阿司匹林在脑梗死患者治疗中的应用分析时间:2014-10-19阿司匹林在脑梗死患者治疗中的应用分析 摘要：目的：通过临床药师对1例脑梗死患者阿司匹林的用药分析，探讨阿司匹林在临床治疗脑梗死中的具体应用方法：针对阿司匹林在脑梗死患者的用法与注意事项，结合临床药学关注点，对阿司匹林在脑梗死预防和治疗中的应用进行探讨结果：临床药师为患者实施药学监护可以提供药学专业的用药依据，使药物更合理有效的应用于临床结论：临床药师参与临床药物治疗，可使用药更合理、有效关键词：脑梗死；阿司匹林；临床药师；用药分析 早在18世纪，阿司匹林（aspirin, acetylsalicylic acid,ASA）就作为镇痛消炎药应用于临床，到20世纪70年代才发现它能通过抑制血小板内血栓素A2（TXA2）的合成而起到抗凝作用，遂作为抗血小板药物，广泛应用于心绞痛、急性心肌梗死、脑卒中和短暂性脑缺血等血栓栓塞性疾病，其抗栓治疗的疗效已为大量国际性多中心临床试验所肯定阿司匹林对于血管事件的一级预防（冠心病中高危人群）和二级预防（冠心病、卒中/短暂性脑缺血、外周血管病）均具有明显的疗效和极高的性价比，成为防治心脑血管事件经典的基石。
美国心脏病协会（Americanheartassociation,AHA）建议缺血性脑卒中的患者应该规律服用抗血栓药物阿司匹林[1]随着脑卒中成为神经内科第一大疾病，奠定了阿司匹林在神经内科治疗药物中NO.1的地位本文结合一例脑梗死患者病例，从临床药师角度分析阿司匹林在脑梗死患者中的应用：1.病例摘要：患者***，青年男性，33岁，主因“右侧肢体无力8小时”，于2010年9月7日急诊入院一般状况下急性起病，以突发的左侧肢体无力为主要表现既往高血压病史12年，收缩压最高>180 mmHg，未规律用药，血压控制欠佳，波动于150～160/90～100mmHg左右无药物食物过敏史吸烟史15年，40支/日，已戒半年，嗜酒15年，平均5两/日父亲健在，有高血压、脑梗死病史母亲健在，有风心病、2型糖尿病病史该患者初步诊断为：脑梗死，高血压病3级（极高危）给予阿司匹林、长春西汀、依达拉奉等抗血小板聚集、改善循环、脑保护治疗阿司匹林的疗程：阿司匹林肠溶片 200mg Qd po 2010-9.7至15日（共9日）阿司匹林肠溶片 100mg Qd po 2010-9.16至出院后长期口服2.阿司匹林用于脑梗死的用药分析2.1用药方案分析：2.1.1阿司匹林剂量的选择：患者于2010年9月7日晨7时发病，入院救治时为8时左右，尚处于脑梗死的急性期（患者当日头颅MRI+MRA示：右侧基底节区及顶枕叶梗塞灶（新鲜）证实诊断）。
有研究资料表明，阿司匹林主要抑制血小板聚集(PAG) [2]，不能抑制血小板释放小剂量ASA对血管内皮细胞中环氧化酶（cycloxygenase,COX）活性无影响，大剂量才显抑制作用，从而使前列腺素G2(PGG2)、前列腺素H2 (PGH2)合成前列腺素12（PG12）减少，呈现抗凝“双重”性阿司匹林50，100，200，300mg/d对PAG均有一定的抑制作用100mg组与50mg组比较，对PAG的抑制无显著差异；200mg/d、300mg/d 的ASA 对PAG的抑制均明显优于100mg/d，但200mg/d与300mg/d组相比无显著差异[3]2003年颁布的欧洲指南推荐,在缺血性卒中发病48小时内应该给予阿司匹林100～300mg/d对于急性事件，至少需要160mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能[4]患者当时神志清楚，消化道功能正常，选择口服阿司匹林200mg属合理用药2.1.2阿司匹林用药频次：阿司匹林口服后在胃肠道吸收，体内分解产生水杨酸，后者通过抑制血小板环氧化酶，不可逆性预防血栓的形成，导致血栓素A2 (thromboxane A2 ,TXA2)合成减少，并抑制血小板的聚集功能，从而起到抗血栓的作用。
阿司匹林30～40min达血浆高峰浓度，60min内达明显的血小板抑制，尽管循环半衰期仅有20min，但在24～48h的用药间期均可测得其抗血栓作用，反映了血小板COX-1失活及TXA2产生抑制的持久性阿司匹林抗血小板作用和剂量间期为24～48h[5]单剂口服100mg阿司匹林，几乎可完全抑制正常人TXA2的合成，这种抑制是快速的，甚至发生在药物出现在体循环之前，且引发的抑制作用在血小板整个生命期间不可能修复，血小板在血循环中的生存期约为7d，且血小板成熟后自身没有合成蛋白的的能力，其环氧化酶失活后在其生存期内是得不到补偿的，停用单一剂量的阿司匹林后至少需要5d才会有50%的血小板恢复功能，如服用阿司匹林100mg末次剂量后7d血小板功能才可恢复正常研究发现，大约只需20%不被阿司匹林抑制的血小板就足以维持正常的凝血过程每天血小板池约有10%血小板新生，因此，抗凝就需要抑制不断新生的血小板，只需每天服药一次就能起到抗血栓的疗效，所以阿司匹林的服药频次为Qd2.1.3阿司匹林疗程制定：脑梗死的患者大多存在心血管疾病的诸多高危因素，如该患者高血压病史12年，未规律控制；体重指数26.5，属肥胖体型；吸烟史15年，40支/d，嗜酒15年，平均5两/d, 父亲健在，有高血压、脑梗死病史，所以阿司匹林的服用将是一个长期的疗程。
尽管不断有新一代抗血小板药物问世，在心脑血管事件二级防治中，阿司匹林依然是目前循证医学证据最充分的抗血小板药物，它凭借低廉的价格和确切的预防作用，成为应用范围最广泛的抗血小板药物阿司匹林长期应用的推荐剂量为75-150mg/d，100mg/d最为常用[6]该患者用阿司匹林200mg，Qd，po，配合其他药物治疗9日后已度过脑梗死急性期，恢复良好：血压由190/110mmHg 稳定于130～140/90～100mmHg，示齿时左侧鼻唇沟略浅；左侧上下肢肌力Ⅳ级，恢复为四肢肌力肌张力基本正常，感觉对称；左巴氏征由（+）恢复为左巴氏征（±），其余病理征未引出此时将患者阿司匹林的用量减为100mg，Qd，po，作为二级预防用药长期服用2.2阿司匹林用药的药学监护阿司匹林最常见的不良反应就是胃肠道反应，它通过失活环氧化酶，抑制了前列腺素的合成，而内源性的前列腺素具有减少胃酸分泌和保护胃粘膜的作用此外，由于它在体内分解产生水杨酸，而水杨酸对胃粘膜有直接刺激作用故阿司匹林既直接损伤胃粘膜，又削弱了胃粘膜的保护机制，长期服用可诱发并加重消化性溃疡的发作，甚至引起胃溃疡并消化道大出血小剂量的阿司匹林虽然主要抑制TXA2的生成，对PGI2的影响较小，但长期应用仍能导致胃黏膜损伤[7]。
正常情况下，食物在胃中停留4～6小时，睡前已基本排空，此时服用阿司匹林必将面临其双重损害阿司匹林肠溶片是阿司匹林的肠溶胞衣剂型，可以避免阿司匹林对胃的直接刺激但阿司匹林的作用机制还包括抑制前列腺素合成而间接损伤胃黏膜血管栓塞性疾病多发生在夜间休息后，夜间人体活动少、血液粘稠度增高，早晨6：00～10：00，血黏度较高，血压、心率水平也高，所以，这段时间是心脑血管意外的高发时间，故有医师建议患者在晨起服用阿司匹林以达到预防血栓形成的目的为避免胃肠道不良反应，临床药师建议患者仍应在饭后服药根据药理学，肠溶阿司匹林服用后需3～4h才能发挥作用，长期预防用药对血小板抑制可以达到稳态水平，所以也可在每晚饭后服用阿司匹林，这样既避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，又起到了抗血栓的作用阿司匹林其它的不良反应比较少见，包括（1）中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200～300 mg/L后出现2）过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克多为易感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘有的是阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉三联症，往往与遗传和环境因素有关。
3）肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250mg/ml时易发生损害均是可逆性的，停药后可恢复但有引起肾乳头坏死的报道，如出现应立即停药出现以上不良反应应立即停药并对症治疗阿司匹林用药的禁忌包括：对本品过敏者；活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血；血友病或血小板减少症；有阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏史者，尤其是出现哮喘、神经血管性水肿或休克者临床药师对于服用阿司匹林的患者需排除禁忌症，监测血小板，注意经常询问患者是否有牙龈出血、皮肤粘膜出血点等出血倾向，消化道不适等，关注相关不良反应体征，及早发现，及时与医师交流处理2.3阿司匹林抵抗及应对临床发现，有些患者服用阿司匹林后仍再发血管事件，这种现象称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)或阿司匹林无反应现象[8]AR发生的机制尚不明确，可能包括以下几方面：（1）阿司匹林用量不足或不能坚持规律服药，导致血小板聚集不能被完全抑制；（2）脂脑酸环氧酶-1（cyclooxygenose-1，COX-1）基因多态性对阿司匹林产生的抑制效果敏感性不均一，以及脂脑酸环氧酶-2（cyclooxygenose-2，COX-2）的过度表达[9]；（3）血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)的基因多态性影响机体对阿司匹林的反应，导致抗血栓药物表型抵抗；（4）某些非甾体抗炎药使阿司匹林无法发挥正常的作用[10]。
据统计，5%～60%的病人会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件发生的危险性相应增高[11]吸烟患者中，AR的发生率明显增高[12]脑梗死患者中阿司匹林抵抗发生率为8.24%，其半抵抗率为30.59%，且以老年及女性患者为多，认为与老年人合并高血压、脑动脉粥样硬化、糖尿病等慢性病病种较多，血小板处于一种慢性活化状态，阿司匹林不易奏效有关[13]对于已出现AR的人群，可考虑联合其他抗小板药物或以其他药物替代有研究表明氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，达到抗栓作用，可能是减轻AR的一种有效方法[14]所以对缺血性脑血管病患者可采用阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷抗血小板治疗另一方面，两种抗血小板药物联合应用，会使严重出血的危险性增高，且氯吡格雷等药的价格较高，一部分人由于经济条件限制不适合长期服用另一种替代药物华法令可降低永久性心房颤动患者脑栓塞的发生率，但可增加出血发生率[15]在阿司匹林抵抗的情况下可酌情使用这两种药物有条件的应该做血小板聚集率检查，如有抵抗或不良反应时应调换其他药物实施个体化治疗加药学监护,加强服药依从性,去除吸烟、糖尿病、高血脂等危险因素,也对AR的防治起到不可忽视的作用[16]。
目前，血小板TXA2受体拮抗剂也应成为一种十分重要的治疗手段，是世界研究热点之一，我们期待新药的出现同时也可以尝试在祖国传统医学中寻求解决的方法 参考文献：[1]Albers GW,Easton JD,Sacco RL,et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke.Chest,1998,114:683-698.[2]郭新胜,梁水成.不同剂量阿司匹林对血小板聚集功能的影响[J].中国社区医师(医学专业半月刊),2009.13[3]糜贤凤,闭雄杰,蒋红等.阿司匹林与血小板抑制关系的临床研究[J].临床血液学杂志,1998.2[4]Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction， and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324（7329）:71-86.[5]郑秋甫.合理应用阿司匹林治疗和预防心脑血管病[J].解放军保健医学杂志，2006,8（2）:67-71[6]周鹏,胡大—.如何正确使用阿司匹林[J].中国医刊.2001,36(8)：508[7]王孟薇.老年人消化道出血的几种特殊类型[J].中华老年医学杂志，1995，14（0）：366-368.[8]Patrono C, Rocca B. Aspirin: Promise and resistance in the New Millennium[J]. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008,28(3):s25-s32.[9]Clappers N, van Oijen MG, Sundaresan S, et al. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase 1 gene and the risk of thrombotic events during lowdose therapy with acetyl salicylic acid [J]. Thromb Haemost, 2008,100(1): 70-75. [10]Hong Y,Gengo FM,Rainka MM,et a1.Population pharmacodynamic modelling of aspirin and lbuprofeninduced inhibition of platelet aggregation in healthy subjects[J].Clin Pharmacokinet, 2008,47(2):129-137. [11]Sztriha LK，Sas K，Vecsei L. Aspirin resistance in stroke: 2004. J Neurol Sci. 2005; （229-230）: 163-169.[12]Mirkhel A，Peyster E，Sundeen J，et al. Frequency of aspirin resistance in a community hospital. Am J Cardi-ol.2006;98（5）: 577-579.[13]单利华，付新征.脑梗死患者阿司匹林抵抗的临床研究[J].浙江临床医学,2007，9（2）；163-164[14]全细海,夏海滨,阮欢,成勇.氯吡格雷对缺血性脑血管病患者阿司匹林抵抗影响的临床研究[J].局解手术学杂志,2010,19(4):303[15]黄震华,朱雅琴.永久性心房颤动患者华法令和阿司匹林抗脑栓塞作用比较[J].中华医药杂志,2008,8（1）[16]侯靓亮.阿司匹林抵抗相关研究进展[J].心血管病学进展,2010,31（4）：598 。