第第6 6章章 线粒体遗传病线粒体遗传病本章主要内容：线粒体基因组，mtDNA特点，线粒体遗传病线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的95%来自线粒体中进行的氧化磷酸化除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体线粒体线粒体“能量工厂能量工厂”光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传细胞质遗传）1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关线粒体电镜照片第一节 人类线粒体基因组2222个个tRNAtRNA基因基因2 2个个rRNArRNA基因基因7 7个个NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位的基因的基因3 3个细胞色素个细胞色素c c氧化酶氧化酶亚单位基因亚单位基因 2 2个个ATPATP酶复合体酶复合体 成分基因成分基因1 1个细胞色素个细胞色素b b基因基因1656916569bpbp编码编码37 37 个基因个基因1313个个mRNAmRNA基因基因线粒体氧化磷线粒体氧化磷酸有关的蛋白酸有关的蛋白质质 第一节 人类线粒体基因组线粒体DNA的复制D环复制机制线粒体基因的转录线粒体基因的转录两条链均有编码功能两条链均有编码功能双向转录，双向转录，L L链顺时针，链顺时针，H H链逆时针链逆时针形成多顺反子转录产物形成多顺反子转录产物遗传密码与核遗传密码与核DNADNA有所不同有所不同核DNA与mtDNA密码子差异密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA,AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 苏氨酸线粒体线粒体DNA的特点的特点1.具有半自主性。
具有半自主性M染色体，染色体，25号染色体号染色体)；2.基因排列紧密，无非编码序列，基因排列紧密，无非编码序列，2条条DNA链均可转录；链均可转录；2.部分遗传密码与核不同部分遗传密码与核不同3.母系遗传不符合经典遗传定律）母系遗传不符合经典遗传定律）4.在细胞分裂期间经过复制和分离在细胞分裂期间经过复制和分离5.具有阈值效应具有阈值效应6.突变率极高（比核基因高突变率极高（比核基因高10-20倍，倍，4个个/1000bp）7.主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系第二节 线粒体疾病的遗传母系遗传母系遗传(maternal inheritance)母亲传给儿子和女母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递儿，女儿继续传递1 21 2 3 4 5 6 71 2 3 4 5 6 7 8 9 101 2 3 4 5 6IIIIIIIV母系遗传母系遗传 受精卵的线粒体受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞；主要来自卵细胞；卵细胞线粒体卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效的传递具有遗传瓶颈效应应卵细胞形成过程中线粒体数量卵细胞形成过程中线粒体数量(10万万)急剧减少急剧减少(2100)的过程。
这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成的过程这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因子代差异的原因第二节 线粒体疾病的遗传阈值与组织器官有关中枢神经系统骨骼肌心脏胰腺肾肝阈值与发育阶段有关新生儿无症状，成年人表现症状阈值与个体差异有关不同人发病状况具有差异分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累多质性指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象异质性指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象阈值能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量线粒体基因的突变线粒体基因的突变一、点突变一、点突变二、大片段缺失和重复二、大片段缺失和重复 8483 13459bp,突变热点突变热点三、线粒体三、线粒体DNA数量减少数量减少线粒体线粒体DNADNA是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱第二节 线粒体疾病的遗传常见线粒体遗传病遗传性视神经病(LHON)(MIM 535000)主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失现已发现许多mtDNA突变与LHON有关。
与LHON病相关的mtDNA突变mtDNA突变相关基因nt.11778GAND4nt.15257GACybnt.3460GAND1nt.4160TCND1nt.7444GACOInt.3394TCND1nt.14484TCND6第二节 线粒体疾病的遗传综合症（MIM 540000）又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症(MELAS)，其主要症状为：阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，约80%的患者是由于mtDNA3243AG的突变引起综合征（MIM 545000)又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征，伴有智能低下、听力损失、脊神经退化等大多数MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因点突变（A8344G）引起第二节 线粒体疾病的遗传4.Kearns-Sayre综合症(KSS)(MIM 530000)又称慢性进行性眼外肌麻痹共同特征：20岁以前发病；进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎研究发现，几乎所有的患者均有mtDNAkb之间。