药研究趋势与审评动态 2)混合混合 控制指标控制指标: : - -混合的开始时间混合的开始时间 -结束时间结束时间 -环境的温湿度环境的温湿度 -含量均一性含量均一性 -含量含量 -水分水分 -密度密度 -休止角休止角 -粒度粒度 关键工艺参数关键工艺参数: : 药研究趋势与审评动态 3)压片压片 压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片速度试验压片速度试验 控制指标控制指标: : - -外观外观 -硬度硬度 -脆碎度脆碎度 -平均片重平均片重 -片重差异片重差异 -含量均匀度含量均匀度 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: : 压力、速度压力、速度药研究趋势与审评动态 4)包衣包衣 对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标: : - -环境温湿度环境温湿度 -包衣处方包衣处方 -微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标: : - -外观外观 -厚度厚度 -长度长度 -硬度硬度 -重量差异重量差异 -平均重量平均重量 -片重差异片重差异 -崩解时间崩解时间 -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: :进风温度、片床温度、转速进风温度、片床温度、转速 药研究趋势与审评动态工艺验证报告工艺验证报告1 1验证方案制定者、复核者、批准者签字表验证方案制定者、复核者、批准者签字表2 2验证目标验证目标3 3验证范围验证范围4 4三批样品的批生产和过程控制记录三批样品的批生产和过程控制记录5 5结果与讨论结果与讨论6 6出现偏离的分析出现偏离的分析7 7结论结论药研究趋势与审评动态药品质量监管的认知水平和变革方向药品质量监管的认知水平和变革方向药药品品质质量量管管理理的的认认知知水水平平药药品品质质量量药药品品检检验验药药品品生生产产药药品品标标准准GGMMP P管管理理设设计计b bD D管管理理认认知知水水平平逐逐步步提提高高目目前前我我国国大大部部分分制制药药企企业业对对药药品品质质量量的的认认识识部部分分企企业业和和监监管管人人员员的的认认识识今今后后对对于于质质量量管管理理的的理理念念药研究趋势与审评动态 注册注册后期后期 -强化临床研究过程监管强化临床研究过程监管 -强化上市前生产现场的核查强化上市前生产现场的核查 -强化上市前和上市后的衔接强化上市前和上市后的衔接 -要求体现处方工艺的要求体现处方工艺的规模规模和和成熟性成熟性( (重重点关注点关注) )药研究趋势与审评动态实例实例1. CDE1. CDE发补发补、退审意见的案例退审意见的案例 例例1.发补意见发补意见: 本品中试成品率太低本品中试成品率太低, 建议查找原因建议查找原因, 并补充提供工艺验并补充提供工艺验证资料证资料- 例例2. 退审意见退审意见: 1)合成工艺中间环节控制太少合成工艺中间环节控制太少; 2)关键溶剂使用量不明确关键溶剂使用量不明确 例例3. 退审意见退审意见: 本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。
可行性不能保证药研究趋势与审评动态 例例4. 退审意见退审意见: 外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单供制备工艺过于简单 例例5. 发补意见发补意见: 请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产条件的车间生产 例例6. 退审意见退审意见: 样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性质量一致性药研究趋势与审评动态实例实例2: CDE 电子刊物电子刊物 关于新法规品种临床期间关于新法规品种临床期间修改修改处方工艺的几点建议处方工艺的几点建议 -药审中心审评管理与协调部药审中心审评管理与协调部 药研究趋势与审评动态 对一、二类药对一、二类药: 此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的适应，药学研究也就具有一定的阶段性阶段性 所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。
如果在临床期间修符合药品研究的一般规律的如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的更前后相关研究结果的可桥接性可桥接性并在后续的申并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料报资料中提供与变更相关的详细研究资料药研究趋势与审评动态 对三、四、五类药对三、四、五类药: 在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的基础上的、合理的微小变更微小变更（如（如已上市化学药已上市化学药品变更研究的技术指导原则品变更研究的技术指导原则(一一)中所界定的中所界定的I类类变更）外，此类药品变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺不应在临床期间对处方工艺进行修改进行修改 药研究趋势与审评动态 对于对于6类类(仿制药仿制药): 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而而避免在临床期间修改处方与工艺避免在临床期间修改处方与工艺。
药研究趋势与审评动态首次明确首次明确生产规模生产规模问题问题: 对三、四、五类药对三、四、五类药: 在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研必要的中试放大研究究 -工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致作原理等均一致 -批量至少为工业化生产规模的批量至少为工业化生产规模的十分之一十分之一 药研究趋势与审评动态 对于对于6类类(仿制药仿制药) 在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究性，按要求进行全面而深入的研究 在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在够顺利在生产线生产线上生产出上生产出三批合格的样品三批合格的样品后再申后再申报临床报临床 药研究趋势与审评动态动向之二动向之二: :研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度药研究趋势与审评动态 目前目前,SFDA:,SFDA: 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其相及其相关附件关附件药研究趋势与审评动态国际上国际上DMF制度状况制度状况 管理范围管理范围：原料药、辅料、药包材、化：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品学中间体等，有些国家包括产品DMF 管理方式管理方式：技术文档：技术文档备案式备案式管理，公开管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用审批和生产企业检查时使用 管理特点管理特点：非强制性，自愿性质；不对：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；实施审查和批准；药研究趋势与审评动态国际国际DMF制度的特点制度的特点 保护企业秘密，保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密部分，保护了企业的技术秘密 提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申数据，减少了技术资料的重复申报报 动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管施延伸监管 责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任并有供应商审计责任药研究趋势与审评动态建立我国DMF制度的目标药研究趋势与审评动态我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想 围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。
系统基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则 按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则 持有者授权使用原则持有者授权使用原则 变更控制的原则变更控制的原则药研究趋势与审评动态我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容 范围范围：包括原料药、中药提取物、药用：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器辅料、直接接触药品的包装材料和容器 程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技术格式技术资料的过程资料的过程 管理管理：CDE具体维护、操作和使用，并具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交的技术资料提交 使用使用：药品的技术审评和生产检查，制：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商剂厂选择供应商药研究趋势与审评动态中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件 2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号） 拟对仿制药拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要格式申报资料提出具体要求求 包括包括CTD格式申报资料要求（药学部分和格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分）生物等效性部分） 主要研究资料汇总表（药学部分和生物等主要研究资料汇总表（药学部分和生物等效性部分）效性部分）药研究趋势与审评动态提示提示: :重点专注重点专注-药包材药包材研究及注研究及注册中存在的主要问题册中存在的主要问题 药品包装材料和容器的组成药品包装材料和容器的组成 ： 直接接触药品的包装材料和容器直接接触药品的包装材料和容器 外包装外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）药研究趋势与审评动态药品包装材料药品包装材料/ /容器的总体要求：容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护能对原料药或制剂提供足够的保护和原料药或制剂具有良好的相容性和原料药或制剂具有良好的相容性材料本身在拟定的剂型和给药途径下材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的是安全的药研究趋势与审评动态实例实例1. CDE1. CDE发补发补、退审意见案例退审意见案例例例1.退审意见退审意见: 某片剂拟采用铝塑袋包装。
但该药物易吸潮，首次服用某片剂拟采用铝塑袋包装但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析. .例例2.退审意见退审意见: XXXXXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究故现有研究资料不能支持改变包材的申请资料不能支持改变包材的申请.例例3.退审意见退审意见: 某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞但未提供变更后的密封性研究以及新包装氯丁基橡胶塞但未提供变更后的密封性研究以及新包装的稳定性研究资料的稳定性研究资料.药研究趋势与审评动态例例4.退审意见退审意见 某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究包装材料的影响研究.例例5.发补意见发补意见 本品包材变更后本品包材变更后,稳定性考察设计不全面稳定性考察设计不全面: - 未考察产品同封口系统可能的相互作用未考察产品同封口系统可能的相互作用 - 未与原包装系统下的稳定性进行对比未与原包装系统下的稳定性进行对比药研究趋势与审评动态药研究趋势与审评动态实例实例3. CDE电子刊物电子刊物注射剂产品直接接触药品的包装注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑材料和容器的选择考虑 药研究趋势与审评动态药研究趋势与审评动态组织召开了组织召开了“药品包材的药品包材的法规、技术要求及相容性研究法规、技术要求及相容性研究研讨会研讨会” (2010年年7月月9日日) 会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家Dennis Jenke先生，分别就先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和和“药品与药品与包装材料的相容性研究包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。
进行了专题演讲 与会人员和专家就包材的选择，尤其是与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价等问题进等问题进行了深入的讨论行了深入的讨论 药研究趋势与审评动态总结总结关注点关注点: : 一一. .包材的包材的合法来源合法来源及在药品贮存、运及在药品贮存、运输、临床所有过程中的输、临床所有过程中的适用性适用性 -使用符合药用要求、并已获得药品包装材料使用符合药用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材和容器注册证的包材; ; - -包装容器的尺寸应与药品规格相匹配包装容器的尺寸应与药品规格相匹配, ,不可不可用大体积的容器盛装小体积的药品用大体积的容器盛装小体积的药品; ; - -输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企业自行配套生产企业自行配套生产, ,不得外购不得外购; ; 药研究趋势与审评动态 二二. . 包材的包材的安全性安全性 目前认为不合理的包材使用目前认为不合理的包材使用: -输液剂不宜采用聚氯乙烯输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材包材,其中的增其中的增塑剂塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响; PVC袋子吸附性强袋子吸附性强,会降低药物的含量会降低药物的含量;生产及焚生产及焚化过程中会对环境产生影响化过程中会对环境产生影响. 对血液制品对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液如红细胞保存液、血液保存液)例外例外. -已淘汰的包材已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装. -药用天然胶塞药用天然胶塞: 已强制淘汰已强制淘汰.药研究趋势与审评动态 三三. . 关于包材的关于包材的保护保护作用作用 -关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响品质量的影响 根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等染等 药研究趋势与审评动态 避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性性 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如可渗透性（如LDPELDPE瓶），封口系统的密封性等瓶），封口系统的密封性等 -液体制剂液体制剂,应特别关注容器应特别关注容器密封性密封性试验是否试验是否符合要求符合要求; -液体产品采用半透性容器液体产品采用半透性容器,加速试验应考察加速试验应考察其失水性其失水性,还需关注选用单剂量包装还需关注选用单剂量包装/多剂量包多剂量包装的合理性装的合理性.药研究趋势与审评动态 四四. . 关于包材的关于包材的相容性相容性 -药物和包材药物和包材/ /容器之间不应发生不良的容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材于包材/ /容器以及药物本身引起的变化不至容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。
于引发安全性的担忧 egeg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑体制剂而言，需考虑迁移迁移或或渗出量渗出量的影响的影响 药研究趋势与审评动态 -对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根应根据据迁移试验迁移试验结果结果,评价包装材料中的成分是否会渗评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中出至药品中,引起质量变化引起质量变化.并根据并根据吸附试验吸附试验结果结果评价是否会因包材的吸附评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的渗出而引起药品浓度的改变改变,产生沉淀产生沉淀; -对于高风险品种对于高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等眼用制剂等)应特别注意相容性试验应特别注意相容性试验.使用使用丁基胶丁基胶塞的头孢类注射剂塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验必须进行相容性试验.药研究趋势与审评动态相互作用研究相互作用研究 迁移试验迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。
通常可先用量通常可先用提取试验提取试验进行预测进行预测 提取试验：提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份液中的成份 吸附试验吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附 具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则则药研究趋势与审评动态 五五. . 关于包材与灭菌工艺的关于包材与灭菌工艺的适用性适用性 -对于无菌制剂对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌应根据特定的处方选择最佳灭菌方法方法,再选择包装材料再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳不能因包装材料的热不稳定性定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由菌方法的理由. 现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下耐热性情况如下: 塑料瓶包装一般是聚丙烯塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),可采用过度杀灭法可采用过度杀灭法; 聚乙烯聚乙烯(PE)材料的塑料瓶材料的塑料瓶, 只能耐受残存概率法的灭菌条件只能耐受残存概率法的灭菌条件; 多层共挤袋多层共挤袋(三三 、五层、五层),如为聚丙烯如为聚丙烯(PP)膜膜,一般可采用过度杀灭法一般可采用过度杀灭法; 如为聚乙烯如为聚乙烯(PE)膜膜,则只能耐受残存概率法的灭菌条件则只能耐受残存概率法的灭菌条件. 药研究趋势与审评动态 六六. . 关于临床关于临床适应性适应性 应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的需求的需求. 如果使用定量给药系统如果使用定量给药系统, 如滴管、笔式注射剂、如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等干粉吸入器等, 须评价给药剂量的可重复性及准须评价给药剂量的可重复性及准确性确性.药研究趋势与审评动态动向之三动向之三: :积极推进积极推进药品标准药品标准的提高的提高 药品再评价药品再评价 药品标准提高药品标准提高(重点重点: CDE对对杂质研究杂质研究的最的最新要求新要求) 2010年版药典修订年版药典修订(重点重点: 新版药典对新版药典对杂质杂质控制控制的最新进展的最新进展) 说明书标签规范说明书标签规范 药品再注册药品再注册药研究趋势与审评动态20102010版中国药典版中国药典落实了落实了20002000个品种的标准提高个品种的标准提高 1. 坚持坚持科学、实用、规范科学、实用、规范的原则的原则; 2. 坚持坚持质量可控质量可控的原则的原则-重点解决质量标准老重点解决质量标准老化化, 标准对产品质量不可控的问题标准对产品质量不可控的问题; 3. 坚持标准坚持标准先进性先进性的原则的原则-淘汰落后的标准与淘汰落后的标准与工艺工艺; 4. 坚持标准发展坚持标准发展国际化国际化的原则的原则-注重新技术和注重新技术和新方法的应用新方法的应用, 积极采用国外药品标准的先进方积极采用国外药品标准的先进方法法;药研究趋势与审评动态20102010年继续开展年继续开展16761676个药品标准的个药品标准的提高工作提高工作 重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种高风险品种的标准提高工作；的标准提高工作； 拟将标准提高工作列入我局拟将标准提高工作列入我局“十二五十二五”规划，争取中央规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成财政的继续支持，每年计划完成1000到到2000个品种的标个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。
量标准水平 配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，质量保证现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作成所有基本药物品种的标准提高和完善工作，切实提高基，切实提高基本药物质量本药物质量 药研究趋势与审评动态20102010年版与年版与20052005年版二部增修订情况比较表年版二部增修订情况比较表 药研究趋势与审评动态2010年版与年版与2005年版药典主要项目年版药典主要项目收载情况比对表收载情况比对表药研究趋势与审评动态目前有关物质研究存在的主要问题目前有关物质研究存在的主要问题 研究基础薄弱研究基础薄弱 杂质来源不清杂质来源不清 杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性 杂质检查结果难以评价杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平验证水平药研究趋势与审评动态关注之一关注之一: :引入引入杂质谱杂质谱的概念的概念 Impurity ProfileImpurity Profile （杂质谱杂质谱）: : A description of the identified and A description of the identified and unidentified impurities present in a unidentified impurities present in a drug substance. drug substance. 对对存在于存在于药药品中所有品中所有已知已知杂质杂质和和未知未知杂质杂质的的总总的描述。
的描述药研究趋势与审评动态杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃药研究趋势与审评动态杂质谱控制的基本要求杂质谱控制的基本要求- 药研究趋势与审评动态 原料药的杂质谱原料药的杂质谱 -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出 各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物药研究趋势与审评动态 药物制剂的杂质谱药物制剂的杂质谱 -药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备的表面材料的脱落和浸出。
工艺设备的表面材料的脱落和浸出 各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净）不洁净的工艺设备引入（清场不干净） 降解物：降解物： -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质 -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物药研究趋势与审评动态原料药和制剂控制杂质的各异 原料药主要应控制原料药主要应控制- 合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的合成工艺中的 降解物降解物 药物制剂主要应控制药物制剂主要应控制- 降解物降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物药研究趋势与审评动态关注之二关注之二: :杂质检查方法杂质检查方法 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则药研究趋势与审评动态 杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。
杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键 在研究过程中应该高度关注在研究过程中应该高度关注: -该产品是否在该产品是否在ICH成员国药典有无收载成员国药典有无收载 -其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异 -进行系统的比较研究和规范的方法学验证进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择在此基础上，选择科学、适用、高效科学、适用、高效的检查方法的检查方法 CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技抗生素类药物杂质控制研究的技术要求术要求 药研究趋势与审评动态 方法之一方法之一: :杂质对照品杂质对照品的使用的使用 杂质检查杂质检查: HPLC法、法、TLC法、法、GC法法 过去过去: 采用主成分自身对照法采用主成分自身对照法 现在现在: 越来越多的标准中采用已知结构的杂质对越来越多的标准中采用已知结构的杂质对照品照品外标外标法法 -或用于系统适用性试验或用于系统适用性试验 -或用于杂质定位或用于杂质定位 -或用于外标法测定该杂质的含量或用于外标法测定该杂质的含量 已知杂质与未知杂质区别控制已知杂质与未知杂质区别控制 药研究趋势与审评动态 CDE发补实例发补实例1. 枸橼酸铋雷尼替丁胶囊枸橼酸铋雷尼替丁胶囊 经审查经审查, 本品关物质检查采用本品关物质检查采用TLC法法,专属性及灵专属性及灵敏度较差敏度较差,建议参照美国药典建议参照美国药典31版盐酸雷尼替丁原版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查法料药有关物质检查法,重新进行研究修订。
重新进行研究修订药研究趋势与审评动态 美国药典美国药典USP 31版，雷尼替丁原料药有关版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法，杂质对照品法法,9个已知杂质个已知杂质名名 称称相对保留时间相对保留时间雷尼替丁雷尼替丁 单单 硝基乙酰胺硝基乙酰胺1 0.14 雷尼替丁雷尼替丁 肟肟2 0.21 雷尼替丁雷尼替丁 氨基氨基 乙醇乙醇l3 0.45 雷尼替丁雷尼替丁 二胺二胺4 0.57 雷尼替丁雷尼替丁S-氧化物氧化物5 0.64 雷尼替丁雷尼替丁 N-氧化物氧化物6 0.72 雷尼替丁雷尼替丁 复合复合 硝基乙酰胺硝基乙酰胺7 0.84 雷尼替丁雷尼替丁 甲醛甲醛 结合物结合物8 1.36 雷尼替丁雷尼替丁 二聚体二聚体9 1.75药研究趋势与审评动态 CDE发补实例发补实例2. 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平/阿伐他阿伐他汀钙片汀钙片 经审查经审查, 建议参照国外药典采用的混合杂质对照建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法品法, 对特定杂质及非特定杂质分别进行控制对特定杂质及非特定杂质分别进行控制药研究趋势与审评动态美国药典美国药典USP 对对7个已知降解产物单独控制了限度个已知降解产物单独控制了限度表表.各降解产物的相对保留各降解产物的相对保留药研究趋势与审评动态药研究趋势与审评动态CDE电子刊物电子刊物 实例实例. 氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨 BP-收载了氧氟沙星杂质收载了氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F共共6个已个已知杂质知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。
置不同、去甲基以及氮氧化的化合物原料药采用原料药采用TLC法法控制杂质控制杂质A，采用，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质法控制其他已知和未知杂质 USP、 JP-重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物, 与与BP的杂质的杂质E相同相同, 该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生照下极易产生 USP给出其相应因子为给出其相应因子为1.13 CP2005版版-没有明确已知杂质没有明确已知杂质药研究趋势与审评动态20102010版版CP CP 实例实例. . 阿奇霉素原料药杂质控制阿奇霉素原料药杂质控制 近年，近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一的化学药品之一药研究趋势与审评动态各国药典阿奇霉素有关物质控制情况各国药典阿奇霉素有关物质控制情况有关物质有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法检测方法方法方法1（电化学法检测）（电化学法检测）方法方法2（UV法检测）法检测）HPLC-UV法检测法检测等度洗脱等度洗脱HPLC-UV法检测法检测梯度洗脱梯度洗脱TLC法法特定杂质特定杂质desosaminylazithromycin0.3N-demethylazithromycin0.7Azithromycin N-oxide 0.40杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E，F，G，H，I，L, M，N，O，P0.5%杂质杂质D和和J之和之和0.5杂质杂质B2.0杂质杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O, P0.5%杂质杂质D和和J之和之和0.5未控制未控制3-(N,N-didemethyl)-3-N-formylazithromycin0.303-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 1）0.15; 3-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 2）0.15Azaerythromycin A 0.503-De(dimethylamino)-3-oxoazithromycin0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin0.50%,杂质杂质B0.503-N-demethyl-3-N-(4-methylphenyl)sulfonylazithromycin0.50其他任一杂其他任一杂质（非特定质（非特定杂质）杂质）1.00.20.20.2最大杂质最大杂质2，其他任，其他任一杂质一杂质1总杂质总杂质3.02.03.03.0药研究趋势与审评动态 欧洲药典欧洲药典6.0版（版（HPLC法）要求杂质总量不得法）要求杂质总量不得过过3.0%，同时规定，同时规定杂质杂质B2.0，杂质，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，杂质，杂质D和和J之和之和0.5，其它任一杂质，其它任一杂质0.2； BP07和和08均收载原料药标准，均收载原料药标准，BP07标准与标准与EP6.0相同，相同，BP08标准做了很大改进，测定方法标准做了很大改进，测定方法由由等度洗脱改为梯度洗脱等度洗脱改为梯度洗脱，16种对照品定位种对照品定位，对对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；变； 药研究趋势与审评动态 USP30（2007年增补版）采用年增补版）采用HPLC法法UV检测检测和和电化学检测电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过总量不得过2.0%，同时规定，同时规定四种特定杂质四种特定杂质限度在限度在不超过不超过0.15%0.3%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.2； USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过不得过2.0%，同时规定，同时规定九种特定杂质九种特定杂质限度在不超限度在不超过过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.20； CP2005版阿奇霉素标准仍采用版阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物法控制有关物质，要求最大杂质不得过质，要求最大杂质不得过2%，其它单个杂质不得，其它单个杂质不得过过1%,未控制总杂质。
未控制总杂质药研究趋势与审评动态CP2010版版 修订了该品有关物质检查项修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用系统适用性试验中用对照品定位对照品定位 系统适用性试验中各杂质的相关信息系统适用性试验中各杂质的相关信息杂质名称杂质名称相对保留时间相对保留时间校正因校正因 子子红霉素红霉素A偕亚胺醚偕亚胺醚Erythromycin A Iminoether0.270.4杂质杂质I+JN-去甲基阿奇霉素（去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0杂质杂质H3-N-4-acetylaminophenylsulphonyl3-N-Demethylazithromycin, 阿奇霉素杂质阿奇霉素杂质Gx，0.610.1杂质杂质BAzithromycin B, 阿奇霉素阿奇霉素B1.531.0min0102030405060mAU 020406080 VWD1 A, Wavelength=210 nm (20081010Y1B.D) 7.069 9.418 15.807 25.845 27.986 39.589系统适用性试验附图系统适用性试验附图 药研究趋势与审评动态 方法之二方法之二: : 梯度洗脱法的使用梯度洗脱法的使用 -有效检出极性相差悬殊的系列杂质有效检出极性相差悬殊的系列杂质 -验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力药研究趋势与审评动态 CDE发补实例发补实例1. 注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠 本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLC法法,建议由等度洗脱建议由等度洗脱改为改为梯度洗脱梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。
并与等度洗脱的方法进行对比研究 药研究趋势与审评动态 CDE发补实例发补实例2. 匹多莫德匹多莫德 本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLC法法, 建议参照国外建议参照国外药典药典, 由等度洗脱改为由等度洗脱改为梯度洗脱梯度洗脱,并与等度洗脱的并与等度洗脱的方法进行对比研究方法进行对比研究药研究趋势与审评动态 照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，柱照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱（5cm4.6mm或或2cm4.6mm）,以以0.01mol/L磷酸二氢铵磷酸二氢铵（用（用10磷酸调节磷酸调节pH值至值至3.0）为流动相）为流动相A；乙腈为流动相；乙腈为流动相B，按梯度洗脱方法，梯度条件如下：按梯度洗脱方法，梯度条件如下： 检测波长为检测波长为210nm，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于20000，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相邻杂质峰，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相邻杂质峰的分离度均应符合要求的分离度均应符合要求。
时间时间 流动相流动相A流动相流动相B流速流速 0.095.05.00.710.090.010.01.025.080.020.01.030.090.010.00.7药研究趋势与审评动态2010版版CP实例实例. 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱原料药原料药 27 27 27 27 12 12制剂制剂 42 42 36 36 17 17头孢菌素的有关物质检查头孢菌素的有关物质检查药研究趋势与审评动态 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料药原料药 20 20 20 20 11 11 制剂制剂 28 28 23 23 15 15 碳青霉烯与单环碳青霉烯与单环-内酰胺类有关物质检查内酰胺类有关物质检查 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料药原料药 2 2 2 2 1 1 制剂制剂 2 2 2 2 1 1青霉素类与酶青霉素类与酶抑制剂抑制剂有关物质检查有关物质检查药研究趋势与审评动态方法之三方法之三. . 采用采用多种手段多种手段进行杂质种类进行杂质种类和含量的比较和含量的比较由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质两种以上的方法互为补充，控制杂质同一方法采用不同的测试条件同一方法采用不同的测试条件 如如: :正相正相HPLCHPLC、反相、反相HPLCHPLC、不同流动相的反相、不同流动相的反相HPLCHPLC等等分离技术与检测手段联用分离技术与检测手段联用 如如: HPLC、GC、LC-MS、GC- MS、HPLC-DAD、CE等等高新技术和方法的采用高新技术和方法的采用 如如:新增离子色谱法，核磁新增离子色谱法，核磁共振波谱法、拉曼光谱法等共振波谱法、拉曼光谱法等 药研究趋势与审评动态CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究抗生素类药物杂质控制研究的技术要求的技术要求 -建议采用建议采用LC/MS、二极管阵列监测器二极管阵列监测器，以及在研品，以及在研品与研究对照产品与研究对照产品混合进样混合进样等等多种方法多种方法从不同侧面综合判断，从不同侧面综合判断，并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。
种类和含量的差异，进而评价其质量的差异 在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制定科学合理的杂质限度定科学合理的杂质限度药研究趋势与审评动态CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文 化学药品杂质研究思路探析化学药品杂质研究思路探析 H3CONNHSNCH3OCH3CH3O奥美拉唑中国药典、国家药品标准中国药典、国家药品标准等等:已知杂质：奥美拉唑磺酰化已知杂质：奥美拉唑磺酰化物（物（氧化产物氧化产物）等）等分析方法：分析方法：HPLC法，检测法，检测波长为波长为280nm，规定奥美，规定奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度峰的分离度H3CONNHSNCH3O CH3CH3氧 化 产 物O O药研究趋势与审评动态H3CONNHSNCH3OCH3CH3还 原 产 物方法补充：方法补充： 欧洲药典、英国药典收载的欧洲药典、英国药典收载的 TLCTLC法法 奥美拉唑的奥美拉唑的还原产物还原产物药研究趋势与审评动态2010版版CP生化药实例生化药实例. 肝素钠肝素钠-采用采用分离效能更高的分离效能更高的离子色谱法离子色谱法色谱条件：色谱条件： IonPac AS11戴安阴离子分析柱，戴安阴离子分析柱，2502 mmIonPac AG11戴安阴离子保护柱，戴安阴离子保护柱，502 mm 流动相流动相A：0.04% NaH2PO4，pH 3.0 流动相流动相B：0.04% NaH2PO4/14% NaClO4，pH 3.0梯度洗脱梯度洗脱流速：流速：0.22 mL/min检测波长检测波长: 202nm 药研究趋势与审评动态 实际样品测定谱图实际样品测定谱图 肝素钠产品中多硫酸软骨肝素钠产品中多硫酸软骨素的测定（按照素的测定（按照2010年中年中国药典）国药典） 样品前处理：样品前处理： 取样品，制取样品，制成成20 mg/mL的水溶液。
的水溶液药研究趋势与审评动态 肝素钠粗产品中多硫酸软骨肝素钠粗产品中多硫酸软骨素的测定素的测定 样品前处理：称取样品样品前处理：称取样品0.1g，加，加水水2.5 mL，混匀溶解后加，混匀溶解后加2.5 mL乙腈，混匀后，于冰箱中沉降乙腈，混匀后，于冰箱中沉降10 min，取出后用，取出后用10000 rpm高速离高速离心机离心心机离心10min，取上层清液，取上层清液4 mL，用氮气吹干后，用水定容至，用氮气吹干后，用水定容至8 mL，定容后的液体过，定容后的液体过0.22 m尼尼龙滤膜，之后过龙滤膜，之后过OnGuard RP柱，柱，滤液上机分析滤液上机分析药研究趋势与审评动态关注之三关注之三: : 杂质研究杂质研究对照用样品对照用样品 CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 主要针对仿制药主要针对仿制药 （1）首选）首选原研产品原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用用ICH成员国的上市产品成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。
如果上述国家产品已经进口中国，可采用品种仿制产品如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品3）如果国内企业采用）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品种研究对照样品 药研究趋势与审评动态 （4）如果该仿制药品仍在上述）如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可5）如果该仿制药品未在上述）如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂质研究的技术要求，采用杂质研究的技术要求，采用多家国内上市制剂多家国内上市制剂，进行深入，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企业产品的质量。
业产品的质量6）如果该药物已收载于）如果该药物已收载于EP、BP、USP、JP等国际通等国际通用药典用药典，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质的限度，种已知杂质的限度，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，但需提供但需提供杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关证明证明 药研究趋势与审评动态关注之四关注之四: :复方复方制剂的杂质研究制剂的杂质研究 1)现有国家质量标准中多数复方制剂没有现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制相应有关物质控制 2)虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，虽有控制，但没有考虑复方。