们之间互相独立，这样是可以的。
6．问：规范要求培训记录应当予以保存，请问保存时限有何规定？答：药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未作规定，企业可以根据自身实际情况合理规定保存时限建议长期保存，至少应留存至员工离开企业时其参与生产产品有效期后一年，以保证企业能够对产品在其生命周期内进行相关调查新修订药品GMP实施解答（三）1.问：规范要求操作人员应避免裸手接触药品，但是在口服固体制剂生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否必须要戴手套？戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题？ 答：最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量管理规范的目的之一避免操作人员裸手接触药品，就是为了减少对药品的污染 根据操作人员的手感来调整制粒操作，是口服固体制剂所用物料和工艺不稳定的表现，说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分，无法合理确定工艺控制的参数和范围，也难以通过科学的、客观的方法来对物料和生产过程进行控制所以，操作人员依靠手感调整制粒，不仅会造成产品的污染，还难以确保产品质量的持续稳定 企业应建立根据历史数据制定的相应物料或产品的内控质量标准，如：使用粒度、堆密度、紧密度、水分等指标，帮助判别物料的粒径和流动性，以代替传统依靠手感进行各种中间控制的方法，降低药品被污染的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
2.问：规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换？ 答：药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种不得用紫外线消毒替代化学消毒应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况 虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性 3.问：规范要求“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开”这里的“生产”是否包括外包装过程（仅加包装盒和说明书）？如果只是性激素类药品的外包装，是否需要独立的空气净化系统，其外包装生产车间是否必须与其它生产区严格分开？（注：以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触 答：上述要求主要是从风险角度考虑一旦高致敏性的β-内酰胺结构类药品、高活性的性激素类避孕药品对其他类药品造成污染，将使患者产生严重后果。
尽管通常认为外包装前的产品已为密封状态，但完成内包装的产品往往外表面还残留有药品因此，对于这类高致敏性、高活性的药品，应按照药品生产质量管理规范的要求，即生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开，除非企业能够证明完成内包装的产品在进入外包过程区域前已经将表面残留的药品彻底清洁 另外，还应关注外包装过程可能会出现的内包装破损的处理，如果没有好的措施，同样会造成污染和交叉污染 4.问：规范要求药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品那么，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过食品药品监管机构批准的中药类保健食品是否能委托通过药品GMP认证的中药类固体制剂生产企业生产？ 答：药品生产质量管理规范规定，药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品中药固体车间能否生产中药保健食品，企业应进行详细的风险分析（至少应包括产品的安全性、交叉污染等方面），确定生产保健食品是否对药品质量产生影响，是否能够生产保健食品 同时，鉴于保健食品的安全性一般会好于药品，一旦与药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对所生产保健食品的污染能否被接受。
因此，中药固体制剂车间能否受托生产中药类保健食品，还应当符合中药类保健食品的有关要求 5.问：制剂曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德属一般激素目前采用独立称量区域、独立灌装区域，与其他非激素类产品共用配制区域（此三个操作间均为全排、不回风），也有共用品种受激素影响的验证请问：该品种的生产区域是不是一定要建独立空调系统？假如不建，尚需做哪些工作方可满足规范的要求？ 答：药品生产质量管理规范规定，企业应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备 企业应根据产品的特性对是否需要使用专用设施进行风险分析对某些安全性较差的激素类产品，其微量残留即可导致患者产生严重不良作用因此，要非常慎重地考虑共线生产带来的交叉污染；通常情况下应该采用独立的空调净化系统；特殊情况下，或者对于那些对患者产生风险程度不高的激素类产品，企业应对生产过程中的污染与交叉污染进行详细深入的风险分析，采取特别防护措施，并验证该防护措施确能将交叉污染的风险降低至可接受水平，最后再通过阶段性生产方式与非激素类产品共用同一生产设施和设备。
6.问：规范要求，如果厂房设施设备多品种共用，需进行评估我公司口服固体制剂有多个品种共用设备，但无特殊品种，也需要评估吗？ 答：需要评估药品生产质量管理规范规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告 无论何种药品，都会对人体机能产生影响对于不同药品而言，其药理活性和安全性也均不相同因此，企业应在厂房设计阶段即对产品和工艺进行风险评估，根据不同的风险采取不同措施（必要时还需要验证所采取措施的有效性），并在投入生产后做好相应的清洁验证，将污染和交叉污染的风险降低至可接受水平，最大限度地保护患者的利益新修订药品GMP实施解答（四）问题1：非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何划分？它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗？如操作间是B级背景下的A级，它的辅助间是B级可以吗？ 答：对于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应处于何种洁净级别，药品GMP附录1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级，灌封在B级背景下的A级，可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配料应在B级背景下的A级。
无菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择 应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如必须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响辅助间的具体洁净级别应根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定 问题2：我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行？ 答：是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的影响是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性例如，浓配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染（活性炭的称量、配制等）企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平 问题3：规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，如果生产核心区域为A级，那么从核心生产区A级到非洁净区是否至少会有40帕斯卡的压差？如何达到？ 答：是的可由专业的设计院对空气净化系统进行设计，在此基础上，通过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这一要求 问题4：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适？无压差可以吗？ 答：药品GMP第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。
必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度 在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染 问题5：药品在轧盖完成或灌装封口完成后，其传出通道是通过缓冲还是加装层流送风？ 答：药品GMP对于该问题没有明确的规定，但附录1第五条对物料如何进入洁净区进行了规定：“无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差 药品轧盖或灌装封口后已为密封状态，因此，无论其传出通道采取何种方式，其目的都是为了避免外部对核心区域的环境造成污染传出通道采取通过缓冲的方式或是加装层流送风的方式均可接受，但设计时必须要注意对核心区域环境的保护，可参照附录1第五条的规定进行 问题6：B级区域中送风口和回风口的位置如何设定？ 答：B级的气流组织为湍流，在设定送风口和回风口的位置时，应当避免B级区域存在气流无法到达的死角。
同时，还应考虑B级区气流组织方式对于A级区的影响 无论如何设置，企业都必须进行厂房设施的确认，并在生产过程中进行必要的管理，确保洁净区符合要求新修订药品GMP实施解答（五）1.问：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等？ 答：企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染《药品生产质量管理规范（修订）》第一百九十七条列举了数种防止污染和交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一 企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性 2.问：对于疫苗生产有毒区排风排出室外时应当怎样处理？如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该如何检测？有无标准，怎样规定更换周期？ 答：企业应当根据有毒区的具体情形选择疫苗生产有毒区排风的处理方式，可能的处理方式有：物理收集、化学处理、综合方法等。
《药品生产质量管理规范（修订）》附录三生物制品第二十二条规定，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，过滤器的性能应当定期检查企业应当首先确定所生产的疫苗毒种是属于哪一类的病原体，若属于第一类、第二类高致病性病原体，来自病原体操作区的空气应先通过除菌过滤器，然后再向外排放需要注意的是，企业还应遵守卫生部、国家环保总局有关病原微生物安全性、环保方面的法规要求 对于在空气排放系统末端安装高效空气过滤器，企业应确保该过滤器在使用期间的完整性应对高效空气过滤器两端的压差进行监测并记录，及时发现高效空气过滤器泄漏、堵塞的情况，并定期进行更换更换的周期由企业根据监测数据情况及风险控制的策略制定 3.问：某些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的是哪些产品，有没有明确的分类？普通药品的生产线是否可以分阶段生产激素类产品？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第四十六条规定：“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备”。
该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊产品，如某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，从规范角度给予了一定的要求和建议，旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，最终确保患者用药安全 某些药品是不是激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质（如溶解度等）、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定 4.问：某公司现有“性激素类避孕药品”专用生产厂房，该产品属口服产品现准备在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将这两种药品在同一厂房内通过阶段性生产进行生产？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第四十六条规定，生产性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开 企业应首先分析此腔道用雌激素类药品的药理毒理作用的机理，进而分析与原有性激素避孕药共线生产的风险除非与现生产的性激素类避孕药具有同种药理作用的药品，方可在同一厂房内采用阶段式生产方式进行生产，但仍需要进行具体风险评估，并根据评估结果采取相关措施防止产生交叉污染。
5.问：小容量注射剂生产厂房设计时，同一房间内放置两条洗灌封联动线同时生产同一产品，且两条联动线生产的产品使用同一灭菌柜灭菌，这是否与产品质量需具有可追溯性相违背？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》附录一无菌药品第六十条规定了无菌药品批次划分的原则：“大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯”，但对分装步骤没有明确的要求 企业应当科学建立划分产品生产批次的操作规程，使生产批次的划分能够确保同一批次产品质量和特性的均一性企业应充分考虑如此设计所带来的可能风险，因为一旦出现产品问题，不仅整批产品可能会被调查乃至销毁，而且调查的难度非常大 同时，企业还应考虑到如何在生产过程中防止污染、交叉污染、混淆和差错的问题，如：在生产操作过程中是否产生相互干扰，是否能保证生产环境达到动态洁净度标准等 6.问：冻干粉针、小容量注射剂生产线在设计时将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，是否可行？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》附录一无菌药品第13条给出了非最终灭菌产品的无菌生产操作示例，直接接触药品的包装材料最终清洗的洁净度级别是D级。
冻干粉针和小容量注射剂的洗瓶与配料通常不宜设在同一区域企业将洗瓶放在C级区，看似提高了洁净级别，但实际会对配料、除菌过滤等工序的洁净生产区带来更大的微粒和微生物污染风险并且，这种设计从实际的可操作性及运行管理的经济性考虑也都是不妥的 如果企业执意将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，则必须要充分评估洗瓶对后续工艺带来的风险，如：微生物的污染、温湿度的影响等，并采取相应的预防或控制措施将风险降低至可接受水平新修订药品GMP实施解答（七）1.问：无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？ 答：新修订药品GMP第四十六条（一）至（六）对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定建议从以下方面进行评估： ①、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况 ②、46条明确规定：（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。
③、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分析； ④、对于（二）、（三）、（四）以外产品，可参照以下几个方面进行评估： 1）拟共线生产品种的特性，如： ☆ 产品类别（如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料） ☆ 毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄） ☆ 活性 ☆ 致敏性 ☆ 溶解度 ☆ 是否为活性微生物 ☆ 性状（如：颜色、气味） ☆ 其他2）共线生产品种的工艺 ☆ 最终灭菌或非最终灭菌 ☆ 采用生物过程进行生产（生物安全性风险） ☆ 生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清） ☆ 其他 3）共线生产品种的预定用途 ☆ 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等） ☆ 临床适应症 ☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药 ☆ 用药对象（如老年人、孕妇、儿童） ☆ 用药剂量 ☆ 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性） ☆ 其他 ⑤、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。
2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测？ 答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险 因此，企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境 生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风，也可以被接受对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测 3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？ 答：①、参照PI032-2-，“A级送风”有如下确认要求： ☆ 确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态； ☆ 应检测非活性尘粒，并符合A级要求。
探头应位于过滤空气的供应点上方； ☆ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间； ☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由请注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同 ②、“A级送风”区域的环境监测要求 ☆ 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求） ☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测 4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？ 答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应： 1) 选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证（参见药品生产验证指南- 第三篇第四章附录一或USP通则推荐的其它适当方法）。
西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证 2) 企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性 企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？ 答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求 在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称C+A及D+A）对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下（例如，层流车）完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。
对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成 当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的 如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风 欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级企业应说明选择适当洁净间的理由我国目前也同意采用这一标准 6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？ 答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑： ☆ 产品的均一性（如何划分批次或亚批） ☆ 产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备） ☆ 异常情况处理（如设备发生故障） ☆ 生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试验）的设计 ☆ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）新修订药品GMP实施解答（八）1.口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。
该做法是否符合药品GMP的要求？ 答：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求 企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个方面考虑问题如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险 2.制剂的原辅料称量室应如何专门设计，或者说在规范上有什么具体要求？专门的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作间进行？如果所用物料种类较多应如何进行设计？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第52条规定：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行 称量过程，尤其是某些固体制剂称量是一个产尘量大的过程且在进行原辅料称量时，一段时间内会对一个制剂产品的多个物料进行称量，如果企业的品种多、产量大，该称量间的使用负荷也较大，还涉及能否进行快速清洁，提高生产效率等问题。
针对这一特点，“专门设计”主要是指称量区域如何有效地降低污染及交叉污染的措施这些措施及带来的操作应该是可持续、可操作的企业应根据生产的实际情况进行设计，可采用强制气流组织的称量罩、相对负压等各种设计方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的风险 药品生产质量管理规范并没有强制要求所有物料都要在不同操作间进行企业应对物料进行综合分析，根据物料的特性、活性和毒性等进行评估，来确定是否需要分成不同操作间进行称量另外，企业在设计称量流程时还应根据各种物料交叉污染的风险考虑规定称量的顺序及相应的清洁控制程序 3.产尘操作间（如取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施有两种：（1）房间空气直排并保持相对负压，（2）设置捕尘装置是否采取二者中的一种方法即可？答：《药品生产质量管理规范（修订）》第五十三条规定：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁 药品GMP没有明确企业必须采取什么样的措施企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多方面因素进行评价，确定采用一种还是多种措施来防止粉尘扩散、避免交叉污染但应当注意的是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措施的有效性。
4.中控室可以在生产区，与生产共用空调系统，那么进行内毒素、血凝效果（二者均为活性检定）检测是否可行？洁净区环境监测的准备和培养能否也在生产区内的中间控制区进行？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第五十六条规定：生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险中控室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产线上的产品带来显著影响检验过程有可能对正常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染的风险，因此，《药品生产质量管理规范（修订）》第六十三条规定：质量控制实验室通常应当与生产区分开 内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正常生产的潜在可能性；在中控区内进行环境检测样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区域内易产生污染，因此都不建议在生产区内进行上述试验企业应对以上的项目进行评估，如果执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取额外的控制措施 5.仓储区的常温库是否必须对温湿度进行连续监测？是否只对于有特殊储存要求的物料应当连续检测？如果仓库只存放纸箱，是否也需要连续监测温湿度呢？ 答：温湿度监测的目的是为了掌握物料所处的环境状况，进而确定对物料的质量是否产生影响。
由于各企业的物料性质、所处气候环境、仓储区控制温湿度的方式等各不相同，药品生产管理规范并没有强制要求一定要对仓库温湿度进行连续监测，但温湿度的监测方式应当满足对于仓储区域内物料或产品的管理要求 企业应综合考虑物料或产品的性质、所处气候环境、仓储区实现温湿度控制的方式，以及该控制方式的有效性等多个方面因素，确定是否采取连续监测的方式 6.口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？若需要，其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控措施才是适当的？ 答：口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第11条 微生物监控所采取的措施应与风险相适应企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产品质量的目的新的理念：在E/F区就可以了新修订药品GMP实施解答（九）1.问：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行答：《药品生产质量管理规范（修订）》对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行了规定：第56条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险；第63条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。
生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开由于药品检验（包括中间控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物，所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量风险 由于环境监测所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险因此，不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养 2.问：印刷包装材料是否必须储存于专库，同时由专人进行管理？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第125条规定，印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放印刷包装材料上标识了企业信息、产品信息等内容，如外观发生变化将会产生许多不良影响同时，如果保管不善，流出企业被非法利用，可能对患者造成严重风险，对企业的声誉也会产生不良影响 为了最大限度地避免混淆和差错，《药品生产质量管理规范（修订）》对印刷包装材料的储存和管理提出了一些要求，如企业应采取设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入；切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运等各种措施。
采用专库管理是最好的控制措施之一但，是否必须专库，企业可以在避免混淆和差错的前提下，根据自身情况进行评估后确定3. 问：新版药品GMP规定：通常应当有单独的物料取样区我公司生产普通口服中药固体制剂的企业，所用辅料量很少，是否还需要设立单独的取样间？物料取样区是否可以采取取样车取样的方式？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第62条规定，通常应当有单独的物料取样区取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染 从生产管理及防止污染、交叉污染、混淆和差错的角度分析，通常情况下，药品生产企业的取样作业较为繁重，应当设立单独的物料取样区如果企业防止污染和交叉污染的措施得当，风险可控，且取样工作量较小，可以考虑在与生产要求一致的洁净环境下进行取样对产生粉尘较多的物料或大批量、多批次的物料进行取样时，因为产生的粉尘会在取样车放置的区域飞扬，不易控制污染和交叉污染；或者取样件数、取样数量、取样器具等的管理在取样车内也不易操作，易产生差错故以上几种情况不建议使用取样车4.问：中药提取车间和制剂车间在一个建筑物内，但左右分开如果想两个车间的物料共用一个电梯，可以吗？答：两车间共用电梯，容易产生的质量风险是物料间的污染和交叉污染。
企业应对中药提取车间和制剂车间生产的产品、所用的物料进行分析，结合电梯的使用方式来确定共用同一电梯是否会有污染、交叉污染的风险如风险较大，且采取相应措施后仍不能将风险控制在可接受范围内时，则不能共用；如风险较小，或采取措施后能够将风险控制在可接受的范围内，则可以共用值得注意的是，如果拟采取控制或清洁等防止污染或交叉污染的措施来降低风险，需要在该措施实施后进行评价5.问：生产区内如何设置休息区？是否一定要进行完全隔离呢？对于原料药生产企业，原料药的合成区内如何设计休息区？ 答：药品生产质量管理规范对于休息室的要求主要是从对生产区、仓储区和质量控制区是否造成不良影响的角度进行了要求从药品GMP的角度出发，只要休息区不会影响生产区、仓储区和质量控制区，采用何种方式设置均可行 实际设置休息区时，企业还要考虑相关操作对于在休息区人员的影响如安全、劳动保护等因素例如：原料药的合成区域若为防爆区域，且按照甲类防火建筑设计，那么在该区域就不能设计休息区原料药生产还经常使用大量毒性有机溶剂，还应符合保证员工职业健康安全的相关法律法规6.问：设备所用的润滑剂、冷却剂是否必须采用食用级的？不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级滑润油，如液体灌装机的传动部分？答：药品生产质量管理规范对于设备所用润滑剂的使用提出了要求，要求不得对药品或容器造成污染，并应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
除非出现不能的客观情形，都应当使用食用级或级别相当的润滑剂因为润滑剂一旦对产品产生污染，可能导致药品的安全性受到影响如果某些设备因一些特殊原因不能使用食用级或级别相当的润滑剂，则需要设备具有严格的密封保障设施，并定期维护该设施，同时还要考虑维修时防止对洁净区的污染新修订药品GMP实施解答（十）1.问：如果在向中国食品药品检定研究院购买法定标准品和对照品时，由于缺货，无法买到，导致企业原辅料无法全检，应如何处理？答：企业应当首先考虑从法定机构购买标准品和对照品如果由于缺货而无法买到，应及时向国家食品药品监管局及中检院反映 企业也可以使用自制工作标准品或对照品对物料进行检验，药品生产质量管理规范也对标准品或对照品的管理提出了明确要求，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定标化的过程和结果应当有相应的记录 如果确实在法定机构无法购得对照品或标准品，企业可通过其他经验证的方法对原辅料进行质量检验，或使用按要求管理的自制工作标准品或对照品对原辅料进行检验，并应及时关注国家相关部门的对照品或标准品的发布信息。
企业一旦购买到法定标准品或对照品之后，应重新对前一阶段所用的工作对照品或标准品进行标化，以及时纠正标准品或对照品的检验误差或偏差，进而对该期间所检验的原辅料进行风险评价，最终确认对产品是否造成影响 2.问：我公司对直接接触药品的包装材料（玻璃安瓿、胶塞、PVC和铝箔）没有能力进行全检，现在只是要求包材生产企业随货同行的供应商出厂检验报告书，自己只检查外观和尺寸，是否可以？答：《药品生产质量管理规范（修订）》第120条规定：与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同但考虑到药品生产企业对药包材的检测能力，企业应至少从三个方面控制此类包材的质量：第一是对供应商审计，对供应商的生产和质量管理体系进行深入审计；第二是供应商的质量检验，确认供应商的质量检验能力；第三是科学建立公司的内控质量标准 以上三个方面，均应基于公司对直接接触药品的包装材料对产品产生质量风险的综合评估基础之上例如，注射剂产品，如无法对玻璃安瓿进行全检，则企业必须对玻璃安瓿供应商的生产安瓿的起始物料、生产过程和质量管理体系进行审计；企业还应定期委托其他有能力的单位对安瓿进行全检，不仅确认安瓿质量，同时也确认了安瓿生产企业的检验能力；最后，企业还应当根据产品的风险程度制定内控质量标准，如耐水性、折断力等检测。
3.问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？《药品生产质量管理规范（修订）》未明确规定洁净室的技术标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？ 答：《药品生产质量管理规范（修订）》第42条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围 关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-）、《洁净室施工及验收规范》（GB 50591-）等悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-、GB/T16293-、GB/T16294-等国标 ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中心组织编写的《药品GMP指南》中也列出了一些要求，如换气次数 D级动态标准：6-20次/h；C级动态标准：20-40次/h；B级动态标准：40-60次/h等新修订药品GMP实施解答（十一）1.问：我公司的天平、酸度计、压力表、压差计量具等均按照规定由法定计量检定机构定期检定。
但一些易损的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校准，是否被认可？ 答：校准是在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动 药品GMP并未强制必须由法定计量检定机构进行校准《药品生产质量管理规范（修订）》第九十二条规定：应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性如果企业具备校准的硬件设施设备、经过培训的人员和经过验证的方法，企业完全可以进行校准工作 应该注意的是，无论由法定机构检定还是企业自行校准，企业都应关注校准的科学性和规范性并且，对于某些法律法规要求的强制性检定，企业必须按照相关的法律法规的要求进行 2.问：注射剂中辅料活性炭的用量，是否一定要严格称量准确投入使用？例如，依工艺处方比例按100%，95%或110%投料有影响吗？称量时是否必须要加除尘罩除尘？因为活性炭易飞扬，操作过程虽然不难，但是房间难以清洁 答：企业应该按工艺规程中设定的投料量进行投料，该工艺规程应依据批准的注册工艺建立。
如果企业认为按100%，95%或110%投料对产品质量没有影响，那么企业应该提供相应的数。