利拉鲁肽在超重和肥胖人群中的应用

利拉鲁肽在超重和肥胖人群中的应用摘要：随着人们生活水平的提高，营养状况的不断改善，肥胖患者日益增多， 肥胖逐渐成为全球性的问题我们可以通过改善生活方式、饮食及运动调节控制 体重，也可以使用利拉鲁肽减肥药物辅助减重，避免因肥胖而引起相关并发症的 发生本文总结利拉鲁肽在超重和肥胖人群中应用的国内外临床研究，对利拉鲁 肽治疗肥胖的药理作用、临床疗效以及临床安全性和耐受性等方面进行综合论 述，分析和探讨利拉鲁肽的临床减重疗效，为利拉鲁肽在超重和肥胖人群中的临 床应用提供进一步指导和借鉴作用关键词：利拉鲁肽；超重；肥胖；减重；安全性The application of liraglutide in overweight andobese peopleAbstract:With the improvement of our living standards and nutritional status, the number of obese patients is increasing and obesity has gradually become a global problem.Obese patients can control the weight by improving the lifestyle and adjusting the diet and exercise, and also can use liraglutide weight-reducing drugs to lose weight,to prevent the occurrence of related complications caused by obesity.This paper summarizes the clinical studies of the application of liraglutide in overweight and obese people at home and abroad, and comprehensively discusses the pharmacological action, clinical efficacy, safety and tolerance of liraglutide in the treatment of obesity, analyses the clinical weight reduction effect of liraglutide，so as to provide further guidance and reference for the clinical application of liraglutide in overweight and obese people.Key words:Liraglutide;Obesity;Overweight;Lose weight;Security超重和肥胖是以身体质量指数（Body Mass Index,简称BMI）为标准衡量， 国际上常以BMI在25kg/m2-29.9kg/m2之间为超重，BMI±30kg/m2为肥胖作为普 遍的衡量标准［1］。

但具体各国对肥胖的定义标准存在着相应的差异，目前我国采 用的标准是BMI在24kg/m2-27.9kg/m2之间为超重，BMI±28kg/m2为肥胖［2］超重 和肥胖两者之间具有相似性［3］，是很多常见慢性疾病发生的危险因素之一，如糖 尿病、心血管疾病、代谢综合征、肌肉骨骼疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或 癌症等研究已被证实减重可以提高人们的生活质量，改善机体的健康状况，减 少心血管及糖尿病等危险事件的发生，又可降低人们的医疗成本［4］利拉鲁肽(Liraglutide)是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动药，GLP-1 是一种内源性肠促胰素，以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞,促进胰岛素的 合成和分泌，达到降低体内血糖的作用［5］一直以来，利拉鲁肽属于治疗糖尿病 的降糖药物，但在2014年利拉鲁肽获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准， 被用于治疗超重和肥胖(BMI±27kg/m2且有至少一项体质量相关合并症如糖尿 病、高血压，或者BMI±30kg/m2)［6］利拉鲁肽作为减少卡路里饮食和增加体力 活动的辅助药物，已在美国、欧盟和其他地方广泛用于体重控制［6］笔者对利拉鲁肽治疗肥胖的国内外临床研究进行总结，从利拉鲁肽治疗肥胖 的药理作用、临床疗效以及临床安全性和耐受性等以下几个方面进行综合论述。

1 利拉鲁肽药理作用胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂利拉鲁肽依赖谷氨酸能神经元上 GLP-1R，激活离散的神经网络调节生理效应，能严重减弱机体的进食［7］，延迟胃 排空的时间和速度，降低肥胖患者胃饱腹感［8］；能在不影响进食快感的同时，增 加对甜味和苦味的敏感度，改变人们进食的快感和味道，减少肥胖患者对脂肪食 物的渴望，从而起到减重的效果［9］利拉鲁肽是类似于内源性GLP-1受体，内源性的GLP-1半衰期较短，易被二 肽基肽酶4 (DPP-4)降解，相比于天然的GLP-1受体，利拉鲁肽半衰期较长， 与血浆蛋白结合率高，能减缓与内源性酶的接触和释放，使利拉鲁肽分子的活性 延长，增加体内吸收与分布的时间，延缓DPP-4降解速度a,选用皮下注射会提 高药效率和吸收率，更好的发挥药物减重的临床疗效［11］此外有研究表明，肥胖与肠道菌群失调有关［12］, Moreira GV对两种不同的 肥胖［13］小鼠开展动物模型实验研究，来评估利拉鲁肽对肥胖和肠道菌群调节的影 响研究发现利格鲁肽治疗后，肥胖小鼠体重明显减轻，血糖指标明显改善，盲 肠和肝脏炎症细胞浸润减少，体内肝脏的脂肪堆积减少，脂肪变性发生逆转，肠 道微生物群得到改善。

2 临床减重疗效研究国内外学者对利拉鲁肽治疗肥胖的减重疗效进行了很多临床研究如沈亚东 ［14］将53名非糖尿病超重和肥胖患者分成对照组(适当饮食控制和运动调节)和 治疗组（对照组的基础上同时予利拉鲁肽治疗）进行临床研究，治疗12周后治 疗组患者的体重、三酰甘油、低密度脂蛋白水平均明显低于对照组，具有统计学 差异（PV0.01）另一项为期56周的双盲试验，将3731名非2型糖尿病的超重和肥胖患者 （BMI±30kg/m2或BMI±27kg/m2伴至少一种合并症）以2:1的比例随机分配为利 拉鲁肽组（利格鲁肽3.0mg,日一次皮下注射，n=2487）和安慰剂组（n=1244）, 两组都接受改变生活方式的咨询经56周治疗，利拉鲁肽组患者体重平均下降 8.4kg±7.3kg，安慰剂组患者体重平均下降2.8kg±6.5kg,具有统计学差异（P<0. 001） ；利拉鲁肽组中体重减轻至少5%的患者占63. 2% （P<0. 001） ，安慰 剂组中体重减轻至少5%的患者占27.1%,两组比较具有统计学差异（P<0.001）； 两组患者体重减轻10%以上的占有33.1%和10.6%,具有统计学差异（P<0.001）。

研究证实利拉鲁肽3.0mg可作为饮食和锻炼的辅助，降低体重和改善机体的代谢［15］ 肥胖儿童或青少年使用利拉鲁肽治疗,体重减轻的效果也较为良好,如Mastrandrea LD［16］等对肥胖儿童（7-11岁）开展随机、双盲、安慰剂对照试验， 将24名儿童分成利拉鲁肽组（n=16）和安慰剂组（n=8），其中20名儿童完成 试验（利拉鲁肽组14名，安慰剂组6名） 研究发现治疗后利拉鲁肽组患者体 重明显下降，与安慰剂相比具有统计学差异Danne Tr］将21名年龄在12-17 岁的非糖尿病青少年肥胖受试者（BMI： 30-45kg/m2且空腹血糖V7.0mmol/L）随 机分成利拉鲁肽组（n=14）和安慰剂组（n=7）两组，5周治疗后，利拉鲁肽组 受试者体重指数明显下降实验的药代动力学特征和成人用利拉鲁肽治疗后的结 果相一致，研究发现用于成年体重管理的方案同样适用于青少年对于不同体重指数间超重和肥胖患者的临床研究，le Roux C［18］对其进行为 期56周随机、双盲的对照试验，研究发现利拉鲁肽3.0mg对治疗不同体重指数 患或未患糖尿病的超重和肥胖患者（27kg/m2WBMIW35kg/m2和BMI±35kg/m2） 的减重效果是一致的，两者不具有统计学意义（P>0.05）。

3 其他临床疗效研究根据研究发现利拉鲁肽在减重方面有良好的疗效，针对不同肥胖患者使用利 拉鲁肽的效果，很多学者也纷纷进行进一步探究一项研究发现伴有心衰的肥胖 患者用利拉鲁肽治疗可以减轻肥胖患者的体重，降低体内甘油三酯的水平，可作 为肥胖伴心衰患者的减肥用药［19］利拉鲁肽3.0 mg也是一种治疗肥胖患者术前减肥的有效辅助治疗Rye Pm 为确定利拉鲁肽3.0 mg在肥胖患者术前的疗效，对20例既往进行过减肥手术但 体重下降不足或体重再增加的患者进行研究，发现予利拉鲁肽 3.0 mg 治疗 16 周后，肥胖患者体重下降的中位数百分比为7.1%，在28周时为9.7%，且期间无 重大不良事件的发生对于利拉鲁肽 3.0mg 在肥胖治疗中的有效性与种族之间是否存在有效性的 差异，Fujioka K［2i耐白人、黑人以及亚洲人等5325名超重和肥胖患者（BMI三 27 kg/m2伴有一种并发症或BMI±30kg/m2）展开对照实验研究，发现利拉鲁肽组 相对于安慰剂组，所有患者的平均体重均下降，具有统计学意义（PV0.05）； 各种族之间患者的体重和心血管危险标志物的变化不具有统计学意义（ p> 0.05）。

有研究对2型糖尿病肥胖并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者予利拉鲁肽治 疗，利拉鲁肽治疗16周后，治疗组（在常规治疗基础上加用利拉鲁肽）患者的 体质量指数及血糖水平都明显下降，且下降幅度明显高于对照组（常规治疗）， 研究证实利拉鲁肽治疗能有效改善患者的血糖水平及通气功能，具有明显的临床 减重疗效 ［22］为探究利拉鲁肽和减肥药奥利司他在治疗肥胖的临床疗效差异， Gorgojo-Martinez JJ［23］对 500 例超重和肥胖患者（BMI±30kg/m2 或 BMI三 27kg/m2伴至少一种合并症）进行为期7个月的临床观察，研究发现两种药物治 疗均可显著降低体重、空腹血糖、收缩压及胆固醇水平，但在减轻体重方面，利 拉鲁肽组的体重下降水平（-7.7 kg）显著大于奥利司他组（-3.3 kg），利拉鲁 肽组的个体体重下降至少5%的占64. 7%，奥利司他组个体体重下降至少5%的占 27.4%研究证实与奥利司他相比，利拉鲁肽在减肥方面更有效，此外，利拉鲁 肽治疗显著降低糖尿病前期发病率，改善与肥胖相关的重要代谢4 临床的安全性及耐受性有研究发现利拉鲁肽治疗2型糖尿病肥胖能降低颈动脉膜厚度，改善微血管 和大血管状况，改善患者心血管功能［24］。

Davies MJ［25］将5908名肥胖患者随机分 配到利拉鲁肽组和比较组（安慰剂或奥利司他）进行对照研究，通过对首次发生 的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件进行Cox比例风险模型分 析，发现利拉鲁肽3.0 mg治疗肥胖并不会引起心血管事件的发生，能降低肥胖 患者发生心血管事件的风险多项研究证明利拉鲁肽治疗会出现恶心、腹痛、腹泻等胃肠道不适，如沈亚 东［14］在研究利拉鲁肽治疗肥胖的过程中，有个别患者出现恶心、腹泻等胃肠道反 应；Astrup A［26］经研究发现利拉鲁肽治疗非2型糖尿病肥胖，利拉鲁肽组出现恶 心和呕吐症状更为频繁；Pi-Sunyer X［15］的研究也证实了此观点但这些胃肠不 适症状在停药后，无需治疗即可改善利拉鲁肽是一种内源性肠促胰素，作用于胰岛B细胞,促进胰岛素的合成和 分泌增加，降低体内的血糖［5］，对糖尿病肥胖患者能起到明显的降糖作用，然而 在治疗非糖尿病肥胖患者中会引起低血糖事件的发生Mastrandrea LDh］在利拉 鲁肽治疗非糖尿病肥胖的研究中，发现利拉鲁肽组相对于安慰剂组出现更多的无 症状低血糖事件Danne T［i7］研究发现利拉鲁肽组发生低血糖的次数（8名受试 者出现12次低血糖）明显高于安慰剂组（1名受试者出现2次低血糖），但并 未有严重的低血糖事件的发生。

研究发现利拉鲁肽在治疗青少年肥胖儿童的随机双盲实验中，会导致脂肪酶 和淀粉酶水平升高（均低于正常范围上限的三倍），胰腺炎事件的发生率高于安 慰剂［16］也有研究证实利拉鲁肽对非2型糖尿病肥胖治疗并未出现胰腺炎事件［26］ 利拉鲁肽3.0mg造成胰腺炎事件的绝对风险较低［27〕通过对利拉鲁肽治疗肥胖的临床研究，笔者发现利拉鲁肽治疗肥胖的临床减 重作用显著，但会出现胃肠道不适、无症状低血糖以及胰腺炎事件，因此在使用 利拉鲁肽时要密切关注患者的反应，密切关注血糖波动情况，对于患有急性胰腺 炎的患者，为保证患者的安全性在使用时应慎重考虑5 讨论利拉鲁肽在治疗患或未患2型糖尿病肥胖患者中，对不同的患者要选用不同 的剂量，以便发挥利拉鲁肽的临床减重疗效Ast rup A［26 ］等进行一项研究，将 564名非2型糖尿病肥胖患者（BMI±30kg/m2）随机分成利拉鲁肽四组（1.2mg、 1.8mg、2.4mg或3.0mg，日一次皮下注射，n=90-95）、安慰剂组（日一次皮下 注射，n=98）和奥利司他组（120mg,日三次，n=95），并结合运动和饮食调节, 20周临床治疗后，利拉鲁肽四组（1.2-3.0mg）患者体重分别减轻4.8kg、5.5kg、 6.3kg和7.2kg，奥利司他组减轻4.1kg以及安慰剂组体重下降2.8kg，且利拉 鲁肽四组（1.2-3.0mg）患者的血压、血脂及糖化血红蛋白水平均明显降低，其 中使用利拉鲁肽3.0mg剂量组患者的减重效果最为突出。

此外，有研究证实利拉 鲁肽3.0mg治疗非2型糖尿病肥胖即使在停药治疗后，仍对肥胖患者的体重控制 有着良性影响，并且产生的益处会随治疗时间增加而延长［28］针对利拉鲁肽治疗2型糖尿病肥胖选用的减肥剂量，章国仁等对88 例2 型 糖尿病肥胖患者进行不同剂量的利拉鲁肽治疗研究，受试者被分成 A 组（单次给 药 1.2mg 利拉鲁肽）和 B 组（单次给药 1.8mg 利拉鲁肽），经过 3 个月治疗后， 两组患者的空腹血糖水平、体重指数、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白等各 项指标均较治疗前显著降低（PV0.05）,组间比较差异无统计学意义（P>0.05） 但A组出现的胃肠道反应发生率显著低于B组（PV0.05）研究发现1.2mg或 1.8mg利拉鲁肽治疗2型糖尿病肥胖都能起到减重的疗效，但1.2mg低剂量利拉 鲁肽治疗肥胖的安全性更高［29］有大量研究表明患或未患2型糖尿病肥胖患者用利拉鲁肽治疗会出现最常 见的恶心、呕吐及腹泻等胃肠道不适症状，但是都可以通过从低剂量开始注射并 逐渐增加剂量的方式来缓解这些不适反应［30］如Papathanasiou T［28］对非2型糖 尿病肥胖患者进行II/III期试验，研究中利拉鲁肽注射采用从0.6mg/d的剂量开 始用药，持续1周，再以每周增加0.6mg/d剂量，直到3.0mg/d剂量为止的方式 来缓解不适反应。

吴爱芹［31］在利拉鲁肽治疗2型糖尿病肥胖的研究中，采用利拉 鲁肽初始量每日0.6mg,持续1周，再将剂量增加到注射的最大剂量1.2mg,来 缓解试验过程中的不适因此，利拉鲁肽治疗肥胖，对于非 2 型糖尿病肥胖患者应选用利拉鲁肽剂量 为3.0mg，起到更好的减重效果；对于患有2型糖尿病肥胖患者利拉鲁肽剂量可 为1.2mg或1.8mg，不仅能控制血糖水平，又能控制体重但利拉鲁肽的费用问 题以及需要每日皮下注射的使用方式是利拉鲁肽治疗的最大限制和难题，相应会 降低超重和肥胖患者对利拉鲁肽的使用［30］6 小结综上所述，利拉鲁肽在超重和肥胖人群的临床应用中，利拉鲁肽能明显控制 超重和肥胖患者的体重，降低肥胖患者体内的血糖水平，改善患者机体的肠道微 生物菌群，降低肥胖发生的危险因素，降低心血管及糖尿病等危险事件的发生， 利拉鲁肽能作为超重和肥胖患者以改善生活方式为基础，又一有效的辅助减重治 疗参考文献：[1] Obesity:preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation.World Health Organ Tech Rep Ser 2000;894:i-xii, 1-253.[2] 中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组.我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因 素异常的预测价值：适宜体重指数和腰围切点的研究[J].中华流行病学杂 志,2002(01):10-15.[3] Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults： executive summary. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight in Adults.Am J Clin Nutr 1998;68：899-917.[4] Nuffer WA. Liraglutide ： A New Option for the Treatment of Obesity. 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