RAMM一种新的质量风险管理工具 作者：Alex Brindle, Steve Davy, David Tiffany and Chris Watts风险分析和管理是任何科学的、基于风险的现代药物研发和生产方法的基石为了掌握并文件化工艺过程和产品生产，其他的工业和研究领域已经接受风险评估工具这些工具包括鱼骨图，P图，预先风险分析，故障模式和影响分析(FMEA), 故障模式影响和危害性分析(FMECA), 危害分析和关键点控制(HACCP)和其他 RAMM提供一种折中的办法，其他的风险分析工具比如说PHA或FMECA 不是太简单、细节少，就是太复杂以致资源限制不能连续运作 RAMM的目的就是与ICH和FDA指南相匹配（Q8-Q10系列和工艺验证）；特别是在追踪的关键质量属性和关键工艺参数时会议时，这个工具是现代质量管理系统定期审查的核心工具并且使追踪风险和任何缓解措施的方法这个工具必须足够简单保证每个人都能使用且提供详尽的记录保证关键风险能够被追踪、控制、省时如果每次工艺回顾都需要花费很久，这就不能体现出实用性文章讨论该工具如何运作，提供了适用于Mab工艺的实用例子，演示如何把该工具融入质量管理体系。
研发生产过程中风险管理的运用当研发新的工艺和产品，或者尝试去理解一个现存的工艺和产品，了解物料、工艺和操做如何影响最终的产品非常重要如果能够识别关键工艺输入参数，那么我们就能熟练掌握和控制工艺过程中反应的变化如果没有这些知识，研发人员或生产人员只能通过简单地猜测高质量的产品时如何生产的，大多数情况下是依赖质量控制单元剔除不合格品从研发或生产角度观察，这个方法的重要部分就是了解哪些原料和工艺参数影响关键质量属性（CQAs）进一步讲，这些参数在哪些方面和量上对精良的制造工艺有关键影响这是因为有了这些了解可以研发更加晚上的工艺或者增加适当的控制方法去调节工艺生产出目标产品 风险制度风险工具传统上分为简单的或详细的简单的风险工具作为详细风险工具的先导或者发展早期的风险工具工艺、原料、产品的了解相对较少简单的工具包括： 简单风险工具 Product Priortization Matrices，PHA 中级 RAMM 详细风险工具 FMEA/FMECA，HACCP图1 风险机制和中级风险工具简介l 鱼骨图l 初级危险分析PHAl 简单优先矩阵l P-图以上列表中的内容并不详尽，简单风险分析的输出量并不大，而且仅适用于基础识别，危害分析或风险。
这些工具使用非常简单而且产生结果较快 更多详细的风险工具适用于综合风险分析并且包含大量元素这些工具包括：l 故障模式及影响分析l 故障模式，影响及危害性分析l 危害分析及关键控制点使用这些工具能综合分析风险所有的这些风险工具，不管是简单的还是复杂的都能由图1 中等分析工具表达RAMM产生的数据量大且简单好用RAMM工具相对于其他风险工具更为实用，且能单独使用或与其他风险分析工具并用运用数据量大，复杂性小的工具是风险管理系统实用的主旨，量大且易于管理当然，每个使用者自己决定哪种工具最为适合，但建议囊括RAMM RAMM工具在单克隆抗体过程中的运用RAMM工具的适用性，可以用单克隆抗体举例在以下6个阶段运用的工具作为风险管理系统一部分第一步――团队形成第一步就是筛选正确的团队参与RAMM的学术研讨会议这个情况针对产品最后的发展阶段；因此，以下的职能选择性地加入研讨会中l 工艺研发l 产品研发l 分析发展l 生产l 质量l 法规l 医疗专业人员l 推进者该团队能给予最优投入发展工艺和风险分析，虽然每个组织和项目是不同的，且包括以上选择的不同职能虽然在这个例子中不是这种情况，合适的团队包括一些没有实战经验的人员，但有其他经验的人员。
这些人员有机会走这个流程，让他们能掌握他们在这个团队的职责，同样了解整个流程第二步—鉴别CQAs严格的法规定义涉及到关键质量属性、规格、纯度和效能CQAs的解释不同的组织机构各不相同在这个例子中，当团队进入文件提交的准备阶段，质量和法规已经定义CQAsCQA定义成为预期CQAs实用表达，且可以实际测量，简单易懂CQAs定义如下：l 支原菌l 病菌污染l 鉴别l 酸度l 产量l 含量分析l 杂质分析l 外观l 渗透压l pHl 残余宿主细胞蛋白l 残余宿主细胞DNAl 生物负荷l 内毒素l 病毒清除这些CQAs是RAMM的首要分析项目第三步—定义工艺步骤工艺步骤认为是从原料到成品最重要的过程虽然一开始看起来很复杂，大量复杂的工艺运用简单的工艺步骤另外一块的准备工作包括工艺研发和工艺转移这些是RAMM的核心内容工艺过程在现阶段定义，研发是一个反复的过程，明天的工艺过程与今天的也不同比如上面这个例子，就是一个简单的工艺流程图，在不同的工艺步骤中运用单一的科技手段（除了媒体制作）单克隆抗体的生产时用在一次新的生物反应器中用分批补料式进行培养成品量由过滤深度决定收率由一次性使用的氧化物酶决定阳离子色谱作为重复使用的吸附柱使用。
产品转移到混合缸中一次性的袋子中，低pH值中放置40分钟使病毒失活产品经过膜过滤后变得光滑（阳离子交换）成品由阳离子交换色谱获得，产品产量通过分析计算产品转移到一次性的超过滤仪器中，经过超过滤仪器后，产品经历初步浓缩浓缩产品放置缓冲液中进行渗透，产量通过阳离子交换色谱所得量进行计算具体步骤见图2.图2 单克隆抗体工艺流程图第4步—确定步骤以及原料一旦全部过程确定，每个步骤分解为工艺参数（其中一些较为重要的变为重要工艺参数）和其他重要参数在这个例子中参数图用来确定工艺参数，可以参见图3每个工艺模板分析确定有哪些输入、工艺参数可以由指向文本框的箭头确定工艺步骤工艺反应或输出由远离工艺步骤的箭头表示指向下一个工艺步骤的输出可以由指向下一个工艺步骤的箭头表示，但是并不是所有的输出对下一个工艺步骤都有直接影响实际上，工艺输出可以简单的由指向远离工艺步骤的箭头表示在这个例子中，工艺参数图最为实用，但是其他的风险识别工具同样适用，比如说鱼骨图团队认为系统因素，譬如人员和物料都应该文件化 除了工艺参数图，物料归属于系统因素的鉴别和罗列，譬如员工培训和仪器安装表A CQAs 图3 工艺流程图的输入和输出第5步—建立RAMM并打分RAMM用工艺输入因素和质量属性的矩阵评估风险和影响。
现在主要的质量属性和工艺参数已经确定，这两项是RAMM的基础第一行填写重要的响应或质量属性，最左边一列填写工艺步骤和输入（包括物料和其他参数） 描述每个工艺步骤，工艺参数输入可以由第4步（参数图或其他类似工具）转移到RAMM中工艺步骤填写在RAMM左边，因为很多工艺步骤都有相同的输入（考虑温度、速度、压力等） 分配不同的分数（分数1有低影响和风险，分数3有中级影响和风险，分数9有高影响和风险）同样促进重要因素识别，大大加快进程经验表明如果一个团队有十个机会选择（从一到十），他们逐渐关注分数间的微小差别比如，“是五还是六”分数选择让决定变得简单、快速：重要的风险或参数确实很重要，而且评得的分数很高不重要的风险或参数得到的分数很低中间的项目得到中间分数 为什么一个中间的项目得不到中间分数，比如说五？RAMM的一个目的就是让使用者考虑到真正重要的项目通过权重，那些重要的项目上升到首位引起关注这种权重可以使信息和矩阵分级 定量分配相关CQAs重要性，相关优先分数分配这个观点受到医学专家支持 通过CQAs的定义和排行，工艺和物料分解为工艺参数跨职能团队给影响每个CQA的风险、工艺参数打分。
分数划分为1分（微小），3分（中等），9分（严重）分数划分减少了分析时间，而且依旧分宜了每个相关的重要参数与此同时，影响产品质量的参数，不在工艺流程之内，依然需要分析这些包括原料药属性和对重要物料属性间接影响的打分图4中所示的例子仅仅包括了一部分工艺步骤的分析（仅一步工艺细节），这是为了逻辑上让报告与文章相符在这个例子中，如果一个参数对CQA有直接影响就被定义为重要参数团队探讨采取怎样的措施和后续工作改善关键问题最终结果是CQA中标红色的（比较重要）的工艺参数排行比较重要除此之外，总分数（风险优先级别数类似）200及以上需要立即采取行动计划200及200分以上由团队决定在哪个风险数值依据对产品知识、科学知识、病人反馈、工艺和原料进行行动计划在这个阶段，RAMM分类并过滤，以致工艺输入能由它们对特殊反应的影响、中间工艺阶段或者它们在整个过程的影响来评估同样地，可以通过矩阵来决定哪个阶段或输入因子对特殊属性有最大影响衡行和竖行的交叉积分排序可以由跨职能部门来确定交叉积分最高的参数应与跨职能团队达到共识的最重要参数或最具风险参数一致 以上重点强调的工艺步骤需要采取进一步措施，包括：l N-1 细胞扩增---—仪器安装l N-1 细胞扩增---温度控制l N-1 细胞扩增---搅拌l N-1 细胞扩增---溶解氧气l N-1 细胞扩增---接种温度图4 一步工艺步骤（N-1 细胞扩增）的有质量属性的工艺参数风险评分步骤6—风险控制最后一部分谈论确定哪些行动能帮助风险控制以及关键行动提高工艺稳定性。
为了改进不足，应确定实验除此之外，仪器方面的改变能改进仪器设置的弱点在这部分，团队合作终止，任何文件都应签名，研讨会成员都应文件化RAMM纳入质量体系和两个月以后的改进项目控制风险的跟进项目改进行动步骤另人信服，大大提高了对工艺的了解并减少该步骤的风险进一步降低风险的行动是不必要的RAMM升级证明风险分数值降低，风险信号从红色变为黄色再变为绿色可以从图5中看出值得注意的是，其他的一些工艺步骤理解起来更为复杂，通过好几轮的缓解措施才能把风险降至接受水平图6显示的是完整的产品风险评估项目表这对了解风险概况和控制方法如何实施有实用价值一个对工艺有所了解的团队，完成RAMM要一到两天的时间如果工艺步骤和产品类似，时间显著能显著减少图5 N-1细胞扩增步骤工艺参数与质量属性的风险分数图6 对整个过程和物料风险的控制行动的影响，风险控制行动使风险红色区域变为黄色或绿色RAMM纳入质量体系 RAMM可以成为有效质量管理综合部分，促进授权概念，知识管理和质量风险管理的实施可以在工业指导 ICHQ10 质量管理系统中阐明公司政策/规程中该工具文件化质量风险管理，正式化产品质量风险评估，控制，交流和审核系统。
另外，该工具的使用提供获取，分析，存储，交流产品信息的方法把RAMM纳入质量管理系统的方法是把RAMM运用到工艺验证程序中图7表明质量系统制度下的工艺验证指南包括工艺设计，工艺确认和再确认工艺研发的政策或程序说明RAMM作为工艺验证第一阶段由于知识是在整个产品/工艺周期获得的（比如说，步骤2和步骤3），为了使理解和判断生产工艺过程的风险降低过程文件化，RAMM相应审核和升级这个规定不仅仅可以追溯工艺研发和维护的历史，而且文件化控制策略和相关的工艺改进如先前所述，RAMM通过工艺参数描绘了质量属性（产品质量的风险与生产工艺每个步骤相关）该条例提供了在产品生命周期中从研发到日常商业化生产和产品废止过程主动风险鉴别和控制高效和持续的关于产品质量的基于风险的决定都可行的，允许客观方法分配适宜的资源来解决不可接受风险RAMM对质量风险管理提供了系统性方法，提供了完整的，基于风险的质量管理系统虽然RAMM的结构简单，RAMM是综合性的工具完成质量条例，标准，法规要求和建议此外，作为一个有效的质量风险管理机制，RAMM促进更完善更确定的决定，使管理者更加确定公司有能力去鉴定和解决产品质量潜在的风险 结论RAMM提供风险分析工具，证明对一些问题是非常实用的。
笔者发现RAMM对一下各种原因的风险管理非常实用l RAMM解决文件中CQA和CPP（包括物料属性和其他）参数，且与最新法 规相符l RAMM使用快速，矩阵横竖两行分别CQA和CPP（包括物料属性和其他），相对而言，RAMM容易操作且顺序排列清晰l RAMM操作建议速度快，而且进行风险定量或细节详细且有标识l RAMM提供概述—整个过程打印在一到两张纸上，允许整个过程在细节中简单解释l RAMM容易纳入质量体系中，紧接着文件变更同时，笔者列出了RAMM的一些缺点：l 使用RAMM的团队需要配合且有一些风险分析的知识；这在个别可能性和影响合体的风险打分时非常重要l 如果对整个工艺过程不是很了解，团队需要提前做好这些功课，了解相应的工艺参数总而言之，所有的风险分析工具在质量风险管理中都有他们的价值像RAMM这样的风险分析工具需要运用大量产品集聚数据，单工艺和产品时不可行的RAMM能够取代详细的风险分析工具或者作为中级风险工具适用于产品和工艺有详细风险分析项目的 备注RAMM模板是免费的而且可以下载的细节方面咨询制作者Alex Brindle和David Tiffany。
RAMM的研发和测试由下列人员大力支持：Line Lundsberg-Nielsen, Lene Bjerregaard, George Kizhakethil术语CMA Critical Material Attribute 主要物料属性CPP Critical Process Parameter 主要工艺参数CQA Critical Quality Attribute 主要质量属性FDA Food And Drug Administration 食品药品监督管理局FMEA Failure Mode Effect Analysis 失败模式影响分析FMECA Failure Mode and Effect Criticality Analysis 失败模式主要影响分析ICH International Conference On Harmonization 人用药物注册技术要求国际协调会PHA Preliminary Hazard Analysis 预先危险性分析RAMM Risk Analysis and Mitigation Matrix 风险分析和控制矩阵 参考1. FDA, “Risk Based Approach,”Aug,20022. FDA,“ PAT Guidance for Industry,”sept 2004。
3. FDA,“Quality systems Approach, Guidance for Industry”(draft sept 2004).4. FDA,“Pharlnaceutical cGMPs for the21st Century--A Risk-Based Approach,” Fina1Report,sept.20045. AIAG’s Potentia1 Failure Mode and Effects Analysis (FMECA) Reference Manual.6. Ishikawa, K,,(Translator: J, H, Loftus),‘ Introduction to Qua1ity Control,” 448p, ISBN4906224-61-X OCLC 61341428,1990.7. Nationa1Aeronautics and space Administration, “Procedure for Failure Mode, ,Effects and Criticality Analysis (FMECA),” RA -006- 013-1A,1966.8. Food Safety Research Information Office," A Focus on Hazard Analysis and Critica1 Contro1 Points," Created June2003,updated March 2008.9. ICH,“Pharmaceutical Development Q8(R2),” August 200910. ICH,“Quality Risk Management Q9,” september2006.11. ICH,“ Pharmaceutica1Quality system Q10,” June2008.12. FDA,“ Process Validation∶ General Principles and Practices,” January2011.Brindle 有超过10年得研发和生产经验。
在北美的恩宜珐玛，Brindle管理顾问部门，他服务的区域是21世纪研发，质量和生产区域他专注于策略，转移，组织，系统和商业开发他联系邮箱为：axbr@NNE Pharmaplan,3005 Carrington Mill Blvd, Suite 380, Morrisville, North Carolina 27560,USA.Steven Davy有超过8年生物技术和制药工艺的工程，生产，研发经验他在进入恩宜珐玛公司之前从事研发工作他在牛津布鲁克斯大学获得博士学位，研究酿酒酵母絮凝他的联系邮箱是：sdvy@ NNE Pharmaplan,222 Third St., Suite 2230, Cambridge, Massachusetts 02141,USA.David Tiffany 生物医药工程学士学位并是6西格玛的黑带Tiffany用他15年的制药经验担任恩宜珐玛的高级顾问，用他的知识辅助顾客精艺操作，精简，试验设计，质量源于设计和资料分析联系邮箱:DTff@.NNE Pharmaplan,3005 Carrington Mill Blvd, Suite 380, Morrisville, North Carolina 27560,USA. Chirs Watt 取得生物医药工程学士学位好制药科学博士学位。
Watts 是FDA科学研发和基于风险评估方法的GMP检查员在加入FDA以前，Watts在Dura Pharmaceuticals and Shire Laboratories 致力于药物的研发和生产在恩宜珐玛，watts担任顾问角色，他负责质量和法规项目以及运用21世纪方法（QbD和PAT）的药物研发和生产联系邮箱:cwtt@NNE Pharmaplan,3005 Carrington Mill Blvd, Suite 380, Morrisville, North Carolina 27560,USA.翻译人员：上海迪赛诺生物医药有限公司 刘慧如有任何疑问，欢迎大家通过论坛进行交流！12。