2015年度回顾：转移性乳腺癌,仅供医疗专业人士参考 审批号/有效期至：,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2-转移性乳腺癌 内分泌治疗 内分泌联合靶向药物 PI3K抑制剂 CDK 4/6抑制剂 TNBC：Is there anything new？ HER2+转移性乳腺癌 曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双阻断治疗 TDM-1/帕妥珠单抗双阻断治疗 联合PI3K抑制剂双阻断治疗 分型治疗之外（Beyond Subtypes） 脑转移 延长骨相关治疗的治疗间期,内容概览,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂,HR+/HER2-内分泌单药vs联合治疗,OS,PFS,PFS,TTP,OS,一线单药,一线联合,ANA+FLV,ANA,ANA+FLV,ANA,LET,LET+PBC,ANA,FLV,ANA,FLV,47.7m,41.3m,15.0m,13.5m,20.2m,10.2m,54.1m,48.4m,23.4m,13.1m,10 20 30 40 50 60,FALCON 2016,PALOMA2 2016,Ellis MJ; J Clin Oncol 2015; Finn et al. Lancet Oncol 2015; Mehta et al NEJM 2012,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂,III期临床试验：PALOMA-3 研究,Palbociclib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,PALOMA-3：研究设计,分层因素： 内脏转移 对既往内分泌治疗的敏感性 绝经前/围绝经期vs绝经后,* 绝经前/围绝经期患者使用戈舍瑞林，绝经后患者必须是既往芳香化酶抑制剂治疗进展,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,PALOMA-3,研究者评估无进展生存（PFS）,无进展生存（PFS）可能（%）,月,No. at Risk PBC+FUL 347 279 132 59 16 6 PCB+FUL 174 109 42 16 6 1,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,HR：0.42（95%CI 0.32-0.56） p0.001,HR+/HER2- 转移性乳腺癌,内分泌治疗 CDK4/6抑制剂 PI3K抑制剂：pan-PI3K抑制剂 vs PI3K alpha抑制剂,FERGI 研究（2014 SABCS）,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,分层因素： PIK3CA基因突变及PTEN缺失 可测量病灶 1 vs 2耐药,主要研究目的： ITT人群PFS PIK3CA-MT患者PFS 安全性,FERGI研究,PIK3CA突变人群,PIK3CA野生型人群,PIK3CA突变并不能预测可从pictilisib得到更多获益,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,BELLE-2研究,根据PI3K通路的状态和是否有内脏转移进行分层,主要终点 - PFS-总人群 - PFS-主要人群（PI3K激活，PI3K非激活，不包括状态未知） - PFS-PI3K激活组,关键次要终点 - OS 其余次要终点 - ORR - CBR - 安全性、PK和QoL 探索性终点 - 不同ctDNA PIK3CA突变状态的PFS+,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,BELLE-2 研究结果,在主要人群中，与总人群有相似的PFS获益（HR 0.8095%CI：0.68-0.94；单侧p=0.003） OS分析尚在进行中，事先设定在总人群中有588个死亡事件。
在初次PFS分析的时候，OS数据尚不成熟（总人群中只有281个死亡事件），趋势有利于buparlisib组,总人群-Buparlisib+氟维司群组PFS有较小的获益,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,研究结果 在ctDNA PIK3CA突变的病人中，Buparlisib+氟维司群能取得具有临床意义的PFS改善,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,转移性乳腺癌可作为靶点的突变,Adapted from Andr F et al. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):267-74.,PIK3CA突变与PI3K抑制剂的关系：类别效应（Class Effect）（特异性vs pan-PI3K抑制剂）pictilisib并未显示效果；buparlisib有一定效果；alpelisib在突变人群中效果可能更好但须进一步证实；其中内分泌治疗的角色如何（AI vs 氟维司群）？,CDK4/6抑制剂作用与突变并无相关,Lucitanib，对FGFR异常的转移性乳腺癌更有效，RR达50%,ESR1突变：,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗晚期 AR+ TNBC的II期研究结果,AR 阳性晚期 TNBC ECOG PS1 既往治疗不限 只有骨转移病灶也可入组 无 CNS 转移 足够的组织标本用于生物标志物检测,主要终点 - CBR16 其他关键终点： - CBR24 - 缓解率 - PFS - OS - 安全性 - AR 生物标志物发现,第1阶段 25例可评估患者中有3例 CBR16进入2期,第2阶段 62例可评估患者中有9例 CBR 16拒绝 H0假设,入组标准,研究终点,治疗 恩杂鲁胺 160mg/d 口服,统计学考虑：85%可信度检测真实 CBR16=8%，通过单尾替代(CBR 1620%)， =5%,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,MDV3100-11：可评估和ITT 患者 PFS,MDV3100-11：恩杂鲁胺治疗 TNBC 患者 PFS和 根据 PREDICT AR*状态的 PFS,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,* PREDICT AR：一种诊断测试系统,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,顺铂/吉西他滨vs紫杉醇/吉西他滨一线治疗TNBC,PFS(%),OS数据尚不成熟,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,TNT研究：卡铂（C）对比多西他赛（D）用于转移性或局部进展三阴性或BRCA1/2突变乳腺癌III期随机对照研究,Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,生殖细胞BRCA1/2突变（n=43）,根据BRCA1/2状态分析客观缓解率,无生殖细胞BRCA1/2突变（n=273）,卡铂,多西他赛,17/25 (68.0%),0 20 40 60 80 100,6/18 (33.3%),卡铂,多西他赛,36/128 (28.1%),0 20 40 60 80 100,53/145 (36.6%),绝差异34.7%（C-D） 95%CI 6.3 to 63.1 精确p=0.03,绝差异 -8.5%（C-D） 95%CI -19.6 to -2.6 精确p=0.16,TNT研究：不同BRCA1/2状态PFS,卡铂 BRCA1/2突变 卡铂 BRCA1/2无突变,BRCA1或BRCA2突变患者可从卡铂治疗中获益更大,Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,三阴性乳腺癌（TNBC）,恩杂鲁胺 铂类药物：Give or NOT to Give 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibition）,抗PD-(L)1单药治疗,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,抗PD-L1联合,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于转移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂,帕妥珠单抗：2011年 - 2015年,CLEOPATRA：OS最终分析,中位随访50个月（范围0-70个月）,Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.,PERUSE研究： 单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,PERUSE研究： 单臂帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类（多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一线治疗局部进展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,PERUSE：最常见3级不良反应,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,HER2+进展期乳腺癌,近年研究进展,OS,一线,二线,2001,2015,2010,2012,Slamon, NEJM 2001; Swain NEJM 2015 Geyer, NEJM 2011; Verma, NEJM 2012,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂,MARIANNE研究：比较T-DM1帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的III期随机研究,研究设计,分层因素：地区，既往(新)辅助治疗(若：既往曲妥珠单抗/拉帕替尼)，内脏疾病 主要终点：由独立评审机构(IRF)评估的PFS，评估非劣效性和优效性 关键次要终点：OS，由研究者评估的PFS，ORR，安全性，患者报告的临床结局,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,MARIANNE：独立评审组（IRF）评估PFS,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,TH3RESA研究：T-DM1用于既往经治HER2+mBC,OS最终分析结果,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2阳性进展期乳腺癌 2次既往针对ABC抗HER2治疗 既往曲妥珠单抗，拉帕替尼，以及一种紫杉类药物治疗,T-DM1 3.6mg/kg Q3W IV,医师决定的治疗 （treatment of physicians choice, TPC）,R 2:1,N=600,PD,PD,Cross over,分层因素：地区，既往ABC治疗次数，内脏疾病 主要终点：研究者评估PFS，OS 关键次要终点：研究者评估ORR，以及安全性,TH3RESA,OS最终分析,TPC: mOS=15.8mo,T-DM1: mOS=22.7mo,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2+ 转移性乳腺癌,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 T-DM1+帕妥珠单抗 联合PI3K抑制剂,BOLERO-1 p=0.0067） 激素受体阴性与阳性之间获益差别很大（HR 0.65 vs HR 0.93）,Hurvitz S et al. Lancet Oncol 2015; Andre F Lancet Oncol 2014; Slamon D presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab512,BOLERO-1 33(14):1564-73.,LUX-Breast 3： 阿法替尼单药或联合长春瑞滨对比研究者选择治疗在HER2阳性曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗后进展性脑转移乳腺癌患者II期临床试验,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,年龄18yr女性 HER2阳性MBC Tras或/和Lap治疗期间或治疗后CNS复发或进展 全身治疗和/或放疗后1个可测量病灶及CNS病灶（MRI10mm） 脏器功能良好 ECOG评分0-2,其他研究者选择的治疗 （任何针对MBC的药物治疗，不包括单独最佳支持治疗）,阿法替尼联合长春瑞滨 阿法替尼40mg po QD 长春瑞滨25mg/m2 IV QW,阿法替尼单药 阿法替尼40mg po QD,R 1:1:1,41%患者有额外的脑靶病灶 80%既往脑转移放射治疗 80%既往针对mBC进行抗HER2治疗,LUX-Breast 3,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,阿法替尼单药组无患者CNS病灶达到RECISIT的OR标准,LUX-Breast 3,PFS及OS三组之间无差异,PFS（%）,OS（%）,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,N0574研究： 放射手术（SRS）后予全脑放疗（WBRT）应用于1-3脑转移病灶患者,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,脑转移,年龄 （18-59 vs 60） 颅外疾病控制 （3 vs 3mo） 脑转移数量 （1 vs 2 vs 3） 研究机构,分层,放射手术,放射手术+全脑放疗,R,Arm A（SRS） - 病灶2.0cm：24Gy - 病灶2-2.9cm：20Gy,Arm B（SRS+WBRT） - 病灶2.0cm：22Gy - 病灶2-2.9cm：18Gy - WBRT：30Gy/12,主要目的：单用SRS3个月后是否认知功能恶化轻于SRS联合WBRT,N0574研究：至颅内进展时间以及总生存,OS，%,mOS： SRS：10.4mo SRS+WBRT：7.4mo,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,辅助全脑放疗可改善对颅内病灶的控制，但并不改善总生存,N0574：主要研究终点-认知功能,在放射手术（SRS）后加用全脑放疗（WBRT）认知功能的减退更为频繁 在治疗后6个月时，该现象仍然持续（SRS 77.8% vs. SRS+WBRT 97.9%，p=0.032）,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,分型治疗之外？ （Beyond The Subtype）,脑转移 双膦酸盐,CALGB 70604：唑来膦酸标准间隔vs长间隔治疗转移性乳腺癌III期随机研究,分层因素： 疾病类型 基线肌酐 既往骨相关事件（SRE） 既往口服双膦酸盐,唑来膦酸Q4W对比Q12W至SRE时间无明显差异（p=0.60）,Himelstein A et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab9501,总 结,内分泌治疗 氟维司群500mg单药治疗非常有效（very potent） CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗：几线治疗？哪些人群？ PI3K抑制剂：目前尚不是一种选择，目前临床试验根据突变状态进行选择性应用将会十分重要 TNBC 铂类单药治疗被认为适用于gBRCA突变转移性乳腺癌 恩杂鲁胺应用于AR基因芯片选择性人群 免疫检查点抑制剂需进一步试验,2015年度回顾 转移性乳腺癌,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,总 结,HER2+治疗 一线：CTX+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗；二线：T-DM1 对脑转移进行抗HER2全身治疗为一种选择 分型治疗之外 针对脑转移治疗：less is more 唑来膦酸治疗：less is possible,2015年度回顾 转移性乳腺癌,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,Confidentiality Notice,This file is private and may contain confidential and proprietary information. If you have received this file in error, please notify us and remove it from your system and note that you must not copy, distribute or take any action in reliance on it. Any unauthorized use or disclosure of the contents of this file is not permitted and may be unlawful. AstraZeneca PLC, 2 Kingdom Street, London, W2 6BD, UK, T: +44(0)20 7604 8000, F: +44 (0)20 7604 8151, ,。