恶性肿瘤靶向给药的临床应用

恶性肿瘤靶向给药的临床应用 【关键词】恶性肿瘤靶向给药综述 0引言 恶性肿瘤靶向给药是指利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子（载体）携带治疗肿瘤的药物，在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞（及转移的肿瘤细胞），以避免药物的全身毒副作用，提高疗效的一种治疗方法［1］.由于抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞，增加了全身的毒副作用.因此，近几年来，对恶性肿瘤靶向治疗的研究突飞猛进，发展了人源性抗HER2mAb、依西美坦、放射性核素、毒素等靶向释药系统，改变了药物在肿瘤组织与非肿瘤组织的分布，使体内蓄积毒性减小.本文旨在综述一些恶性肿瘤靶向给药的新进展. 1乳腺癌 1.1人源性抗HER2mAb曲妥珠mAb（商品名：Herceptin赫赛汀）是第一个针对人表皮生长因子受体(HER2)阳性转移性乳腺癌进行癌基因靶向治疗的药物.HER2是由原癌基因编码的HER2受体，20%~30%的乳腺癌患者过度表达HER2受体，这是由于HER2基因扩增引起HER2基因转录的增加，导致HER2mRNA水平提高和细胞表面HER2受体合成的持续增加及过度表达.HER2阳性状态与乳腺癌预后差相关，提示HER2阳性状态可能是发病机制的一个重要因素.因此，HER2受体可作为一个重要的新治疗靶点.曲妥珠mAb作为一种靶向性基因治疗药物，治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者取得了可观的临床疗效，大大超过了那些传统的细胞毒化疗药物［2］. 1.2依西美坦为第三代甾体类芳香花酶抑制剂，临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗.作用机制为与芳香化酶的底物结合位点不可逆的结合，使芳香化酶失活从而降低血浆中雌激素水平［3］. 1.3放射性核素利用放射性核素发出的β或γ射线与mAb结合，利用其导向性在局部杀死肿瘤细胞.如用131I标记的mAb（BW495/36）治疗荷人乳腺导管癌裸鼠，表明其局部的放射性浓集、摄取及临床肿瘤体积缩小等作用均较单纯的mAb及131I标记的非特异性抗体更强，标记的CEAAb向乳腺癌中浓集，另外运用153SmEDTMP等治疗乳腺癌骨转移也有一些相关的报道.但许多因素可影响疗效，如核素本身的核性质、与抗体相连的方式等.由于乳腺癌是浅表肿瘤，外放射方便，靶向核素的意义主要是转移灶的治疗. 1.4化疗药物许多化疗药物主要是针对具有旺盛增殖特性的肿瘤细胞，因此，其本身有一定的靶向性，但杀灭肿瘤细胞的剂量要求太大，其毒副作用也太大，因而将其与mAb以不同方式结合，如利用交联剂以共价键如脂质体为载体再与mAb结合可以减少对非靶组织的毒副作用，提高疗效.如紫杉醇脂质体，紫杉醇是一种二萜类化合物，系癌细胞微管抑制剂.常规剂量由于加入氧化蓖麻油和乙醇的混合物作为赋形剂，其中蓖麻油会引起过敏反应，而紫杉醇脂质体则可避免变态反应的发生.多中心随机实验报道［4］，紫杉醇脂质体同阿霉素联合治疗进展期乳腺癌有效率高，且严重的过敏反应发生率降低. 1.5毒素常用者有植物毒素如蓖麻毒素、皂甙；细菌毒素如假单孢菌外毒素（PE）、白喉外毒素（DT），它们以不同方式阻碍细胞蛋白的合成，当用化学方法或基因重组技术结合于mAb或其片段时，即具有了靶向性，特别是基因重组产物IT，因其具有分子量小、易于穿透肿瘤组织、内化快等优点，运用很广泛，有些已运用于临床.Siegall等［5］构建了单链融合蛋白BR96sFvPE40，经各种体内外分析研究表明，其治疗剂量可以有效缓解用人乳细胞株H3396制备的荷瘤裸鼠模型的移植瘤生长，且毒副作用小. 1.6酶前药治疗某些化疗药物前体常为无活性形式，毒副作用很小，当经相应酶活化后，转变为有杀伤作用的活性药物，特异性抗体和相应的酶及前体药物以不同方式组合，并用于肿瘤的靶向治疗，根据组建方法不同有抗体介导酶前药治疗、病毒或基因介导的酶前药治疗.可望用于乳腺癌治疗的如5FC在CDase作用下转化为5FU，后者具有抗癌毒性［6］. 2胃癌 磁性抗癌药物导向疗法是靶向治疗恶性肿瘤的一种新途径，属于第四代靶向给药系统.将具有磁性的含铁粒子与抗肿瘤药物共同包入白蛋白或其他高分子物中，制成具有可磁化性载有抗肿瘤药物的微球体，在体外磁场作用下，引导抗肿瘤药物在体内肿瘤区滞留定位［7］.磁性药物微球对肿瘤细胞的选择性强，毒副作用低，疗效高.采用阿霉素磁性微球靶向给药治疗胃癌取得了良好的疗效.王平康等［8］报道了磁性载药微球治疗消化系统恶性肿瘤的临床研究，用每克含平阳霉素4mg，甲氨喋呤5mg，阿霉素2mg，丝裂霉素0.5mg的磁微球对58例不同类型的食管癌、口腔癌、舌癌、直肠癌进行了治疗.结果显示完全缓解22.4%,部分缓解67.2%,无效10.3%,总有效率89.7%.磁性微球具有制作容易，外磁场导向定位效果好、不宜被网状内皮细胞系统所清除、五毒等特点，越来越受到国内外学者的重视. 3肺癌 3.1C225一种选择性作用于EGFR的mAb，I期临床试验表明,原来顺铂治疗耐药的患者接受C225再治疗后，肿瘤对治疗敏感性上升到24%.目前正在进行的几个Ⅲ期试验，正在探讨以铂类为基础的化疗联合C225治疗不同类型的实体瘤.值得注意的是，C225的毒性相当温和，仅有2%的过敏反应，9%的3级皮肤毒性；5%的患者对治疗药物发生体液免疫应答，但没有毒性作用. 3.2ZD1839一种口服的选择性表皮生长因子受体骆氨酸激酶抑制剂，在临床前的研究中已被发现可抑制许多类型肿瘤细胞生长，特别是在非小细胞肺癌患者中与化疗联用增加了疗效.另外，ZD1839与标准化疗方案卡铂和紫杉醇联合用于初治的晚期非小细胞型肺癌，结果表明联合疗法是可行的，联合疗法不增强毒性，有68%的患者出现部分缓解或病情稳定. 3.3OSI774一种口服有活性的选择性表皮生长因子受体骆氨酸激酶抑制剂.OSI774用法为口服150mg/d.最常见的副作用为掌足潮红、腹泻、皮疹.ISIS3521是一种反义寡聚核甘酸，为α蛋白激酶C抑制剂.ISIS3521达最高使用剂量2.0mg/(kg·d）时未发现剂量限制性毒性.最常见的毒性反应为中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少性发热.普啉司他(Prinomastat,AG3340)为另一种很令人注目的生物制剂，在体外的肿瘤模型中具有抗瘤活性.金属蛋白酶(MMP)能分解细胞外蛋白，在肿瘤细胞外侵和转移中扮演着重要的角色.因此MMP抑制剂有可能阻止肿瘤生长和转移.普啉司他的不良反应为关节痛、关节僵硬和肿大［9］. 4肝癌 隋延仿等［10］对免疫导向药物内化作用进行了初步的研究，应用胶体金标记抗人肝细胞癌mAb（HAb18,HAb25）与阿霉素的偶合物对人肝细胞癌系SMMC7721的内化进行电镜示踪观察，结果表明阿霉素能达到作用位点，产生细胞毒效应.以阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒注入肝肿瘤移植大鼠体内，磁性阿霉素聚集于大鼠癌变位置，7d后大部分肿瘤细胞被抑制，外观上肿块消失，且阿霉素被靶向缓慢释放，解决了化疗药物肝损、呕吐等不良反应［11-12］. 5白血病 Jurcic等［13］用一种人源化的抗CD33mAbM195治疗急性髓细胞样白血病（acutemyeloidleukemia,AML）和急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)取得了很好的疗效，IM195与免疫抑制剂如白消安（二甲磺酸丁二醇二酯）或环鳞酰胺联合使用于骨髓移植，以除去引起免疫排斥反应的T细胞.目前放射标记抗体如131I抗CD45抗体已成为AML或急性单核细胞增多型白血病的骨髓移植治疗方案中的一个组成部分.与传统的全身辐射治疗相比，用抗体除去T细胞的方法对正常细胞的毒性很小，看来用这种方法替代全身辐射治疗是今后临床治疗的必然趋势［14］.另外，刘元肪认为中药三氧化二砷联合维甲酸；维生素C靶向给药，治疗APL，可以取得良好的临床效果，表现在有较高的临床缓解率，不良反应如高细胞血症、肝功能损害等发生程度和比率没有显著增加［15］. 6其他 崔明等［16］认为将化疗药物与各种清淋巴药物载体结合，构成淋巴靶向给药系统，经多种途径给药，可以杀灭淋巴结中的转移肿瘤细胞，具有选择性强、疗效好、毒副作用低、降低复发率、改善愈后的特点,有着非常广阔的发展前景.李量等［17］认为可以通过调节重离子加速器的能量来达到治疗肿瘤而对人体其他部位损害最小的目的.德国国家重离子研究所已成功地将重离子束用于临床，对多名癌症患者进行了治疗，达到了良好的效果. 【参考文献】 ［1］胡喜钢，汪森明.恶性肿瘤靶向治疗的载体［J］.实用医学杂志，2002，18（9）：1014-1016. ［2］安富荣，刘皋林.曲妥珠mAb治疗转移性乳腺癌研究进展［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，2002,9(4):294-296. ［3］成国广，陈瑾.新型抗肿瘤药物依西美坦［J］.中国新药杂志,2003,12（3）：182-185. ［4］陈强，张其忠，刘健，等.紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的随机对照研究［J］.中华肿瘤杂志，2003，25（2）：190-192. ［5］SiegallCB,ChaceD,MixanB,etal.InvitroandinvivocharacterizationofBR96sFvPE40.Asinglechainimmunotoxinfusionproteinthatcureshumanbreastcarcinomaxenograftsinathymicmiceandrats［J］.JImmunol,1994,152(5):2377-2384. ［6］王艺，尤启冬.肿瘤抗体靶向酶前药治疗系统［J］.药学进展，1999，23（3）：131-135. ［7］郑幼伟，张佩云.磁性药物微球靶向性治疗恶性肿瘤的研究进展［J］.河南肿瘤学杂志，2003，16（4）：309-312. ［8］王平康，袁青禄.磁性载体导向疗法治疗消化系统恶性肿瘤的临床研究［J］.肿瘤防治研究，1993,20（1）：45-46. ［9］吴一龙.肺癌临床研究最新进展［J］.肿瘤防治研究，2001，28（6）：413-417. ［10］隋延仿，孙志伟，陈志南，等.肝癌免疫导向药物的内化［J］.第四军医大学学报，1997，18：301. ［11］龚连生，张阳德，周少波.磁性化疗纳米粒治疗大鼠移植性肝癌［J］.中国现代医学杂志，2001，11（3）：14-16. ［12］邢宝玲，张东生.纳米医药技术在恶性肿瘤治疗中的应用［J］.中国新药与临床杂志，2004，23（5）：303-307. ［13］JurcicJG,CaronPC,MillerWHJr,etal.SequentialtargetedtherapyforrelapsedacutepromyelocyticleukemiawithalltransretinoicacidandantiCD33monoclonalantibodyM195［J］.Leukemia,1995,9(2):244-248. ［14］卫军，张祖传.肿瘤抗体靶向免疫治疗的新进展［J］.中国肿瘤生物治疗杂志，1999，6（1）：63-67. ［15］刘元肪，沈志祥，陈晓，等.维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病的近期疗效观察［J］.中华血液学杂志，2003，24（1）：32-34. ［16］崔明，范健.恶性肿瘤的淋巴靶向化疗［J］.国外医学肿瘤学分册，2000,27(6):321-323. ［17］李量，蔡英全.重离子治疗肿瘤的研究进展［J］.现代肿瘤医学，2006，14（4）：498-500.。