伯胺单甲基化反应小结1. 甲醛为甲基化试剂1.1 经典Eschweiler-clark甲基化反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是氢供体此法所用试剂廉价易得，实验操作简单[1]但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段1.2 采用硼氢化钠作为还原剂此改进方法使得伯胺转换为2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依然无法将反应控制在单甲基取代阶段[2]1.3 改进Eschweiler-clark甲基化反应硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应，生成单甲基取代产物[3,4]2．硫酸二甲酯作为甲基化试剂硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表1）若不加分子筛催化剂，体系只加入Na2CO3,则反应生成的单甲基取代产物选择性不高[5]推荐精选表1. 胺与硫酸二甲基的甲基化反应碱转化率（%）PhMeNH：PhMe2N-342.2：1KX（0.25g）594.0：1KX（0.5g）6312：1KX（1.0g）5732：1NaX（0.5g）523.0：1KY（0.5g）718.9：1KY（1.0g）5821：1NaY（0.5g）532.6：1Na2CO3（0.5g）663.0：1DBU（0.5mmol）2.8-a) 反应条件：PhNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶剂：己烷（3ml）,反应时间：9h3．碳酸二甲酯作为甲基化试剂有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将反应控制在单甲基化取代阶段：1) Y-或者X-型沸石，120-180℃；Ar = Ph, p-O2NC6H4, p-NCC6H4, o-MeO2CC6H4,2,6-Me2 C6H3其中：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率：92%-98%[6]4． 甲醇作为甲基化试剂有文献指出，使用超临界甲醇（Tc=239℃, Pc=8.1MPa,and Pc=0.272 g/cm3）作为甲基化试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶段[7]。
反应体系中加入甲醇钠、氢氧化钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率推荐精选表2. 酸/碱（0.5mmol）对于动力学参数k1的影响酸/碱k1(h-1)N-甲基苯胺选择率（%）甲基苯胺收率（%）HCl1.10±0.0289.81.4H2SO40.85±0.0193.01.7无催化剂1.03±0.0396.80LiOH2.29±0.0598.70NaOH2.23±0.1698.60KOH2.08±0.0597.80NaOCH32.34±0.1098.20亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂[8]：R= H, CH3; R1=CH3, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2其中，1为：L=PPh3, S=CH3CN5. 酰胺还原法Boc保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用[9,10]氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率推荐精选还原体系也可以采用NaBH4-TFA6. 亚胺还原法这是一种常用的伯胺单烷基化法胺可以与醛或酮反应生成Schiff碱，在加压条件下用作为催化剂进行氢化还原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基[9]。
由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH4或KBH4在甲醇溶剂中还原碳氮双键氰基硼氢化钠(NaBH3CN)作为还原剂，用甲酸对伯胺也可进行单甲基化与Pd／C催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全参考文献[1] 魏路线，王海棠，鲁先国．季铵盐型手性胶束的制备[J]．武汉化工学院学报，1998，20(3)：29-30.[2] Sukanta Bhattacharyya. Borohydine reductions in dichloromethane: A convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of amines[J]. Synthetic Communications,25(4):2061-2069.[3] Ellen W. Baxter, The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Spring House, Pennsylvania. Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents. Organic reaction 59.[4] Liu, M.-C.; Lin, T.-S.; Cory, J. G.; Cory, A. H.; Sartorelli, A. C. Synthesis and Biological Activity of 3- and 5-Amino Derivatives of Pyridine-2-carboxaldehyde Thiosemicarbazone[J]. J. Med. Chem. 1996, 39:2586.推荐精选[5] Makoto ONAKA,Koji ISHIKAWA,Yusuke IZUMI. Selective N-monoalkyla -tion of aniline over alkali cation exchanged X and Y zeolites[J]. Chemistry Letters:1783-1786.[6] Maurizio Selva,* Pietro Tundo, and Alvise Perosa. Reaction of Primary Aromatic Amines with Alkyl Carbonates over NaY Faujasite: A Convenient and Selective Access to Mono-N-alkyl Anilines[J]. J. Org. Chem. 2001,66:677-680.[7] Yoshihiro Takebayashi,Yoshinori Morita,Hideki Sakai,Masahiko Abe,Satoshi Yoda,Takeshi Furuya,Tsutomu Sugeta,Katsuto Otake. Noncatalytic mono-N-methylation of aniline in supercritical methanol:the kinetics and acid/base effect[J]. Chem. Commun.2005:3965-3967.[8] Sipra Naskar, Manish Bhattacharjee. Selective N-monoalkylation of anilines catalyzed by a cationic ruthenium(II) compound[J]. Tetrahedron Letters. 2007,48:3367–3370.[9] 张从海,严胜骄,林军. 伯胺的单烷基化反应研究进展[J]. 化学研究与应用,2008,20(3):223-232.[10] Hayashi T,Sawamura M,Ito，Y．Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine transition metal complexes．10 gold(i)-cata lyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate[J]．Tetrahedron，1992，48(11)：1999-2012. （注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!） 推荐精选。