单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,,药物在体内的过程和药代动力学,Pharmacokinetics,,1,,药物在体内的过程和药代动力学,药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之2,,一、药物的跨膜转运,（一）被动转运(passive transport)：又称下山(down hill)转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制3,,影响被动转运的因素,药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运解离度的影响最大药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离解离型药物—极性大，脂溶性小，难跨膜转运非解离型药物—极性小，脂溶性大，易跨膜转运4,,影响被动转运的因素,,药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。
细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大可用Handerson-Hasselbalch公式表示弱酸性药物：,,HA,H,+,+ A¯,K,a,,弱硷性药物：,,BH,+,H,+,+B,,5,,Ka（解离常数）,=,[H,+,] [A¯],[HA],Ka=,[H,+,] [B],[BH,+,],,弱酸性药物：,弱硷性药物：,,,pKa=pH–log,[A¯],[HA],pKa=pH–log,[BH,+,],[B],pH=pKa时, [HA]=[A¯],pH=pKa时，[B]=[BH,+,],pKa是解离常数的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值6,,弱酸性药物：,,pH–pKa=log,,[A¯ ],[ HA ],即,,10,pH-pKa,,=,[A,¯,],[HA],弱硷性药物：,pKa–pH=log,[BH,+,],[B],即,,10,pKa-pH,,=,[ BH,+,],[B],=,非解离型,解离型,解离型,,非解离型,=,,7,,被动跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。
弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧8,,被动跨膜转运的规律（图示）,pH 1.4,,pH 7.4,pH 8.4,胃液（,酸化尿,）,肠液（,碱化尿,）,弱酸,性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱碱性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,弱碱性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱酸性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,,血液,,9,,药物的跨膜转运,（二）主动转运(active transport),：也叫上山转运(up hill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运10,,二、药物的体内过程,（一）吸收(absorption),,影响药物吸收的因素：,,1. 理化性质；,,2. 给药途径；,,3. 首关（过）效应(first-pass effect)；,,4. 其它11,,药物的体内过程,（二）药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding)：,,特点：,,1. 结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示；,,2. 结合型药物(bound drug)失去活性，被动转运受限：,,3. 结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(free drug)增多，作用增强或毒性增加；,,4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。
12,,药物的体内过程,（三）分布(distribution):,,影响药物在体内分布的因素：,,1. 药物的理化性质；,,2. 体液的pH和药物的解离度；,,3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)13,,药物的体内过程,,（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation),,药物转化的结果,：1） 活化；2）灭活；,,3）代谢产物保持母药活性，但强度改变,,药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶—肝微粒体混合功能氧化酶14,,药物的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。
15,,,可被P-450代谢的常用药物,P- 450 药 物,CYP1A1 茶碱,,CYP1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱,,CYP2A6 甲氧氟烷,,CYP2C8 紫杉醇,,CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、,,华法林,,CYP2C19 奥美拉唑,,CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药,,CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷,,CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑,,仑、硝苯地平、特非那定,,,,16,,药物的体内过程,肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等17,,药物的体内过程,（五）排泄(excretion)：,,是药物自体内消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物排出体外。
大多数药物的排泄为被动转运药物排谢的临床意义：,,1. 根据药物排泄的速度和程度，决定给药间隔 和剂量；,,2. 利用药物跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度；,,3. 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的损害18,,药物的体内过程,主要排泄器官：,,1. 肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制19,,药物的体内过程,2. 胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长；,,3. 其它排泄途经：唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等20,,三、药动学的基本概念,（一）时量曲线(time-concentration curve),中毒浓度,有效浓度,C,max,,T,max,,,t,C,,AUC,吸收相,消除相,,21,,药动学的基本概念,（二）生物利用度(bioavailability)：,,指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。
生物利用度(F),=,A（进入循环的药量）,,,D（服药剂量）,,,x 100%,,22,,药动学的基本概念,,（三）表观分布容积(apparent volume of distribution,V,d,):,,,指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示,,,,,,,A(体内药物总量，mg,),C(血药浓度, mg/L),,FD,C,,V,d =,,,23,,药动学的基本概念,（四）房室概念和房室模型：,,药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转化速率一房室模型(one compartment model),,二房室模型(two compartment model):中央室(central compartment)和周边室(peripheral compartment),,24,,,药物,一室模型,二室模型,,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,,25,,药动学的基本概念,t,t,,,C,,c,斜度,,k,,2.303,消除曲线,分布曲线,,(log),,26,,药动学的基本概念,,（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数：,,,消除(elimination)：,指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。
消除速率常数(elimination rate constant, k)：,表示单位时间内药物被消除的百分速率数27,,药动学的基本概念,一级动力学的公式，可按被动转运公式求得，其数学方程如下：,,,dc,dt,=,-kc,dc,dt,=,-kc,n,n=1, 一级动力学 –kc,1,= -kc,,n=0, 零级动力学 kc,0,= k,,其中,dc,dt,,为消除速率，k为消除转运速率常数，c为,血药浓度28,,上式积分则得,：,,,Ct =C,o,e,-kt,,式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为Co,,Ct的时间，k为消除（转运）速率常数Ln Ct = ln Co - kt, (ln C = 2.303 log C),或 log Ct = -,k,2.303,t+log Co = log Co -,kt,2.303,,29,,药动学的基本概念,,药物消除动力学(elimination kinetics)：,,1. 一级消除动力学(first order kinetics)：其特点是血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物—等比消除大多数药物是按一级动力学进行消除的，其特点如下：,,1）进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除；,,30,,药动学的基本概念,,2）用普通剂量表示时为曲线，当改为对数坐标时则为直线；,,3）药物的t,1,/,2,恒定，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t1/2用药一次，经5个t1/2可达稳态血药浓度；,,4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。
31,,药动学的基本概念,,2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关多为药量过大，超过机体最大消除能力所致其特点如下：,,1）某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物浓度以最大速率衰减其时量曲线以普通坐标表示时为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；,,,,32,,药动学的基本概念,,2）血浆药物的t,1,/,2,非恒定数值，并随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除；,,3）增大剂量（多次用药）可超比例升高血药浓度， 理论上无稳态血药浓度，消除时间显著延长，易致蓄积中毒3. 半衰期(half-life time,t,1,/,2,)：血浆药物浓度降低一半所需时间，也是表达药物消除速度的参数33,,药动学的基本概念,（六）多次给药的时量曲线,,按一级动力学消除的药物，在以恒速恒量给药后，经过4~6个半衰期，血药浓度达到一个稳定水平，即稳态血药浓度(steady state concentration, Css),又称坪值。
由以下公式可见Css与R及t1/2成正比R,V,d,.k,V,d,,,R,,,,0.693,,t,1,/,2,,1.44t1/2.,R,,V,d,Css,,34,,药动学的基本概念,15,,10,,5,血药浓度,,A ivd 200umol/d,B iv 100 umol,bid,Days C iv 200umol, qd,,(,umol),t,1,/,2,=,17h,,0,,35,,药动学的基本概念,分次给药时C,ss,有波动，有峰值(C,ssmax,)和谷值C,ssmin,，其均值为C,ss,C,ssmax,与C,ssmin,之比与给药间隔(t)有关给药间隔不变，增加药物剂量，其血药浓度达稳态的时间不变，但其浓度增高负荷剂量(loading dose)即首次剂量加倍：口服给药间隔与其t,1,/,2,接近时，其负荷剂量为常规剂量的一倍36,,。