对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读与点评—暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风(上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203 )摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两 个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂作者通过解读 和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路关键词：FDA仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关 物质研究思路之我见叶和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见"文章后，收到大量同仁 来电来函在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿 制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心 (CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释 口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂［3］两模板十分经典、历经9年未有大的调整 和更改经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一 辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科 学地认知与接受这些观点1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准只能 通过测定原研制剂样品结果来推断1.1杂质来源与特性表1杂质来源与特性杂质与原研制剂 的关系来源与特性是否需知晓 结构式测定法A共有水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物； 在临床上无安全性问题；原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加需准确法B共有工艺杂质需准确法C共有工艺杂质需准确法D共有工艺杂质需准确法E共有氧化生成的降解杂质；原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法F共有工艺杂质需准确法单杂因含量较小、 无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法1.2杂质测定结果汇总与解析表2杂质测定结果汇总与解析杂质原研制剂仿制原料药仿制制剂近效期样品测定结果测定结果【1】制订质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品测定结果放行标准加速试验12周长期试验12月A1.5%0.20%0.5%根据该杂质在 制剂效期内增 加量和制剂限 度反推后酌情 制订0.8%1.5%增加1.2%，所有样品测定结果<2.0%增加0.5%，所有样品测定结果 <1.3%B0.01%0.10%0.15%遵循ICH原料 药质控限同原料药无需制订未变化未变化C0.07%0.09%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化D<0.02%0.11%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化E1.0%0.30%1.0%同制剂，并未提 高限度0.4%1.0%未变化、所有样品 测定结果<0.4%未变化、所有样 品测定结果 <0.25%【2】F0.50%0.30%0.50%根据近效期原研制剂样品测定结果同原料药无需制订未变化未变化单杂<0.05%<0.07%0.10%遵循ICH原料 药鉴定限0.07%0.2%所有样品测定结果<0.09%【3】所有样品测定结果<0.08%总杂3.7%1.4%2.0%根据自我样品 测定结果酌情 制订1.5%2.5%增加<1.4%，所有样品测定结果<2.8%增加<0.5%，所有样品测定结果 <2.0%1.3 对上表的注解1） 应为0天样品。
2） 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果，0.4%”3） 较原料药0・07%增加了 0.02%、波动范围在,0.03%以内则可按“无变化”处理4） 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和 0.15%；制剂鉴定限对应0.2%1.4对杂质测定结果、控制策略的解读1.4.1原研制剂杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究 范围、故未列出杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了 0.01%和,0.02%测得值1.4.2 仿制原料药所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时 结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测 定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确 法测定，费时费力、劳民伤财同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药 质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质 的过度要求一任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合 成工作的劳民伤财和无功而返。
杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研 制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器''或“质谱” 予以深度鉴别验证其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理1.4.3 仿制制剂计算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和「，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会 在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订1.4.4 其他供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非 目前国内流行的0.02%~0.01%自身对照以此设定的Y轴比例，使得观察视野设置得当、合理否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家 对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精"工作， 这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现系统适用性试验用溶液仅采用杂质B来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其 他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近(各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质 E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55)，只要该杂质 峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量 标准中明确了色谱柱型号(Symtrex C18，5 pm，250 mm x 4.6 mm)以便重现，准确定位、 予以扣除2. 速释制剂该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即 便如此也应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准[4]”，随后根据测定结果综合决断但 不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷2.1杂质来源与特性表3杂质来源与特性杂质与原研制剂 的关系来源与特性是否需 知晓结构式测定法RC-1特有仿制原料药的工艺杂质需准确法RC-2共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法RC-3共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法单杂因含量较小、 无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法2.2杂质测定结果汇总与解析表4杂质测定结果汇总与解析杂质USP]仿制原料药仿制制分原料药制剂测定结果质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品测定结果加速试验12周长期试验1RC-1未规定未规定<0.05%0.15%遵循ICH原料药质控限<0.05%RC-20.25%0.5%<0.05%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果 0.1~0.2%无变化趋势0.1~0.2RC-30.25%0.5%0.10%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果 0.1~0.2%无变化趋势0.1~0.2单杂0.1%0.2%<0.05%0.10%遵循ICH原料 药鉴定限均值0.1%，波动范围0.05~0.15% ⑵无变化趋势、结果 0.05~0.1%无变化趋势0.05~0.1总杂0.75%未规定0.30%0.75%参照USP0.65%有增加趋势，测 定结果均值 0.7%，范围 0.5~0.8%无增加趋势，均值＜0.3%，0.3%降解杂质总量-1.5%2.3 对上表的注解1)根据主成分每日最大摄入量10~100mg,遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分 别对应0.10%和 0.15%；制剂鉴定限和质控限对应0.2%和 0・5%。
2.4对杂质测定结果、控制策略的解读2.4.1仿制原料药单杂限度未参照USP的0.1%限度值，而是遵循ICH、提高至鉴定限0・10%2.4.2 仿制制剂原料药制成0天制剂时，单杂含量虽有所增加一即存在新增降解杂质，但笼统法测定 结果均未超出0.15%、小于鉴定限0.2%，故无需研究［5］由于制剂质量标准仅关注降解杂质，故USP仅针对性地限定了降解杂质；且从主成分 结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团，故均按一般杂质控制即可；我公司 在制订质量标准时提高至对所有杂质加速试验3个月、虽然杂质总量有所增加，但仍未超出质量标准设定的限度值1.5%， 故认为该实验与长期试验12个月(没有任何增加趋势)相比有过度嫌疑，所以无需关注和 研究那些增加的杂质同时，根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信：在这 种包装下、将效期暂定为2年合情合理、有根有据，这也与加速试验3个月相当于长期试验 2年的观点一致［6】原文描述如下：Three months of accelerated stability data studies indicates that all monitored attributes of the drug product fall well within the proposed stability specifications. Comparison of accelerated (3 months) and room temperature (12 months) stability data suggests that the observed trends are overestimated by the accelerated stability studies. A tentative 2 year expiration dating period is proposed, which will be confirmed by real-time room temperature stability data. The tentative 2 years expiration dating period at room temperature reflects the recommended storage conditions specified in the labeling: “Store at controlled room temperature, 20 -25°C (68-77°F). Protect from Light”.同时，在上市后稳定性考核承诺书中我们申明：将继续进行长达3年的长期稳定性考核， 随后根据结果再酌情确定效期。
3. 讨论3.1 对ICH概念的解读鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限(Qualification Threshold.也称“界 定限”)系指采用准确法测定结果与其比较笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法; 准确法测定系指杂质对照品法或主成分♦相对校正因子法只有当笼统法测定结果接近鉴定 限时才有必要考虑采用准确法测定含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质、且结构式中不具备基因毒性杂质官能团，在临 床上就不会带来任何安全性问题故在该限度内的杂质，含量多寡没有可比性ICH设定的原料药报告限为0.05%，即小于该含量的杂质峰根本无需关注、即可不积分3.2 由ICH在制订鉴定限时的差异性所想到的ICH规定原料药为0.10%、制剂却放宽至0・2%恕本人臆断：此处颇有“厚此薄彼”之 嫌疑一发达国家早已不做原料药，均是从发展中国家外购所得因此、我国药审中心(CDE) 在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度，在不具备基因毒性杂质官 能团的前提下，采用笼统法测定不超过制剂鉴定限(通常为0.2%)也应是完全可以的，因 临床上不会使用原料药3.3对效期的要求现今，各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高了 “门槛”，效期就是其中的重要一项(71 要求不得短于原研制剂。
为此，申报单位需证明：(1)共有的降解杂质，在加速试验中的降解 速度不快于原研制剂；或(2)仿制制剂在设定的效期所对应的长期实验中杂质含量符合规定3.4 对强破坏试验的解析(在缓控释制剂模板中)表5模板中的强破坏试验表Slress CuinliiiuHEDrup prMuelMK Peak PurihOb sen ed Degradants99%>0 99N.-A35%_>0.99Impurity A {12%)O.]N min30%>099Impurity A3% 6OSC'2 h20%>099Irnpuriiy EUnknown ImpLirLTics {]5%)|[nmi(iiry (90% RH} 253C - day 弓95%>0.991 mpurity A (3%)UV lighi (short and Long wavelengih)days99% 'N.-A70%>099Impurity A (23%)表格中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、仅产生约5-15%杂质量”，盖因即便破坏剧烈， 只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中、验证主成分峰纯度良好即可同时，文中也未探 求“除降解杂质A和E以外的其他降解杂质”，因为这些杂质在实际样品中一般均不会存在。
3.5 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析(在缓控释制剂模板中)表6对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析[H)puritie 0 99[.iikcarih0.05-2.=%:『■0.990.D5-1.0% ?-0.990.D5-1.0% ?-0.990.05-1.0% 『・0.的0.05-],0%: 『■0.990.05-1.0% 『・0.99PnciaJoHRSD 6.7?
3.6色谱条件的优化（在速释制剂模板中）采用USP分析方法、RC-1与RC-2分离不佳，由于RC-1为仿制品中特有杂质、RC-2 为两者共有的降解杂质，皆须准确测定，故对色谱条件进行了优化除非两杂质均为“不增 加的、一般性未鉴定杂质”即便分离不佳、计算不准确，但考虑到该“误判”是对自身的严 格要求、也是完全可以的，即无需追求色谱条件的“完美”该认知对于国内研发也很适用采用两法分别测定了原料药和制剂，结果如下：表7原料药测定结果比较NameUSP Methodlu house HPLC #41RC 1N/ALT 0.05%RC2O.OS%LT 0.05%RC 30.10%0.10%Largest Uutpecified [rnpuntvLT 0.05%LT 0.05%Toral Impurity0.30%0.30%由于USP方法中两杂质未能完全分离，故RC-1无法测定、方法不适用；RC-2含量 0.08%，因两杂质峰重合、结果错误偏高；采用新方法测定，则两杂质均＜ 0・05%了表8制剂测定结果比较结果无差异3.7原料药与各辅料的相容性试验（在速释制剂模板中）表9原料药与各辅料的相容性试验结果Eicipieut.'GrackErsatzine As^ay (%)IinpuriK RC 2 (%)ImpurifT RC3 (%)No Excipient (C'ontiolj97.GG.ll0.12Micrccnrsta山tie Cellulose98.GG.100.13Povidone98.GG.090.12Lactose Monohydiate96.5G.150.10MaEne^iuin Stearate97.20.D90.11Cro ^povidone97.1G.OS0.10经查阅相关资料，知晓了原研制剂所使用的辅料种类，研发时予以了遵循，并将主成分 与每一辅料均分别按1:100质量比配制成混合样品，在50^和75%RH条件下放置3周，结 果两主要杂质RC-2和RC-3均未有变化，故这些辅料与主成分相容性均良好。
3.8对溶出度试验方法的更改（在速释制剂模板中）文中有这样一句话：The product specification includes a different dissolution medium than is used in the USP monograph译为：本公司制订的质量标准中溶出度试 验所采用的介质与USP不同由此推断：USP使用的一定是没有区分力的快速释放介质1.0-1.2，而研制单位使用了 释放较为缓慢的4.5介质，更具区分力、更能反映出原研制剂内在是优良品质、更适合仿制 制剂开发时的评价该更改十分科学合理，与本人撰写的相关文章［8,9】同出一辙Figure 3: RLD dissolution in USP apparatus 2 at 50 rpm as a function of pH.图1原研制剂于桨板法/50转、在pH值1.2、4.5和6.8介质中的溶出曲线cwumCL3.9 类似文献在《美国仿制药申报最新要求和案例分析》［1］一书中的“第五篇FDA对药物杂质的控 制要求”中的“第一章原料药与制剂中的有机杂质”也有相关阐述和具体案例的剖析解读， 也是十分具有借鉴意义，推荐阅读。
同时，该书中的“第二篇 质量综合概要（05）撰写案例分析”中的“第三章QOS 制剂部分”中的部分内容为以上两模板的部分中文译文4. 呼吁一一“杂质过度要求与研究应休矣”自2008年我国药物研发界与品质评价界“拉开杂质研究大幕”已7年多，时至今日不 仅已趋于一种窘境、甚至出现一种了 “走火入魔”的自恋专业境界；各研发机构都乐此不疲: 比拼“哪家单位杂质研究得多（因为被要求 '潜在，、就要 '充分发挥想象力，几导致陷入 了一种“病态”、导致有的人只好“屈辱地去研究气在这种思潮的驱使下，合成人员与分析 人员既成为了“受益者”、也成为了 “受害者”，而制剂人员大多偏安一隅、愈发被藐视制药行业需多学科“协同作战”，产业链极其漫长：药化合成-药物分析-工业药剂学（这 是本行业作为高科技行业的核心所在）-药物分析-生物药剂学-药理/药物代谢―对广大患 者的临床有效性（这是终点）部分合成与分析专业人员片面强调杂质，是未能充分理解整个 产业链的系统性与逻辑性，如此就会造成“以偏概全、断章取义”的专业思维［11］，做了大量 无用功去研究杂质，而结果对于临床而言没有任何意义和价值可喜的是：官方的一些有识之士已意识到，并发出了振聋发聩的“声音”。
2013年5月， 国家药典委员会网站发布了 “国家药品标准工作研讨会议纪要［12］”，其中明确提出：药品质 量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床 药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合标准的制/修订还应考虑社会 和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当 从药物经济学角度予以客观考虑……这是官方近些年首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适 度性，不禁令人拍手叫好无独有偶：历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心（CDER）属下的 药品质量办公室（OPQ）于2014年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾 多次撰文指出，新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即过去的质量标准是和数据 连在一起，而不是和病人连在一起今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人 的效果”［佝以上信息无不传递出：任何检测指标限度的设定不能单纯为了数据“理想、好看”，还应 与临床应用性有机地结合起来；所有临床前的药学研究均应与临床疗效密切结合、融为一体， 只有这样才能使研发工作变得生机盎然、充满活力。
最后，希冀业内同仁们能客观认知杂质研究与评价的“度”，切勿本末倒置、背道而驰； 同时，也祈盼国家层面的专家和学者能够制订出客观合理的技术要求与质量评价体系，从而引导企业开展理性、富有针对性的研究；并且各药检机构应多考虑研发与生产的实际情形、 多探求原研制剂内在品质，尽可能地制订出一针见血、切中要害的质量控制策略与标准要求， 以此来撬动和推动企业进行深入研发与建立起严谨的质量生产控制体系，从而保障批批样品 质量的均一性与稳定性5. 结语多年来，我国早已成为“原料药的巨人、制剂的矮子”，合成高手比比皆是、数不胜数， 而制剂高手却是寥若晨星、凤毛麟角，这种局面的改变唯有依靠国家层面意识到制剂的重要 性方可衷心希望吾国仿制制剂能在质量上尽快匹敌原研制剂［14］，使广大民众也能使用上价廉物 美、有效安全的国产仿制制剂［15］，并力争为我国困难重重的“医改”提供最强有力的“药物 支持”让我们共同打开一扇“窗”，让新鲜的空气扑面而来吧！参考文献1. 谢沐风.仿制药研发中有关物质研究思路之我见.中国医药工业杂志,2013, 44(11), 1174-1183.2. 谢沐风.再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见.中国医药工业杂志,2015, 46(5), 538-546.3. 网址链接：http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro vedZApprGvalApplioatiGnsZAbbreviatedNewDrugApplioatiQnANDAGenericsZucm120971.htm 路径：http://www.fda.gov - FDA Organization - Office of Medical Products and Tobacco -Center for Drug Evaluation and Research - CDER Offices and Divisions - Office of Generic Drugs - Generic Drugs: Information for Industry - ANDA Forms & Submission Requirements - Question based Review (QbR) for Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evaluation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA)-网页显示“Question-Based Review for CMC Evaluations of ANDAs” 主题。
在• Model Quality Overall Summarieso for an extended release capsule (PDF - 235KB) o for an immediate release tablet (PDF - 314KB)4. 吕东 申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项 摘自国家食品药品监督管理局药品 审评中心网站( -电子刊物-20030923网址：http://www.cde.Q5. 黄晓龙.从ICH的指导原则谈非特定杂质的控制国家食品药品监督管理局药品审评中心网站( -电子刊物-20061211 网址：6. 戴申、孔艳、康泓等编著.药品申报和审批实用手册.中国医药科技出版社2001年第1版第111 页.7. FDA重申仿制药稳定性试验规定 医药经济报2013年10月28日A06版网址：:8080/html/2013-10/28/content_200757.htmo 原文：ANDAs 主要涉及的是 要表明仿制药产品与创新产品（也被称为参考目录药物，RLD）具有等同性这种等同性除包括生 物等效性（BE）试验以外，还包括稳定性试验，以表明仿制药产品的稳定性（也就是随着时间的推 移，保持其疗效和特性的能力）与RLD等同。
8. 谢沐风.如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准.中国医药工业杂志，2012, 43（3）, A23-A32.9. 谢沐风.具有区分力的溶出曲线.中国医药工业杂志,2014, 45（7）, 687-689.10. 马小波、江德元主编，刘颖副主编.美国仿制药申报最新要求和案例分析 世界姐图书出版公司 2011年9月第1版购买网址：http://train.sfdaied.org/book_cd/book_cd/product.asp?ProductType=2&Keyword=&TypeNa me=药品研发&page=2.11. 国家食品药品监督管理局药品审评中心网站t信息公开t审评概述t卡培他滨片剂审评概 述摘录如下：三家企业的工艺研究和验证比较全面，达到或接近生产规模；质量控制研究比较全 面，方法的筛选与验证比较充分，申报的注册标准与最新版的国外药典收载的同品种标准及相关指 导原则一致，质量与进口原研发厂的产品基本一致，有一家企业的产品纯度甚至优于进口原研发厂 产品网址：12. 国家药典委员会网站，附件:国家药品标准工作研讨会议纪要网址：13. FDA药品质量办公室正式成立、华人担任副主任 摘自“生物谷网站”网址： 14. 药企“贿赂门”背后的反思 《医药战略》杂志2014年5月刊.15. 印度仿制药：穷人的福音+药企的死敌.网址：。