硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是 20世纪 80年代中 期世界畅销的药物之一该药的特点是：起效快，峰 /谷比值高，导致了神经体液活化， 经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势 但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用 增加冠心病患者的死亡率二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二 1 甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式： C17H18N2O6分子量： 346.34 主要成分：心痛定 nifedipine 性状：片剂，喷雾剂 药品类别：抗心绞痛药 作用类别：降血压药 质量指标：注册标准 三、合成路线3.1 基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到CH3COCH 2COOCHCHO硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由 2 分子酮酸酯 和 1 分子醛、1 分子氨缩合成环得到机理如下：RCOCH 2COOR 1+ NH 3_H o2-RCCH 2COOR 1NH"RC| =CHCOOR 1NH2R2CHO + R3COCH 2COOR 4NhO ・COR 3R2CH =C...、COOR 4R1OOC'ch#C*HR2HC COOR 4+C = OR3R1OOC2H、NC cX /H..・ COOR 4O小R3R1OOCRI CH/c... COOR 4R3H当 R1 和 R4， R 和 R3 分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和 B 不必分离， 可一锅法合成得到目的物。
但当Ri和R4,或R和R3有一对不同，或两对都不相同时， 中间体A和B要分别制备，最后缩合本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解， 中间体（含烯链）的缩合等3.2 试剂与规格邻硝基苯甲醛CP或AR三98%乙酰乙酸甲酯C.P.或AR 97%氨水 C.P.或AR 28〜30%甲醇 C.P. 或 AR3.3 物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44〜46°C,沸点153°C/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯乙酰乙酸甲酯:分子量116.11，无色透明液体，沸点169〜171 C,n20 1.418, d20 1.0785,D4无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂常压蒸馏时会有部分分解为脱 氧乙酸硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4（- 2-硝基苯基）-1,4-17 18 2 6二氢吡啶分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171〜175C，无嗅，无 味几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇3.4 操作步骤100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌 , 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛 7.7g(0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯 13.9g(0.12mol)、甲醇 13 mL 和氨水(25〜28%)5.5 mL (0.08 mol)。
搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2〜3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应 情况，整个回流过程大约需要3〜4h静置，冷却至5°C,析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤， 少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按 7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置， 冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75C下干燥，得到浅黄色结晶10〜11.5g，熔点172〜174C 产率 60〜65%3.5 合成装置3.6 注意(1) 反应开始时,(2) 注意实验记录 作人员等信息应详四、制备工艺4.1工艺流程图:缓慢加热 规范：起 1记录4.2 制备工艺：本次设计采用湿法制粒将原料硝苯地平过 180 目粉碎和十二烷基硫酸钠 ,羟丙基甲 基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过 20 目筛，制 湿粒，湿粒于60°C烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片根据硝苯地平缓释片 的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装是用优质铝箔为 背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等遮光，密封，在干燥处保存4.3 设备选型说明：在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、 便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。
[4]固体制剂的生产过程中有 许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭 式或半密闭式4.4 粉碎设备搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗 粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆 料颗粒得以粉碎该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美 观和占地面积小等优点，符合 GMP 要求4.5 混合设备V 型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横 方向流动，混合均匀度达 99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动 机构，洁净、卫生无死角，符合 GMP 要求 [5]4.6 筛分高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理旋振筛（复旋式振动筛）可 用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭 结构，无粉尘溢散4.7 制粒设备摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋 转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制 成颗粒状块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
4.8 干燥设备热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300 °C,有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单4.9 压片设备双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加 料，充填，压片，出片的连接动作采用 PCL 控制，为双压式结构预压轮和主压轮直 径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证 了药片最终成型前的良好排气， 大大减少了药品的破损机率， 同时提高了压片速度 并配有震动式旋转除粉筛。