他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用 大量的临床资料表明，高脂血症是动脉粥样硬化或冠心病的主要危险因素，降脂可明显减少心脏 事件的发生，降低心血管发病率及总死亡率他汀 类药物已被广泛用于临床，该药不但有显著的降脂 作用，而且具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬 化斑块，保护和修复血小板膜，抗骨质疏松，抑制心 肌成纤维细胞增殖和胶原合成，几乎可以干预动脉 粥样硬化的各个环节，明显促进斑块回缩，从而对防 治心脑血管疾病事件的发生起到积极作用 1 他汀类药物的理化特性及其作用 他汀类药属于3一羟基3一甲基戊二酰辅酶A (．该类药通过竞争性抑制肝脏合成 胆固醇的限速酶HM(}Ⅸ)A还原酶的活性，使肝内 胆固醇合成减少，触发肝脏高密度脂蛋白受体的表达增加， 从而使循环中有更多的高密度脂蛋白及其前体进入肝脏与 LDH受体结合而被清除他汀类药具有高效降 高密度脂蛋白和中效升砌iC作用，降rig作用的强度则 与TG基线水平及降高密度脂蛋白强度有关 目前，临床 应用他汀类药物有：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、 氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀，前三种为天然 药物，后三种为人工合成药物。
他汀类药物吸收不 佳，口服给药不到5％可进入循环系统且需经过肝 脏，因此循环水平较低他汀类药物对缺血性心脏病 的长期干预(L I Pm)与冠心病事件复发研究(C』6衄) 显示此类药物不仅能降低低密度脂蛋白一胆固醇，还 具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抗炎、抑 制血小板聚集及改善胰岛素抵抗等 2降脂作用 2.1抑制平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移 平滑肌 细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个 重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程中，平滑肌细 胞由收缩变成合成型，并迁移至内膜下合成型的 特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面 内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中 平滑肌细胞本身还可转变成泡沫细胞他汀类药物 的抗动脉粥样硬化作用可能部分是通过对细胞的直 接作用介导的Planavila等发现，阿托伐他汀能抑 制NF-kB活化，提高过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR)水平，减少PPAR蛋白与NF—kB p65亚单 位的结合，从而阻断NF-kB信号转导途径，延缓心 肌肥大这种作用与其抑制羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，使甲羟戊酸衍生物的产生减 少有关。
他汀类可下调人及动物VSMG细胞周期 依赖蛋白激酶2表达，诱导原癌基因p53，上调细胞 周期依赖蛋白激酶抑制剂表达 2．2改善血管内皮功能高胆固醇血症、高血压等 可造成内皮结构与功能损害，促使血管损伤研究 证明，洛伐他汀可在治疗高胆固醇血症的同时具有 明显改善内皮功能、改善微循环、降低胰岛素抵抗作 用45名冠心病高胆固醇血症患者服用洛伐他汀 治疗8周，其结果治疗后4周较治疗前内皮素(ET) 血栓素、甲襞微循环(NFM)总积分值显著下降，6一 酮一前列腺素、一氧化碳、胰岛素敏感性(IS)、指数明 显升高；治疗后8周与治疗前比较TXB2、NFM总 积分值进一步下降(P均d0．01)研究证明，洛伐 他汀能够降低内皮素改善血管内皮功能，扩张小动 脉改善微循环增加骨骼肌血量，提高胰岛素受体 在动物实验中，他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血 小板的活化，改善内皮功能阿托伐他汀治疗4个 月能逆转内皮功能紊乱，延长治疗时间还可发挥抗 炎作用上述实验表明，他汀类药物可直接影响内 皮细胞的分泌功能还可通过上调内皮型一氧化氮 合酶活性，提高内皮功能减少氧化应激，增加一氧化 氮合成，改善1型糖尿病患者血管内皮舒张功能。
2．3稳定动脉硬化斑块的作用 冠状动脉成型术 后再狭窄的发生机制主要为内皮损伤后，中层 VSMC向内膜迁移、增殖，致内膜增厚试验证明， 辛伐他汀可以通过调节巨噬细胞基质金属蛋白酶及 其组织抑制物表达和分泌的途径来发挥其稳定脂斑 的功能脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究(LCAS) 万方数据 医学理论与实践2009年第22卷第2期J Med T he or&Pr ac V01．22，No．2，Feb 2009 试验对429例低密度脂蛋自轻中度升高的冠心病进 行随机、安慰剂对照研究，其中214例口服氟伐他汀 20rag，每日2次，治疗2．5年，随访发现其管腔内径 减少较安慰剂组明显降低，且新发动脉内膜损伤比 安慰剂组减少40．8％，斑块明显回缩不稳定斑块 是急性冠脉综合征发生的主要危险因素，此斑块特 点是纤维帽较薄，平滑肌细胞及胶原含量少，核心脂 质含量高以及炎性细胞如巨噬细胞浸润增多等在 急性心肌梗死的早期予以3d普伐他汀治疗，可明显 减低血浆炎症因子的水平，可能有利于动脉粥样硬 化斑块的稳定 2．4对血流变学的影响 动脉粥样硬化斑块的形 成、稳定性的维持以及急性冠脉综合征的发生均与 凝血机制的改变有关。
经他汀类药物治疗可降低血 中纤维蛋白原含量，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板 聚集，减少血栓素A及前列腺素F的产生，降低 血液纤维蛋白原、血栓调节素、纤溶酶原活化物抑制 剂一1以及血栓素一抗血栓素复合物等血小板源性 血栓破裂可引起急性冠脉综合征，而他汀类药物能 减少急性冠脉综合征后早期心血管事件的发生，并 独立于其降脂作用可能与其上调血小板和内皮源 性一氧化氮合酶m RNA表达，显著增加一氧化氮释 放有关研究表明，通过逆转录聚合酶链反映检测 发现，他汀类药物治疗期间突然停药可使一氧化氮 合成显著减少，增加心血管事件的发生率 2．5抑制心肌成纤维细胞(CF)增殖和胶原合成的 作用 CF增殖则使心脏间质胶原过度沉积，加重心 脏重塑的进展，损害心脏收缩和舒张功能并导致慢 性心力衰竭，研究发现，阿伐他汀具有浓度依赖性， 抑制幼年健康大鼠CF的DNA合成作用，增加CF 的G／G，期细胞百分率，降低S期、G／M期细胞 百分率和增殖数，阻滞CF缅胞增殖周期，抑制CF 增殖研究还发现，阿伐他汀可明显降低CF的胶 原合成，降低心脏僵硬度、增加顺应性和改善心脏收 缩和舒张功能有着重要意义所以阿伐他汀具有抑 制幼年健康大鼠CF增殖和胶原合成的作用，这可 能对逆转心脏重塑、改善心脏功能有一定的临床应 用价值。
2．6抗骨质疏松他汀类药物可诱导骨形态发生 蛋白2基因表达，促进骨合成代谢，增加骨密度，降 低骨质疏松病人发生骨折的危险近年来，他汀药 物对BMD及骨代谢指标影响的报道日益增多，临 床前瞻研究及临床对照试验三方面Solomon等回 顾339名绝经后妇女，用药组162名，阴性对照组 177名结果用药组髅部BMD明显高于对照组，腰 椎BMD亦有增高趋势，对照组则略有下降多数 试验认为，他汀类药物可增强BMD提高骨的合成 代谢生化指标，但存在诸多矛盾，尤其在他汀药物是 否可抑制骨吸收的论断上分歧较大，Edwards等在 含8例流行病学回顾性研究的meta分析中得出他 汀药物可降低骨折的风险Hatzigeorgiou等在回 顾研究中亦得出他汀药物可降低髋部骨折的风险 然而，类似论断在前瞻试验及随机对照研究中却未 得到证实，例如，Bauer等对8例观察研究做meta 分析，得出他汀类药物可降低髋部骨折及非脊柱骨 折风险，但在4例前瞻研究及2例临床研究中却得 出相反的结论由此可见，有关他汀药物可降低骨 折风险的结论；在流行病学回顾研究中是得到肯定 的，但在多数前瞻试验中却未得到证实 2．7对糖尿病及胰岛素抵抗的影响 针对糖尿病 患者的阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)表明， 阿托伐他汀治疗组使糖尿病患者冠脉事件、中风分 别减少了36％和48％(P一0．001)，而且这些作用 均独立于基线血脂水平。
而在W o SCOPS研究中， 经普伐他汀治疗的患者进展为2型糖尿病者减少 30％G u c l u等对25名女性代谢综合征合并糖耐 量减低患者给予普伐他汀(20mg／d)治疗，10周后 空腹、餐后血糖、糖化血红蛋白以及血压均显著降低 (P2．59mmol／L的 糖尿病患者，具有多种冠心病危险因子的高危患者， 中度高甘油三酯血症或混合型高脂血症以及低高密 度脂蛋自盘症患者的治疗，为动脉粥样硬化一、二级 预防以及PTCA后再狭窄等相关基本的治疗提供 充分的理论依据 。