2003 年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要1. 华法林的药理学1.1 双香豆素类抗凝药的作用机制华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化 循环而产生抗凝效应华法林也可以干扰在骨中合成的Y-羧基谷氨酸蛋白的羧基化孕期妇女接受华法林治疗 可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代 谢1.2 华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度 此外， 遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清 除率保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用胺碘酮可以增强华 法林的抗凝作用巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响对华法林天然耐药的患者其肝脏受 体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K（主要来源于植物中的叶绿醌）的含量波 动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。
有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青 霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险 红霉素和部分类固醇激素 增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内 菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应1.3 华法林的抗血栓作用传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖 性凝血因子而发挥其抗血栓效果2. 口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理2.1 监测抗凝强度PT 是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝 血活酶进行检测PT可反映出3种维生素K依赖因子U、W、X的减少，且减少程度与凝 血因子的半衰期相关W因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天， PT值主要反映了W因子的减少，随后由于X因子和U因子的减少，致使PT延长仅用 PT 比率（患者的 PT 值与正常对照组的 PT 值之比）监测华法林治疗不够精确， 因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并 使监测简便易行2.2 临床应用华法林的剂量及监测华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。
治疗开始后，INR需要经常被监测 直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2〜7天如果要 获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天一般没有必要给予华法林的 负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg/d维持量即可在4〜5天后使INRA2.0一旦 INR在治疗范围内2天即可停用肝素如果不是急于抗凝（如慢性房颤）治疗可在院外给予华 法林4〜5mg/d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果对于华法林敏感的患者，包 括老年人和具有出血危险的患者，开始剂量应该小于4〜5mg/d在INR达到治疗范围2天内，应该每天监测INR,然后每周监测2〜3次持续1〜2周 如果结果稳定可再减少监测次数°INR值持续稳定，监测次数可减少到4周1次如果需 要调节剂量时，仍需重新密切监测INR长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用 药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内2.3高INR值患者的处理INR和出血的危险性密切相关当INR大于4时，出血危险性增加，当INR大于5时， 出血危险性明显增加。
有三种方法能降低已经升高的INR值，第一种方法是停用华法林， 第二种方法是给予维生素K1，第三种最快最有效的方法是输注新鲜血浆或者浓缩的凝血酶 原制剂由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方法很大程度上依赖于临床判 断华法林治疗被中断数天后INR下降(停用华法林4〜5天后，原为2.0〜3.0的INR值 可下降到正常范围)对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显著下降即使INR值过度延长，出血的绝对危险仍然很低，所以许多医生常通过停用华法林来处 理INR值高达5〜10的病人，除非患者具有出血的高危险素质或者已经有了出血症状使 用维生素K1的理想剂量是既能迅速地降低INR值达到安全范围(但不低于有效范围)，同时 不产生过敏反应及对华法林的药物抵抗虽然大剂量的维生素K1(10mg)有效，但是它可能 过度降低INR并引起华法林抵抗达一周以上维生素K1能通过静脉，口服，皮下三种方 式给药静脉注射发挥作用快，但也可能产生过敏反应，尚没有证据显示使用小剂量维生素 K1能避免这种罕见严重的并发症皮下注射维生素K1的效果不可预测，而且起效时间和 持续时间延长相比较，口服给药的效果更可靠，而且口服给药在安全性和有效性方面优于 肠道外给药。
对于INR过度延长的患者，口服维生素K1 1.0-2.5mg比单独停用华法林能 更快的使INR在24小时内降至5以内在一项接受华法林治疗的62例患者的前瞻性研究 中，控制患者的INR值在4〜10之间，停用华法林并给予口服维生素K1 1mg，结果发现 24小时后95%的患者INR降低，85%的患者INR小于4, 35%的患者INR小于1.9无 一例表现出再用华法林时的抵抗作用这些试验证明低剂量的口服维生素K1能有效降低华 法林治疗患者的INR值当INR在4〜10之间，口服维生素K1 1.0〜2.5mg就已经足够， 当INR大于10时则需要更大剂量(5mg)的维生素K1一般选择口服维生素K1,除非需要快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入维生素K1(5〜 10mg不短于30分钟)2001年美国胸科医师学会(ACCP)出版了对于出血或者有潜在出 血危险而需要降低INR的双香豆素抗凝治疗的指南：(1) 当INR超出治疗范围但是小于5,患者没有出现临床重要部位出血或进行手术而需要 快速逆转INR时，华法林可以减量，或者停用在INR接近期望范围时再以较小的剂量重 新给予2) 如果INR在5到9之间，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华 法林1〜2天，当INR降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。
对于出血危险性较高的患 者给予口服维生素K1(1〜2.5mg)并停用华法林3) 急诊手术或者拔牙需要快速逆转INR并期望INR在24小时内下降时，可以给予口 服维生素K12〜5mg,如果INR在24小时后仍然较高，可额外再给1〜2mg维生素K14) 如果INR大于9,但是不伴有临床重要部位出血，应该给予口服维生素K1 3〜5mg 并期望INR在24〜48小时内下降，密切监测INR如果有必要可重复给予口服维生素K15) 如果因为严重的出血或华法林过量(INR>20)而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注 射10mg维生素K1,并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂必要时可 每 12 小时给一次额外剂量的维生素 K16）如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要 的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用给予大剂量的维 生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢 复华法林敏感性2.4 口服抗凝治疗过程中的出血 口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关四个随机化试验证明将INR靶范围从3.0〜4.5降低到2.0〜3.0,减少了临床大出血的 危险性。
尽管华法林平均用量每天只减少了 1mg,但对于出血危险的影响是很大的老年 人应用华法林宜从小剂量开始如果保持与年轻人相似的INR值，年龄大于75岁的患者需 要华法林的量要比年轻人少，大约1 m/d对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者（例如有机械性心脏 瓣膜和房颤的高危患者）进行长期治疗比较困难对于INR超出治疗范围时发生的出血，一 旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林对于机械性心脏瓣膜患者以及抗 凝治疗使INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者,2.0〜2.5的靶INR对上述患者已 经存在一定危险了对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使INR降低到1. 5〜2.0之间，使抗凝效果减弱但不至于消失对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林 的合适替代物2.5围手术期接受抗凝治疗患者的处理 在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗， 对这部分患者的治疗可能存在着问题根据发生血栓的危险性，推荐以下几种方法：大多数 患者，术前4〜5天开始停用华法林，至手术或检查当日使INR恢复到正常（INR<1.2）这 些患者术前2〜3天存在血栓形成的风险，术前2天给予口服维生素K1 2.5mg可使术前 停用华法林的时间减少到2 天,手术或检查当日INR达到正常。
为了减少血栓形成的危险， 术前停用华法林期间建议肝素治疗，也可使用 LMWH 代替肝素，但对于有换瓣史而需要再 次手术的患者尚缺乏相关的有效性证据术后一旦可安全地使用抗凝治疗时即可给予华法 林此外，FDA以及安万特公司并不推荐依诺肝素应用于有换瓣史的患者对于有血栓栓塞的中度危险患者，术前皮下应用预防剂量的肝素5000U（或者LMWH 3000U）Q12h,术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，并同时给予华法林4〜 5天直到INR达到期望范围而停用肝素或低分子肝素术后若存在出血的高度危险，肝素 或 LMWH 可延迟到 24 小时或更长时间再给予对于有血栓栓塞的高度危险患者，术前停用华法林换用小剂量的肝素或LMWH代替治 疗并不能提供足够的保护作用，这种患者应给予治疗剂量，即：肝素15000U iH Ol2h或 LMWH l00U/kg iH Q12h对于非卧床或住院并且术前中断抗凝治疗24小时的患者可 应用抗凝药并使其效果持续到术前12小时如果术前仍需要抗凝，患者将被给予肝素的有 效剂量1 300U/h连续静脉滴注，直到术前5小时停用，使APTT在手术当日返回基线 术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量,同时给予华法林直到INR达到期望范围。
对于有血栓栓塞的低度危险患者（例如房颤），华法林在术前4〜5天开始减量，使手术当 日INR降至正常或接近正常，术后给予维持剂量的华法林，必要时加用小剂量肝素5000U 或者 LMWH，iH Ql2h此外，对于正在进行牙科手术的患者可以应用氨甲环酸或氨基乙酸冲洗口腔而不需要中 断抗凝治疗2.6 孕期抗凝治疗在美国给孕妇应用华法林可能存在着医疗法律问题,FDA使用依诺肝素的警告以及对于 有机械性心脏瓣膜的患者使用肝素的治疗效果欠佳，为医生的治疗带来了困惑一般有以下 3种选择:(1)肝素和LMWH可在整个孕期应用2)华法林可在整个孕期应用，但计划在4 0周分娩的孕妇于第38周应该改用肝素或LMWH⑶妊娠的前3个月应用肝素或LMWH， 从第4个月到第38周应用华法林，计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改为肝素或L MWH如果对机械性心脏瓣膜的孕妇应用肝素或LMWH，一定要足量且密切监测肝素 每天2次，皮下注射，开始时35000U/d,每周监测APTT或者肝素水平至少2次；因为 在妊娠的第7〜9个月肝素结合蛋白增加，所以肝素剂量也应相应增加LMWH皮下注射1 OOanti〜XaU/Kg，每日2次，使an-ti-Xa水平在注射后4〜6小时维持在0.5〜1.0U /ml之间，在计划分娩前12小时停用肝素或LMWH，肝素或LMWH在产后即应开始应 用，并且与华法林同时使用4〜5天。
有证据表明华法林用于乳母并不会引起母乳喂养的婴 儿的抗凝效应2.7华法林的非出血的副作用除了出血，华法林最严重的副作用是皮肤坏死 这种少见的并发症通常发生在治疗的3〜 8天，是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起对于双香豆素引起的有皮 肤坏死且需要进一步抗凝治疗的患者仍旧存在一些问题,一种合理的给药方法是在重新给予 小剂量华法林的同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量这种方法避 免了在凝血因子n>K>X减少之前蛋白C水平的迅速下降，一些文献报道使用这种方法 后再次使用华发林可以避免皮肤坏死的再发3. 口服抗凝治疗的临床应用 口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者 的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防AMI，脑卒中，再梗死及A MI死亡也同样有效多数情况下，中等强度的抗凝是合适的(INR在2.0〜3.0)3.1静脉血栓栓塞的预防华法林预防静脉血栓栓塞的INR目标值应该在2.0〜3.0之间3.2深静脉血栓和肺栓塞的治疗口服抗凝治疗最少坚持3个月，中等强度的抗凝(INR2.0〜3.0)和更高强度的抗凝(I NR3.0〜4.5)同样有效，但前者出血发生率较低。
近中央的深静脉血栓形成的患者口服抗凝 治疗时间应该A3个月，近中央静脉血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有 复发性静脉血栓栓塞的患者口服抗凝治疗时间要A6个月，对于小腿静脉血栓形成的患者抗 凝治疗时间为6〜12周对于有过特发性大静脉血栓发作一次以上的患者，并发恶性疾病 的血栓患者，V因子Leiden纯合子基因型携带者，抗磷脂抗体综合征，以及抗凝血酶皿、 蛋白C和蛋白S缺乏的患者需要抗凝治疗的时间是不确定的 3.3缺血性冠脉事件的初级预防在初级预防时，低强度抗凝(I NR1.3〜1.8)对急性缺血事件(尤其是对致死性事件)的预防 是有效的，而且低强度华法林与阿司匹林联合用药比任何单独一种治疗更有效，但联合用药 出血的发生率也有轻微增加尽管华法林有效，对高危患者的初级预防，并不推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，而 是使用阿司匹林，因为华法林需要INR监测，并且有潜在出血的危险3.4急性心肌梗死(AMI)因此对于长期治疗涉及以下几种方法：单独应用阿司匹林，阿司匹林和中等强度［INR 2.0〜3.0)华法林联合治疗，和高强度(INR3.0〜4.0)的华法林治疗后两种方法较单独应用 阿司匹林更有效，但是出血的危险性增加，而且实施比较麻烦。
此外由于难以做到密切监测 INR值，高强度的抗凝治疗有引起大出血的潜在危险急性心肌缺血患者需要长期抗血栓治 疗的另外一种替代办法是联合应用阿司匹林和噻氯吡啶治疗3.5心脏瓣膜修补术ESC出版的指南强调，与血栓栓塞的危险性成比例的抗凝强度和瓣膜类型相关第 一代瓣膜，推荐INR在3.0〜4.5之间，二尖瓣的第二代瓣膜推荐INR在3.0〜3.5之间， 而主动脉瓣膜只需要INR在2.5〜3.0之间即可2001年ACCP指南推荐大多数机械瓣膜 患者INR在2.5〜3.5之间，生物瓣膜和主动脉瓣机械瓣膜INR在2.0〜3.0之间，ACC /AHA联合出版了相似指南相反，欧洲人推荐INR治疗范围的高限是4.8〜5.03.6心房纤颤 对于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞，华法林和阿司匹林均有效相比较而言，华 法林更有效，但出血的发生率较高根据受益率与危险度比较)使用华法林，并调整剂量使 INR值在2〜3,对于高危患者最为有利房颤的一些高危特征：有过卒中及血栓栓塞史， 年龄大于65岁，高血压，糖尿病，冠心病及超声心动图证实的中重度左室功能不全3 . 7口服抗凝治疗的其它适应证 其它广为接受的口服抗凝治疗适应证尚未经过临床试验的证实。
这些情况包括：瓣膜性心脏病相关的心房纤颤和伴有窦性心律的二尖瓣狭窄对于发作一次及以上全身系统血栓栓 塞的患者也是长期口服抗凝治疗(I NR2.0〜3.0)的适应证而缺血性脑血管病患者目前不推 荐实行抗凝治疗文献报道即使不存在心房纤颤，左室收缩功能减低和卒中与死亡发生率密 切相关扩张性心肌病患者常常应用华法林，但是还没有随机试验证实抗凝治疗的益处长 期抗凝治疗也适用于原因不明的缺血性卒中患者，这些患者一般同时具有较大的卵圆孔和房 间隔壁瘤，这些患者即使使用阿司匹林治疗，再发卒中的危险仍旧是增加的。