摘要新药的开发和审批是一个系统而复杂的科学过程在此过程中，申办者和审评人员对新药的安全性、有效性和质量等特性和审批要求的了解程度和方式以及角度是不同的，这会导致新药研究开发进展缓慢、风险增大、审批结果不可预测及审批时间延长等诸多问题因此，建立有效的双方沟通交流渠道是必要而且重要的FDA从1997年实施的PDUFA II开始积极探索在新药研究开发和审批过程中建立与申办者和/或申请人沟通交流的正式会议制度，并从法律和法规层面对正式会议制度进行了规FDA在其指南文件中对正式会议的类型、请求、评估、会议资料的要求和提交、召开会议的程序、会议纪要的整理等均作了详细规定申办者可以在IND提交前、I期试验结束、IIa期试验结束、II期试验结束、NDA/BLA提交前等新药开发的关键环节申请正式会议调查数据表明，这些会议对提高新药开发的质量和上市申请的质量是非常关键的会议制度化加快了新药的开发，有效地缩短了新药审批时间，节约了开发成本，同时也减少了无效浪费国家食品药品监督管理局已建立了多种对申请人的咨询沟通途径，但现有的沟通渠道还存在一定的局限性和问题，还未形成对新药开发和审批的有效促进作用在中国近期实行SFDA(CDE)与申请人沟通会议制度化是非常必要的，而且是可行的。
关键词：新药开发和审批； 正式会议； FDA沟通交流会议制度；国家食品药品监督管理局；FDA’s Experience in Establishing Meeting System for Communication With Sponsors or Applicants and Its Illumination on Chinese New Drug Review and Approval SystemAbstractDevelopment and review of a new drug is a systemic, complicated, and science-based process. The sponsors and reviewers comprehend the new drug’s characteristics related to its safety, efficacy and quality, and technical requirements for approval with different approaches, viewpoints and degree during this process. These differences may lead to many problems such as slow progress of new drug development, enlarged risks, unpredictable review results and prolonged review process, etc. Therefore, it is necessary and important to establish the efficient communication channel between sponsors/applicants and reviewers.With the implementation of PDUFA II in 1997, FDA explored to establish the formal meeting system to communicate with the sponsors during development and review process of a new drug, and regulated it with law and regulations. FDA prescribes the types of meetings, procedures for requesting meetings, content of information packages, procedures for the conduct of meetings, and documentation in details in the Guidance. The sponsors can apply for the formal meeting at critical milestones in drug development, such as pre-IND, end of phase 1, end of phase 2a, end of phase 2, pre- BLA or NDA, etc. Survey data showed that these meetings are critical for improving the quality of development and marketing application. The systemic meeting sped up the new drug development, shortened the review time, saved the development cost, and reduced the useless waste.SFDA set up many channels to communicate with the applicants, but there are some limitation and issues at current channels. These communication channels didn’t improve the development and review of new drugs yet. It is necessary and feasible for SFDA actualizing meeting system for communication with the applicants in the near future.Key Words: Development and Review of New Drug;Formal Meeting;FDA;Meeting System for Communication; SFDA;40 / 43目录第1章序言1第2章FDA建立会议制度的背景、法规依据和指南文件22.1 会议制度产生的历史背景22.2 会议制度的法律和法规依据32.3 与会议制度有关的指南文件6第3章FDA与申办者或申请人的正式会议制度介绍73.1 会议类型73.2 申办者或申请人提出会议请求83.3 FDA对会议请求的评估103.4 会议调整和取消103.5 会议资料包的容和提交113.6 预会议和与申办者或申请人的沟通133.7 召开会议的程序133.8 文件整理143.9 对会议纪要的争议的解决14第4章FDA与申办者在新药开发的关键环节举行的会议144.1 IND提交前会议154.2 1期结束时会议184.3 2a期结束时会议184.4 2期结束会议184.5 NDA/BLA提交前会议19第5章FDA实行的正式会议制度对新药审批的影响20第6章中国SFDA在新药审批过程中与申请人沟通的现状及影响256.1 SFDA药品审评中心与注册申请人沟通的现状256.2 现有的沟通渠道的局限性和存在的问题266.3 现有的沟通方式和渠道对新药审评过程的影响27第7章我国在药品审批过程中建立与申请人沟通交会议制度的可行性探讨317.1 建立与申请人沟通交流会议制度的法规依据317.2 建立沟通交流制度对审评资源的要求32第8章对我国建立与申请人沟通的会议制度的建议338.1 沟通交流会议制度的适用围338.2 沟通交流会议的时机和容348.3 沟通交流会议的类型和流程35第9章结论36参考文献38附录缩略语40致42第1章 序言保证公众健康是各国政府的一项重要使命，其核心首先是药品的可获得性，即能否开发足够的安全、有效的新药满足患者的需要。
因此政府主管部门不仅要制定政策和程序鼓励与推动新药研究开发和早日上市，同时又要通过一系列的法规对新药进行严格的审批以保证上市的药品安全、有效和质量可控新药的研究开发是一门系统而复杂的科学，它包括药物的发现（作用靶点的建立和验证、测定方法的建立和筛选、先导化合物的发现和结构优化）、临床前研究（动物安全药理、药效、毒理（急毒、长毒、三致、特殊毒性）、药代动力学）、临床研究（生物药剂学、I期、IIa期、IIb期、III期）、上市审批和上市后研究与评价四个阶段每一阶段又涉及到物理、化学、生物、药理、毒理、药学、医学等各种学科的知识与技术人们对一个新药的理解与认识是随着每一阶段研究和开发的深入逐渐由浅入深、由偏到全的过程，最终全面了解与把握其安全性、有效性及质量等特性新药审批的主要环节是药品主管部门根据申请人提交的研究数据和资料对新药的安全性、有效性及质量可控性进行科学的评价，从而决定其进行下一步的研究或批准上市，这就决定了新药审评只能是事后评价由于审评人员并不参与到一个新药的研究和开发过程中，只通过申请人提交的资料对新药进行了解与评价；另一方面，参与新药研究和开发的研究人员在研究过程中有多次失败和成功的经验，对新药有全面的理解和了解，但却不能在申报资料中全部得以体现。
而且从发达国家的经验来看，新药的研究开发上市是一个长达十几年的漫长过程，申请人投入的资金成本超过十亿美元，几乎所有的研究工作都围绕证明药品的安全、有效和质量可控开展，必须严格符合主管部门规定的所有技术要求，任何失误都意味着时间和资金的巨大损失正是认识到新药研究开发的科学性、系统性、复杂性、高风险性以及研究开发人员和审评人员的信息不对称，很多发达国家的主管部门开始谋求审评部门早期介入新药研究开发过程，并形成了行之有效的与申请人或申办人沟通交流的会议制度，对缩短新药研究开发和审批时间、促进早日上市起到了举足轻重的作用本文拟通过收集公开发表的文章、研究报告或来自权威的信息，分析美国FDA在新药审批过程中建立正式会议制度的背景、法规依据、操作程序、实施情况以及对新药的研究开发和审批时间的影响，并讨论我国在新药审评过程中建立与申请人沟通的会议制度的可行性和必要性，通过探讨美国FDA的经验对我国的借鉴意义，提出改进或提高的建议第2章 FDA建立会议制度的背景、法规依据和指南文件2.1 会议制度产生的历史背景在上世纪九十年代以前,美国FDA面临审评资源短缺、审批结果不可预测以及进度缓慢等诸多问题一方面，FDA缺乏足够的审评人员对新药申请进行及时的审评、建立流程和标准使审评程序更加严谨、一致和可预测。
另一方面，其他国家的药品监管部门却能快速审批新药，美国患者得到新药的机会落后了1992年开始实施的“处方药用户付费法案”（以下简称PDUFA）解决了FDA审评人员短缺、审批管理信息系统落后等问题，使FDA能够着手研究制定适用于药品研究开发和审批的技术指导原则体系、改进审批管理程序和制度，从而达到加快新药开发和宿短审批时间的目标[1]FDA在实施PDUFA的过程中发现，单纯靠制定并发布技术指导原则、增加审评人员数量并提高工作效率并不能完全满足加快新药研发、缩短审批时间的要求因为申请人不明确FDA的具体要求，许多NDA申请送交FDA审查后才发现不符合要求只有通过在新药研发和审批过程中审评专家与申办人（研究者）之间的有效沟通，才能提高研究工作的质量，少走弯路，使申办者提交的数据和资料更加充分和完善，具有可评价性，从而达到缩短新药研发和审批时间、实现早日上市的目标1997年开始实施的PDUFAII强调在药品开发过程中加强FDA与申请人之间的沟通，确定了在临床前和临床开发阶段安排与申办人正式会议的时间框架，以评价和解决与新药有关的具体问题[2]20XXFDA正式出台了会议制度的指南文件：“行业指南：与申办者和申请人就PDUFA产品的正式会议”，该指南文件是FDA实施“药品审评管理规（GRP）”的重要组成部分。
20XX，美国国会通过了“生物恐怖主义法案”[3]， 该法案包括将PDUFA延期五年（2003-2007）的授权（PDUFAIII）FDA在PDUFAIII的框架下制定了针对审评人员和制药行业的指南文件：“药品审评管理原则和实践规”（GRMPs）,应用于新药和新生物制品上市申请和新适应症申请的第一轮审评，该指南于20XX3月开始执行[4]FDA同时还设定一个测试目标：通过对选定的新药申请提早审评、在开发过程中为选定的产品提供更多的反馈信息和建议等措施是否可以缩短新药开发和审批的时间20XXFDA出台了新的会议制度的指南文件，在会议的形式和适用围方面都有所扩展研究表明，FDA实行的正式会议制度对新药的研究开发和审批起到了积极的促进作用2.2 会议制度的法律和法规依据2.2.1美国联邦食品、药品和化妆品法案（FFDCA）对会议有如下规定[5]：505(b)(4)(B)：如果申办者或申请人为就临床试验的设计和规模达成一致意见的目的提出合理的书面的会议请求，而该临床试验是为主的有效性提供基本依据，主管负责人就应根据本节或公共卫生服务法第351节的规定与临床研究的申办者或药品许可的申请人开会申办者或申请人应提供必要的资料支持就临床试验的设计和规模进行讨论并达成一致。
任何此类会议的纪要由主管负责人准备，并根据要求提供给申办者或申请人505(b)(4)(C)：主管负责人与申办者或申请人之间达成的任何有关本节所涵盖的新药的临床试验的设计和规模参数的协议都应有书面记录，并由主管负责人归入行政文档此协议在试验开始后不得改变，除非：(i) 由申办者或申请人书面同意；或(ii) 服从由审评部门主任依据（D）项条款作出的决定：在试验开始后发现了对于确定药物的安全性和有效性至关重要的实质性科学问题505(b)(4)(D)：(C)(ii)条款中由主任作出的决定应该以书面的形式主管负责人要给申办者或申请人提供会议的机会，在会上主任要书面证明有关的科学问题2.2.2美国联邦法规（21CFR）对会议的规定[6][7]：21 CFR 10.3：会议是指任何形式的口头讨论，无论是通过还是当面讨论21 CFR 10.65(a)：除了本部分以及本章其他节段建立的公开听证和程序外，FDA代表和外部感兴趣的人之间可以开会和互相通信，在局长执行的法律权限对一些事情进行讨论会议和通信不构成最终的行政行为，不必接受21 CFR 10.45规定的司法审查21 CFR 10.65(c)：每一个联邦政府以外的人都可以请求与FDA的代表在机构的办公室召开个人会议讨论事情，FDA将尽力安排这样的请求。
1）请求会议者可能由一定数量的的雇员、顾问或其他有商业安排的人伴随（在本章20.81(a)款规定围）未经会议请求者的同意，无论FDA还是任何其他人均不得要求不是联邦政府执行机构的人员参加会议任何人只有经过会议请求者和FDA双方同意才能参加会议2）FDA将决定谁代表机构参加会议会议请求者可请求，但不得要求或排除特定的FDA工作人员参加21 CFR 10.65(e)：总结本节所述的任何会议容的正式手稿、记录、或备忘录将由FDA的代表准备，如果机构确定这样的文件是有用的话21 CFR 10.65(f)：FDA要及时将FDA代表准备的会议备忘录、所有的通信、包括来自参会者的任何书面会议总结存入适当的行政文档21 CFR 10.65(g)：FDA的代表可以在局长管辖的法律框架就任何问题举行会议或进行通信，除非法律另有规定，FDA可以决定公开会议或非公开会议21 CFR 10.70(b)：负责处理事件的FDA工作人员有责任确保与该事件有关的行政文档的完整性文档包括：（1）适当的决定依据文件，包括相关的审评、评价、备忘录、信件、顾问的意见、会议纪要以及其他有关的书面文件21 CFR 10.70(d)：由机构工作人员准备的备忘录或其他文件，如果未归入行政文档，是不予承认或无效的。
21 CFR 312.47(a)：申办者和机构之间开会讨论解决在临床研究过程中出现的问题常常是有用的在会议有助于药物的审评、可以解决药物有关的科学问题以及FDA资源允许的情况下，FDA鼓励这样的会议举行这样的会议的一般原则是对临床开发中提出的任何科学或医学问题进行自由、充分和开放的沟通这些会议应按照第10部分的规定进行和文档管理21 CFR 312.47(b)：“2期结束”会议和上市申请提交前会议：在药物开发过程中的特定时间，FDA与申办者之间召开会议对于最大程度地减少时间和资金的浪费、加快药物开发审批的进程可能会特别有帮助特别是，FDA已发现临床研究过程中2期结束时的会议对于计划后续的研究有相当大的帮助，3期接近完成时和在上市申请提交前举行的会议对于上市申请资料的提交和建立资料述的方法是有帮助的，可以促进审评并方便FDA及时回复1）2期结束会议——（i）目的2期结束会议的目的是确定继续进行3期试验的安全性，评价3期试验计划和方案、现有的研究是否足够、儿科应用的安全性和有效性评价的计划，确定支持上市申请所需的任何其它信息ii）会议的适宜性虽然2期结束会议主要是针对处于临床研究开发阶段的创新药或已上市产品的新适应症，但任何新药临床研究的申办者都可以请求并获得2期结束时会议。
iii）时间为了最有利于申办者，2期结束会议应该在决定投入主要精力和物力开展具体的3期临床试验之前举行但是2期结束会议的时间安排不要耽搁临床研究从2期过渡到3期iv）预告在2期结束会议召开前至少一个月，申办者就应提交3期临床计划的背景资料，包括1期和2期临床研究综述，3期临床研究的方案，其他任何非临床研究的计划，儿科研究的计划：包括方案定稿、病例入选、完成、数据分析的时间表、或请求免除试验或推迟儿科研究的支持资料，以及暂定的药品标签和说明书建议提交的容在FDA员工手册指南4850.7中有更全面的说明该指南在FDA信息公开规定第20节可以得到v）会议的举行2期结束会议由CDER或CBER负责IND审评的部门安排FDA会把会议安排在双方都合适的时间申办者和FDA都可以带顾问参加会议会议主要讨论双方约定的议题：3期研究的全部计划和特殊研究的目的和设计支持3期研究和/或上市申请的技术资料是否充分也可以进行讨论届时FDA会充分判断需要进行的儿科研究是否可以推迟到批准上市以后提交在会议上就这些议题达成的一致意见由FDA按照本法规第10.65条款的规定进行记录,并以会议纪要的形式提供给申办者提供给申办者的会议纪要以及其他任何书面材料都将被看作是达成的一致意见的永久记录。
除非由于科学上的重大进展而有新的要求，按照达成的一致意见进行的、以获得药物的上市许可为目的研究，其目标和设计应该被认为是充分的2）“NDA提交前”和“BLA提交前”会议FDA发现，上市申请的首次审评的时间延误可以通过有关上市申请的信息的交流来降低这类交流的主要目的是揭示一些主要的悬而未决的问题，确定申办者赖以建立药物的有效性的充分的、良好对照的研究，确定正在进行的或者需要进行的足以评价儿科安全性和有效性的研究，向FDA审评员说明上市申请（包括技术资料）拟提交的总体资料，讨论用于数据统计分析的合适的方法，讨论安排上市申请资料格式和述的最佳方法这种会议的安排在申办者和负责IND审评的部门之间进行为了方便FDA给申办者就如何准备上市申请提供最有用的建议，申办者至少应在开会前一个月向FDA审评部门提交以下资料：（i）拟在申请中提交的临床研究的简短综述ii）建议组织提交资料的格式，包括述数据的方法iii）需要进行的或正在进行的儿科研究的情况的信息（iv）任何其他拟在会上讨论的资料21 CFR 312.82：早期咨询对于拟用于治疗危及生命或致身体严重衰弱的疾病的药物，申办者可以在药物开发过程的早期要求与FDA审评官员开会，对所需的临床前和临床研究的设计进行评价并达成一致意见。
如果可能，FDA会邀请一个或多个外部专业科学顾问或顾问委员会的成员与会只要资源允许，FDA的审评官员都会同意举办这样的会议a）IND提交前会议首次IND提交前，申办者可以请求与FDA审评官员开会会议的主要目的是对支持首次人体试验所需的动物研究的设计进行评价并达成一致意见会上也可能有机会讨论1期临床试验的围和设计，药物在儿科人群进行研究的计划，在IND申请资料中安排数据的格式和述的最佳方式b）1期结束会议当取得一期临床试验的数据时，申办者可以再次请求与FDA审评官员开会这次会议的主要目的是评价2期对照临床试验的设计并达成一致意见，目标是2期临床试验要提供有关药物的安全性和有效性的充分数据来支持上市申请可以批准的决定同时也要讨论对儿科病人进行药物研究的必要性、设计和时间框架对于危及生命的疾病，FDA届时将对是否要求进行儿科研究以及该研究是否可以推迟到批准后提交进行最佳判断本法规第312.47(b)(1)条所概括的有关2期结束会议的程序、包括达成协议的文件准备，也适用于1期结束会议2.3 与会议制度有关的指南文件FDA药品审评与研究中心（CDER）于1996年3月首次建立了与外部机构的会议的政策和程序（MAPP4512-1：CDER与外部机构的正式会议）。
20XX2月，FDA在PDUFA2的框架下，对原有的政策和程序进行扩展和完善，建立了会议制度的指南文件：“行业指南：与申办者和申请人就PDUFA产品的正式会议”[8]20XX5月，FDA在长期执行PDUFA围产品正式会议积累的经验基础上，发布并开始执行新的正式会议指南文件：“行业指南：FDA与申办者或申请人的正式会议”[9]新的指南文件取代了原来的指南文件，涉及的产品围不再限于PDUFA产品，但不包括简略新药申请（ANDA）正式会议包括申办者或申请人要求的任何形式的会议，如面对面会议、会议或视频会议等第3章 FDA与申办者或申请人的正式会议制度介绍FDA药品审评和研究中心（CDER）和生物制品审评和研究中心（CBER）每年与临床研究的申办者和上市许可的申请人召开很多的正式沟通会议，这些会议通常代表新药开发和审批过程中的关键时间点FDA认为通过程序来保证这些会议的及时、有效地召开是非常必要的20XX5月最新发布的指南文件[9]反映了FDA会议管理规的原则（GMMPs），指出正式会议可以是申办者或申请人要求的任何形式的会议，包括面对面会议、会议和视频会议；规定了正式会议的申请、准备、时间安排、进行、和文件整理等标准程序。
而且说明本指南文件的一般原则可以用于与外部机构的非申请相关的会议3.1 会议类型FDA与申办者或申请人之间召开的正式会议有三种类型：A类、B类和C类会议，不同的会议类型适用不同的程序3.1.1 A类会议A类会议主要是帮助不然就会陷于停顿的产品开发项目继续进行下去，即关键途径会议A类会议一般适用于：l 解决争议的会议：21 CFR 10.75、312.48、314.103以及行业指南：“正式争议解决：部门以上水平的请求”中所描述的解决争议的会议l 讨论临床试验暂停的会议：申办者已向FDA提交了对临床试验暂停通知的答复，但FDA和申办者或申请人都同意暂停开发，讨论下一步的新思路；l 特殊方案评估会议：在FDA根据“行业指南：特殊方案评估”所规定的特殊方案评估程序对提交的方案进行评价后，申办者或申请人提出会议请求；如果申办者或申请人考虑提出A类会议请求，则在提交请求前应与CDER或CBER的审评部门联系并讨论请否适当A类会议一般安排在FDA收到书面请求的30日召开如果申办者或申请人要求的会议日期在FDA收到请求之日起的30日以后，FDA将与申办者或申请人讨论确定最早可以召开的日期3.1.2B类会议B类会议包括如下这些会议：l IND提交前会议（21 CFR 312.82）l 某个1期临床试验结束时的会议（21 CFR 312.82）l 2期临床试验结束和3期临床试验开始前的会议（21 CFR 312.47）l NDA/BLA提交前会议（21 CFR 312.47）B类会议一般安排在FDA收到书面会议请求之日起的60日召开。
如果申办者或申请人请求的会议日期在FDA收到请求之日起的60日以后，FDA将与申办者或申请人协商确定最早可以召开的日期为促进正式会议的有效管理，FDA要求申请人尽可能预估未来的需要和更广泛的实践，将产品开发中的问题合并到尽可能少的会议中一般来说，对于一个申请（如IND、NDA、BLA）或同一申办者或申请人的关联产品（如同时开发同一活性成份的不同剂型）的合并申请，FDA对每种B类会议只接受一次请求但如果是讨论不相关的问题，分别召开会议更有利的话，FDA可能接受一次以上的某种B类会议请求对于同一个产品的不相关的多个适应症的同时开发，FDA也可能接受一次以上的某种B类会议请求3.1.3C类会议除A类和B类会议外，CDER或CBER与审办者或申请人之间的任何有关产品开发或审评的其他会议都属于C类会议，但不适用于行销广告和上市后安全性评价会议C类会议一般安排在FDA收到书面会议请求之日起的75日召开如果申办者或申请人要求的会议日期在FDA收到请求之日起的75日以后，FDA将与申办者或申请人协商确定最早可以召开的日期3.2 申办者或申请人提出会议请求申办者或申请人应向FDA提交书面的会议请求书如果申办者或申请人从未提交过IND或NDA/BLA申请，则请求书应提交给CDER或CBER相应审评部门的主任。
在通过或电子提交这样的会议请求前，申办者或申请人应与相应的审评部门联系，以确定请求书提交给谁、如何提交、请求书的正确格式、如何确认FDA收到请求书等这样可以避免或电子请求因FDA工作人员每日的巨量和电子而被忽略或电子请求应在东部时间工作日的早上八点至下午四点半期间发送如果事先未安排好接收确认，则对请求的处理和接受可能会延迟在提交会议请求时，FDA要求申办者或申请人同时提交足够的资料以使FDA对会议的潜在作用进行评估，并确定必要的人选讨论会议的日程资料的要求如下：1. 产品名称2. 申请编号(如果已提交IND/NDA/BLA申请)3. 药物的化学名称和结构式4. 建议的适应症或产品开发的过程5. 请求的会议类型(即A类、B类或C类会议)如果请求A类会议，则应当包括理由6. 简要说明会议的目的和目标包括议程中所列问题的简要背景，也可包括申办者或申请人想在会上讨论的、已完成的或计划进行的研究和临床试验或数据的简要总结，要问的关键问题的一般性质，以及此次会议在整个开发计划中处于哪个阶段虽然说明资料不要求提供试验设计或已完成的研究和临床试验的详细文件，但应提供足够的信息以方便对问题的理解，比如应用小的表格将主要结果进行总结等。
7. 建议的会议议程：每个议题所需的时间、指定的发言人8. 按学科分组列出建议讨论的问题如化学、药学（CMC）和微生物学、药理学和毒理学、临床药理学和生物药剂学、临床微生物学、临床、生物统计学、管理和法规每一问题均应有相应的过程和目的简单解释9. 列出申办者或申请人方拟参加会议人员以及他们的职位和隶属关系10. 列出要求参加会议的FDA工作人员(如果知道的话)或学科专业11. 建议会议的日期和时间(上午或下午)，并注明是在所请求会议类型的时间框架之或之外12. 会议的形式(即面对面会议、会议或视频会议)申办者或申请人在准备会议请求时，要弄清楚是需要与CDER还是CBER的具体领域的人员开会准备充分的会议请求有助于FDA理解和评估会议的作用和所需的时间在正式会议开始之前，参会人员可以调整因此申办者或申请人在正式会议开始前应将最新的人员连同会议资料包一起提交给FDA联系人3.3 FDA对会议请求的评估接到会议请求的CBER或CDER审评部门负责人或指定人决定是否召开会议，并在接到A类会议请求14日、B类和C类会议请求21日答复申办者或申请人同意或拒绝会议3.3.1．拒绝会议请求如果FDA拒绝会议请求，它就会通知申办者或申请人并解释拒绝的原因。
拒绝必须是基于真正的原因，而不仅仅是缺乏最小限度的会议元素或者提交的会议资料原因例如，一个会议请求可能由于其所处的产品开发阶段太早而被拒绝，而后来再次提交的会议请求将被看作是一个新的请求3.3.2．同意会议请求如果FDA同意会议请求，CDER或CBER就会通知申办者或申请人会议的类型、日期、时间、长短、地点以及FDA参加人员所有的会议安排信息都会在PDUFA规定的时间框架尽快告知申办者或申请人3.4 会议调整和取消如果偶尔由于某种情况需要调整会议，FDA就会在原定日期之后尽快确定新的日期，申办者或申请人不必提交新的会议请求，也不必设定新的时间框架但如果会议需要取消，FDA会把再次提交的会议请求当作新的会议请求申办者或申请人和FDA都应采取合理的措施避免会议的调整或取消在下列情况下会议可能被调整，这里只是举一些代表性的例子，并不是列举全部的情况：l 申办者或申请人延迟提交会议资料包申办者或申请人应与CDER项目负责人或CBER的适当人员联系并解释其为什么不能按时提交、何时才能提交l 审评团队认为会议资料包不全，或者需要其他资料支持申办者或申请人要讨论的问题，但可以确定所需要的资料并安排提交。
l 尽管在规定的时节间框架提交了会议资料包，而且容适当，但由于会议资料包容太多，审评人员没有足够的时间评价l 由于出现紧急情况，必须参加的人员在确定的日期和时间不能出席l 在会议资料包提交后，申办者或申请人又向CBER或CDER提交了其他问题或资料想要在会上讨论，而这些问题和资料需要额外的评价时间l FDA确定有其他机构的人员参加，与申办者或申请人当初期望的或要求的人员不一致，例如首席法律顾问办公室而当初设定的会议日期对他们不合适3.5 会议资料包的容和提交会前准备对于富有成效的会谈和信息交换非常关键准备会议资料包可以帮助申办者或申请人集中说明其感兴趣的主要领域会议资料包应当提供与讨论主题有关的资料，使FDA能够充分地准备会议另外，及时提交会议资料包可以保证有充分的时间准备会议、调整会议议程、以及安排适当的会前沟通3.5.1提交会议资料包的时间会议资料包应当提交给合适的审评部门，以便在下列时间框架收到：A类会议——至少在正式会议前2周B类会议——至少在正式会议前4周C类会议——至少在正式会议前4周3.5.2．提交多少套资料、提交到什么部门会议资料包应当提交到相应的审评部门，资料包上写明日期、时间、会议的主题。
用于存档的一套资料包应提交至相应的申请档案（如IND、NDA、BLA）如果未建立申请档案（如IND提交前会议），审评部门的联系负责人会指导申办者或申请人如何提交会议资料包FDA鼓励申办者或申请人按照电子提交的格式要求电子提交存档的会议资料包会议资料包的套数依不同的会议而不同审评部门的联系负责人会根据参会者人数建议资料的套数为了使会议顺利进行，FDA强烈建议申办者同时提交电子和纸质会议资料包3.5.3．会议资料包的容会议资料包应提供与相应产品的综述资料以及对申办者或申请人或审评部门所提出的问题给予回复所需的补充资料完整的研究或试验报告是不合适的综述资料最好给出相关的研究或临床试验的量化的结果，说明试验终点，同时也说明终点是否发生了改变或者分析发生了改变而且，只用“有意义”来描述试验结果是不够的，审评部门没有足够信息来给出好的建议，或者发现申办者或申请人可能忽视的重要问题关键是会议资料包的容要支持想要达到的会议目标会议资料包的容依产品、适应症、产品开发的不同阶段以及所要讨论的问题而异FDA和ICH指导原则确定和说明了许多与产品开发有关的问题，在计划、建立和提供支持会议所需的资料包时应予以考虑。
如果产品开发计划与现行的指导原则相违背，或者与目前的实践相违背，则应指出背离的情况并进行解释已知的比较困难的设计和证据问题应提出来讨论（如替代终点的采用、单一研究应用非劣效性设计、适应性设计等）为方便FDA评价，会议资料包的容应按照建议的议程来组织，标明连续页码，并设置目录、适当的索引、附录、参照、以及区分不同节段的空格会议资料包一般来说应包括下列资料：1． 产品名称和申请编码（如果适用）2． 化学名称和结构式3． 建议的适应症4． 剂型、给药途径、和剂量方案（给药频度和治疗时间）5． 最新的申办方或申请人方参加者、隶属关系和职位6． 背景信息部分包括以下资料：a. 简要介绍开发项目的历史以及导致召开此次会议的事件b. 产品开发的状况（如目标适应症）7． 简单总结说明会议的目的8． 建议的议程9． 按学科分组列出最后要讨论的问题，并对每一个问题进行简短的总结说明，解释问题的需求和前后关系10． 按学科和问题组织的支持讨论的资料：临床资料综述、临床前资料综述、药学资料综述（如果适用）例如，对于一个2期结束时的会议，本部分应包括下列资料：进行的对照试验的结果以确定剂量-反应信息；对计划的3期临床试验确定主要试验特征，如试验人群、主要排除标准、试验设计（如随机化、盲法、对照组的选择、如果运用非劣效性设计的话解释非劣效性把握度确定的依据）、剂量选择、主要和次要试验终点；以及主要分析（包括计划的中期分析和适应性特征、以及主要的安全性担忧）。
3.6 预会议和与申办者或申请人的沟通CBER和CDER会召开部会议讨论会议资料包，以达成初步答复申办者或申请人问题的一致意见FDA可能就这些初步答复在会前与申办者或申请人进行沟通，这一沟通可以是会上讨论的基础或者可能成为最终的会议答复但是，不能把会前沟通当作是最终答复，除非申办人或申请人与FDA都同意不需要进一步的讨论FDA不希望申办者或申请人因初步答复而提交新的会议议程或问题如果申办者或申请人仍然提供了新的资料或修改后的建议或新的建议，FDA就不能对新的资料给出评论，或者需要申办者提交新的会议请求3.7 召开会议的程序会议由FDA工作人员主持一开始先签到、介绍，指定会议记录和控制时间的人员，并说明会议议程一般不需要申办人或申请人作述，因为评价和讨论所需的资料已作为会议资料包的一部分预先提交如果申办者或申请人打算作述，应该提前与CDER或CBER会议联系人协商并得到准许，而且会前要尽可能把述材料提交给CDER或CBER所有的述都要简短，以便留出足够的时间进行讨论会议的时间不会因为安排述而延长如果述资料超出了会议资料包所提交的容，FDA工作人员就不能对新的资料给予评价在会议结束前，FDA和申办者或申请人会一起总结讨论的所有要点、决定、建议、达成的一致意见、不一致的意见、需要进一步讨论的问题和行动措施。
一般来说，FDA会要求申办者或申请人述会议总结以保证对会议结果和行动措施有共同的理解FDA工作人员也会补充或进一步澄清总结中遗漏的要点总结会在会议结束时或在讨论完每一个问题后完成3.8 文件整理对会议的结果、达成的一致意见、异议、行动措施进行整理，使与会者能够保存这些信息并用于未来参考是非常重要的FDA的会议纪要是会议的正式记录正式的、最终的会议纪要会在会后30天发给所有FDA与会者及申办者或申请人3.9 对会议纪要的争议的解决争议指的是对会议纪要的准确性和完整性有异议，而不是指会议纪要由FDA来发布是否正确，后者要执行标准申诉程序（21 CFR 10.75; 21 CFR 312.48 和314.103）申办者或申请人如果要求对FDA发布的会议纪要进行进一步的澄清，应该与FDA指定的联络人联系并获得指导这一程序仅适用于会议纪要本身的问题如果申办者或申请人需要讨论会议未涉及的其他问题，就应写信或请求新的会议如果按照上述程序进行了处理，但对正式会议纪要的容理解仍有明显分歧，申办者或申请人就应将异议以书面的形式通知FDA，通知函应提交至申请文档如果没有申请文档，则应提交给相应审评部门的主任，同时抄送给FDA指定的联系人，并说明问题所在。
如果办公室主任也出席了会议，审评部门及办公室主任会慎重考虑申办者或申请人提出的问题如果确认会议纪要准确地反映了会议讨论的结果，指定的联系人将把这一决定传达给申办者或申请人，会议纪要就成为会议的官方文件如果经过与申办人或申请人讨论FDA认为有必要对正式纪要进行修改，则修改的部分将以附录的形式附在正式纪要的后面附录也会记录申办者或申请人的异议第4章 FDA与申办者在新药开发的关键环节举行的会议在新药开发过程中，申办者通过早期向FDA咨询，在投入巨额资金进行临床试验前申办者就可以发现他们的方案是否符合FDA证明药物安全性和有效性的要求申办者根据FDA的建议进行早期检查，在开始试验前修改方案，可以更好地服务于受试者，并避免在NDA阶段因FDA发现试验设计不当要求追加试验而导致的开发延误和资金损失图4-1显示了FDA与申办者在新药开发的关键环节的沟通会议IND提交前会议提交IND申请IND提交2a期结束会议2期结束会议提交上市申请安全信息更新新药开发过程中FDA与申办者的相互沟通基础研究药物发现临床前开发1期3期资料提交/批准和上市准备NDA/BLA提交前会议临床开发2期IND审评阶段NDA审评阶段1期结束会议图4-1.FDA与申办者在新药开发的关键环节的相互沟通 图4-1引自参考文献[1]: U.S. Food and Drug Administration. “White Paper Prescription Drug User Fee Act (PDUFA): Adding Resources and Improving Performance in FDA Review of New Drug Applications”, U.S. FDA Website, 11 July 2009. ://fda.gov/4.1 IND提交前会议在提交IND申请之前,申办者通常会要求与FDA开会来讨论在临床前研究阶段的发现并评价其临床开发计划。
在新药临床前开发阶段，申办者的主要目标是确定：1）药物是否具备可以用于人体的一定的安全性；2）在化学检定试验或动物模型中对目标疾病是否充分有效，值得商业开发投资当产品被确认为是可行的候选药物时，申办者就会把研究重点放在证明药物的有效性并收集安全性数据和剂量信息方面，这些数据和信息可以说明当药物用于有限的、早期阶段的人体临床研究时不会对人体产生不合理的风险4.1.1 适合IND提交前会议的情形[10]FDA会尽力把IND提交前会议限定在针对创新药物或独特的开发情况，一般包括：l 新的化学实体药物l 一类药物l 新的作用机制或适应症l 现有的指导原则未涵盖的情况l 快速通道审批的加速审批的药物、孤儿药l 法规机制，如505(b)(2)l 有问题的药理/毒理信号l 严重或危及生命的目标疾病l 新的申办者或者申办者对药品开发领域陌生l 重大的申办者问题4.1.2 会议资料包的格式和容FDA要求申办者将会议资料包以通用技术文件的格式进行电子提交（e-CTD），容包括：1. 详细说明药物及其特点2. 建议的临床试验3. 药物活性成份（API）、原材料、成份、级别、放行标准等4. 生产工艺综述，包括描述、流程图、污染物控制。
5. 临床前资料综述6. 人体应用经验总结7. 按学科分类的问题，集中于：药代动力学/药效（PK/PD）、吸收/分布/代/排泄（ADME）、剂量、生产（CMC）、临床开发计划8. 药学（CMC）：这一部分资料要符合两个IND指导原则的要求：“1期临床研究的IND申请的容与格式”和“2期和3期临床研究的IND申请的CMC资料”4.1.3FDA讨论的要点1. 化学药物的药学资料：l 物理、化学和/或微生物学特性l 生产商l 制剂原辅料的来源和制备方法l 有毒试剂的去除l 质量控制（鉴别、含量测定、纯度、杂质谱）l 处方l 灭菌工艺（如无菌、放行、毒素检查）l 药理/毒理试验批与临床试验批的关联l 稳定性l 给药系统（如果不常用）2. 生物药的药学资料：l 主细胞库和工作细胞库的特征l 人源性药物——捐献者筛选、外来物质的去除l 效价测定l 动物源性材料的来源和国家l 免疫原性——测定l 可比较性——理化特性3. 药理/毒理：l 505(b)(1) -(b)(2) ——可能影响临床前要求l 充分阐明辅料的毒性l 初始剂量的合理性、剂量增加l 吸收、分布、代和排泄数据l 动物种属的相关性，包括非人类的灵长类l 描述重要发现——如动物死亡4. 临床微生物学l 需用最新的方法和标准进行微生物学研究l 包括抗目标病原体的活性谱的支持数据l 包括对相关病原体的暴露-抗微生物活性关系l 有临床微生物问题5. 临床方面l 避免过早寻求2期结束试验的承诺l 对许多处方变更寻求用桥接试验（特别是局部用药）l 注意安全性和有效性的暴露-反应关系l 志愿者-目标人群l 中止试验的规则l 免疫原性评价，库存血清6. 其他l 儿科研究计划l 生活质量评估l 不要对会议料包补充全新的资料4.2 1期结束时会议1期结束时会议主要针对快速通道产品。
FDA与申办者讨论用于危及生命或致身体严重衰弱的疾病的药物的2期对照临床试验，目标是就临床试验的设计包括统计学方案达成一致意见4.3 2a期结束时会议这是一个较新的会议类型，通常由CDER的药理办公室和生物药剂学办公室与申办人共同进行目的是对药物暴露-反应关系进行评价，以确定继续进行2期临床研究或需要额外的2期临床研究4.4 2期结束会议 2期结束会议的目标是就3期临床试验的设计进行讨论并达成一致意见研究者希望FDA对他们将要进行的、对新药上市申请至关重要的3期临床研究给予指导和建议根据FDA发布的指导原则，3期临床研究的目的是证明药物的有效性、治疗期和研究人群，同时也对安全性进行充分的评价，包括在同类别其他药物中或在2期临床试验中发现的安全性问题4.4.1 申办者需要提交的资料包1. 临床研究综述(安全性和有效性)2. 进行其他研究的理由3. 建议的其他研究4. 详细描述药物和生产工艺，包括：处方改变、生产规模、原材料来源等4.4.2 讨论的问题FDA与申办者在此次会议常讨论的问题是：l 临床试验设计l 药学——处方、稳定性、杂质l 独特的理化（如多形性）和生物学特性l 起始原料的选择l 溶出度（释放度）试验方法及与机构的协调l 临床药理学：药物相互作用、特殊人群、饮食影响l 药理毒理：长期毒性研究和致癌性研究中的新发现4.5 NDA/BLA提交前会议 申办者希望与FDA讨论什么样的资料和数据需要包括在提交的NDA或BLA申请中。
FDA与申办者之间的讨论将涉及到临床研究期间发现的问题以及这些研究的局限性、计划运用的风险管理工具（标签或其他）来控制已知的或潜在的风险讨论还将包括对4期临床研究的建议，如果需要进行这一研究的话另外，会议也会讨论上市后监测的建议，包括量化安全性风险的发生率以及采取补救措施的阀值这些讨论的目的是让FDA能够对与药物有关的安全性问题和提出的风险管理计划有更好的理解，并对申办者的计划予以反馈，以使申办者完善他们的计划建议，并包括在NDA/BLA提交资料中4.5.1 申办者需要提交的资料包1. 与各期结束时会议相同，但需要更详细的生产工艺资料2. 主要研究的综述资料以支持NDA/BLA审批3. 建议的上市后风险管理计划4. 稳定性方案5. 建议的提交格式(e-CTD、书面CTD)6. 合同生产商（如果适用）——确定和确认7. 建议提交时间8. 问题——NDA/BLA容、任何未解决的或新问题9. 讨论优势和弱势第5章 FDA实行的正式会议制度对新药审批的影响随着新药开发投入的不断增加[11]和成功率的持续下降[12]，越来越多的公司开始寻求FDA对早期开发的建议1992年至1997年，FDA与申办者之间没有正式会议。
1999年召开的正式会议达到了1555次，20XX增加到2132次，到20XX达到2209次(图5-1)目前平均每个工作日要召开9个与申办者的正式会议[1]图5-1. 1992-2008财政年度FDA与申办者召开的正式会议的数量 数据来源: 1992-1997和20XX的数据来源于FDA(由何如意博士提供), 其他数据来源于参考文献[1]: U.S. Food and Drug Administration. “White Paper Prescription Drug User Fee Act (PDUFA): Adding Resources and Improving Performance in FDA Review of New Drug Applications”, U.S. FDA Website, 11 July 2009. ://fda.gov/. 20XX，Reichert等人分析了美国自1970年至20XX批准的所有新药的临床开发和审批时间[13]，发现自1990至20XX间，新药的平均上市审批时间自1992年的32.8个月下降到了20XX的18.5个月而自1986至20XX间,新药平均临床开发的时间(自开始IND至提交NDA申请)仅有略微的下降(图5-2)，这主要是由于在过去二十年间FDA对临床试验的技术要求不断提高。
平均临床开发时间平均审批时间图5-2. 美国自1970至20XX间批准的小分子药物的临床开发和审批时间比较 数据来源于参考文献[13]: Reichert, J.M. “Trends in Development and Approval Times for New Therapeutics in the United States”, Nature Reviews: Drug Discovery, Vol. 2, 2003, pp. 695-702.为了找到实施PDUFA与新药审批时间缩短之间的相关性，Ernst博士等分析了自1979至20XX的平均新药审批时间[14]，发现在实施PDUFA I（1992-1997）和II（1997-2002）期间与实施前相比平均新药审批时间显著缩短，从1986至1992的平均28.2个月下降至1992至1997年的平均18.6个月，并进一步下降到1997年至20XX的平均16.1个月（图5-3）图5-3. 1979至20XX的平均新药。