第三章灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂n第一节第一节 概述概述v一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类v二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术v三、空气净化技术三、空气净化技术v四、冷冻干燥技术四、冷冻干燥技术第一节第一节 概述概述n基本概念基本概念n灭菌和灭菌法灭菌和灭菌法-用物理或化学等方法杀灭用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段芽孢的手段n无菌和无菌操作法无菌和无菌操作法-系指在任一指定物体、系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物介质或环境中，不得存在任何活的微生物n防腐防腐-抑菌，抑制生长繁殖抑菌，抑制生长繁殖n消毒消毒-杀灭、除去病原微生物杀灭、除去病原微生物第一节第一节 概述概述n一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类v限菌制剂限菌制剂 指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在得药物制剂如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色存在得药物制剂如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色葡萄球菌等有害菌。
葡萄球菌等有害菌v无菌制剂无菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂繁殖体和芽孢的一类药物制剂v灭菌制剂灭菌制剂 采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂无菌制剂无菌制剂n注射用制剂注射剂、输液、注射粉针等；制剂注射剂、输液、注射粉针等；n眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；凝胶剂等；n植入型制剂植入片等；制剂植入片等；n创面用制剂溃疡、烧伤及外伤用溶液、制剂溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；软膏剂和气雾剂等；n手术用制剂止血海绵剂和骨蜡等制剂止血海绵剂和骨蜡等u 灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法药液灭菌法药液灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法物理灭菌法物理灭菌法 利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为或除去微生物的技术称为物理灭菌法物理灭菌法，亦称，亦称物理灭菌技术物理灭菌技术。
该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法过滤灭菌法和射线灭菌法物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法干热灭菌法n干热灭菌法干热灭菌法v火焰灭菌法火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌v干热空气灭菌法干热空气灭菌法n耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等n1403-5小时、小时、1601702-4小时小时、180 2000.5-1小时小时n空安瓿置密盖金属盒中，空安瓿置密盖金属盒中，200或或2000C+45分钟分钟n缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药品长、不适用橡胶、塑料及大部分药品物理灭菌法物理灭菌法-湿热灭菌法湿热灭菌法n湿热灭菌法湿热灭菌法 系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋的方法由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。
应用最法高，是药物制剂生产过程常用的方法应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济v热压灭菌法热压灭菌法v流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法v煮沸灭菌法煮沸灭菌法v低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法物理灭菌法物理灭菌法-湿热灭菌法湿热灭菌法（1）热压灭菌法）热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115(67kPa)/30min;121(97kPa)/20min;126(139kPa)/15min特殊药品和特殊情况下，可特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间通过实验确认合适的灭菌温度和时间热压灭菌柜热压灭菌柜控制面板控制面板 灭菌柜门灭菌柜门 搬运车搬运车 灭菌柜外壳灭菌柜外壳 活动格车活动格车 物理灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法-热压灭菌法热压灭菌法v注意事项注意事项：n 饱和蒸汽；排尽空气；压力表饱和蒸汽；排尽空气；压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应避免压力骤降应相互对应避免压力骤降 ；灭菌；灭菌时间充分时间充分 可适当延长；采用留点可适当延长；采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫品如升华硫(117)、苯甲酸、苯甲酸(121)等等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；菌温度的准确性；物理灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法-热压灭菌法热压灭菌法v影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素n微生物种类和数量微生物种类和数量 初始菌数愈少，灭菌时间愈短初始菌数愈少，灭菌时间愈短。
n药物的性质药物的性质 易降解易降解n介质的性质介质的性质 pHpH不同，微生物耐热性不同，中性溶液中不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微生物的生长生物的生长n蒸汽的性质蒸汽的性质 饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸汽物理灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法n流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法 在常压下，采用100 流通蒸汽加热杀灭微生物的方法灭菌时间常为30-60min适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法n煮沸灭菌法煮沸灭菌法 将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法煮沸时间常为30-60min该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒n低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法 多次加热灭菌、放置，直至杀灭所有芽孢适用于不耐高温热敏感物料和制剂的灭菌缺点是费时、工效低、灭菌效果差物理灭菌法物理灭菌法滤过灭菌法滤过灭菌法n滤过灭菌法滤过灭菌法v将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液不耐热的药液灭菌灭菌。
v配合无菌操作技术进行成品应作无菌检查，以配合无菌操作技术进行成品应作无菌检查，以保证除菌质量保证除菌质量v常用的滤器有：常用的滤器有：G6G6号垂熔玻璃漏斗号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径，其滤孔直径在在2 2mm以下，膜滤器可选用孔径以下，膜滤器可选用孔径0.220.22mm的滤膜的滤膜物理灭菌法物理灭菌法射线灭菌法射线灭菌法n辐射灭菌法辐射灭菌法 辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co）放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌n紫外线灭菌法紫外线灭菌法 波长一般为200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm属于表面灭菌一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌n微波灭菌法微波灭菌法 采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法适合于液体和固体物料灭菌化学灭菌法化学灭菌法n化学灭菌法化学灭菌法-对繁殖体有效对繁殖体有效n气体灭菌法气体灭菌法 v环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等v甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。
臭氧，丙二甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法臭氧，丙二醇醇(1ml(1mlm m3 3)、乳酸、乳酸(2ml(2mlm m3 3)蒸气，室内空气灭蒸气，室内空气灭菌n药液法药液法 v0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、苯扎溴铵溶液、2%煤酚皂溶液、煤酚皂溶液、75%乙醇乙醇无菌操作法无菌操作法n无菌操作法无菌操作法 整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂、创伤制剂海绵剂、创伤制剂的制备步骤：步骤：1无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌 2无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜 无菌操作法无菌操作法n无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌v无菌操作室的空间灭菌无菌操作室的空间灭菌v用具尽可能用湿热或干热灭菌处理用具尽可能用湿热或干热灭菌处理n无菌操作无菌操作v人员人员v产品需加抑菌剂产品需加抑菌剂v层流洁净工作台层流洁净工作台灭菌参数灭菌参数1 D值值 在一定温度下，杀灭在一定温度下，杀灭90微生物（或残存微生物（或残存率为率为10）所需的灭菌时间所需的灭菌时间2 Z值值 即灭菌时间减少到原来的即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需的微生物所需提高的温度。
提高的温度灭菌参数灭菌参数1 F值值 在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）下给定的）下给定的Z值所产生值所产生的灭菌效果与在参比温度（的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的）下给定的Z值所产值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间生的灭菌效果相同时所相当的时间F值常用于干值常用于干热灭菌2 F0值值 在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10 所产所产生的灭菌效果与生的灭菌效果与121、Z值值10 所产生的灭菌相所产生的灭菌相同时所相当的时间（同时所相当的时间（min）F0值仅限于热压灭菌值仅限于热压灭菌灭菌参数灭菌参数(F与与F0值值)vF F0 0值值 用于热压灭菌用于热压灭菌n表达式：表达式：F0=t 10v标准灭菌时间标准灭菌时间不管温度如何变化，不管温度如何变化，t t分钟分钟内的灭菌效果相当于温度在内的灭菌效果相当于温度在121121下灭菌下灭菌F F0 0分钟的效果分钟的效果vF F0 0值值 用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温度计算到相当于温度计算到相当于121121湿热灭菌时的灭菌湿热灭菌时的灭菌效力，可作为灭菌过程的比较参数效力，可作为灭菌过程的比较参数-物理物理F F0 0值值T-121 10灭菌参数灭菌参数(F与与F0值值)vF0值影响因素值影响因素n容器大小、形状、热穿透系数容器大小、形状、热穿透系数n灭菌产品溶液粘度、容器填充量灭菌产品溶液粘度、容器填充量n容器在灭菌期内的数量与排布等容器在灭菌期内的数量与排布等v生物生物F0值值F0=D121(logN0-logNt)vNt=10-6 认为达到可靠的灭菌效果认为达到可靠的灭菌效果v一般规定，一般规定，F08min，实际应控制实际应控制F012min为好。
为好无菌检查法无菌检查法n中国药典规定中国药典规定v直接接种法直接接种法-试管法试管法将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察v薄膜过滤法薄膜过滤法用小于用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜注意滤膜的完整性的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察将滤膜接种于液体培养基中进行观察结果：培养结果：培养14天内观察培养基变化天内观察培养基变化 A：澄清：澄清 无菌无菌 B：澄清：澄清 接种于固体培养基中接种于固体培养基中n全部过程严格遵守无菌操作，层流洁净工作台（超净台）全部过程严格遵守无菌操作，层流洁净工作台（超净台）三、空气净化技术三、空气净化技术v概述概述v洁净室净化标准洁净室净化标准v浮沉浓度测定方法和无菌检查法浮沉浓度测定方法和无菌检查法v空气净化技术（空气滤过）空气净化技术（空气滤过）v洁净室的设计洁净室的设计洁净室的净化标准洁净室的净化标准n洁净室的净化标准洁净室的净化标准v净化方法净化方法n一般净化一般净化初效滤过器初效滤过器n中等净化中等净化-初、中效滤过器初、中效滤过器n超净净化超净净化-初、中、高效滤过器初、中、高效滤过器v洁净度标准（洁净度标准（GMP）n100,10 000,100 000,100 000级级n正压、洁净室等级高低依次相连、正压、洁净室等级高低依次相连、1826、RH4060%注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求 区域 工序 洁净度要求一般生产区一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等灭菌、灯检、印字、包装等 无无控制区控制区 容器精洗、配液、粗滤等容器精洗、配液、粗滤等 100000级级洁净区洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等药液的精滤、灌装、熔封等 100级级浮尘浓度的测定方法浮尘浓度的测定方法n浮尘浓度的测定方法浮尘浓度的测定方法v光散射式粒子计数测定法光散射式粒子计数测定法v滤膜显微镜计数测定法滤膜显微镜计数测定法v光电比色计数测定法光电比色计数测定法洁净室的设计洁净室的设计-空气净化系统设计及要求空气净化系统设计及要求n洁净室的气流形式洁净室的气流形式v层流层流100级级n分类：垂直层流，水平层流分类：垂直层流，水平层流n空气质量：入室空气符合无菌要求空气质量：入室空气符合无菌要求n特点：层流中粒子运动不易聚结，不易沉降特点：层流中粒子运动不易聚结，不易沉降 新产生污染物，被流动空气带走，新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘自行除尘 避免粉末交叉污染避免粉末交叉污染v乱流（紊流）乱流（紊流）10000级左右级左右四四 冷冻干燥技术冷冻干燥技术n冷冻干燥冷冻干燥v又称升华干燥，将需要干燥的药物溶液预先冻又称升华干燥，将需要干燥的药物溶液预先冻结成结成 固体，然后在低温低压条件下，从冻结状固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程。
态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程v特点特点n呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后极易溶解，恢复药液原有特性极易溶解，恢复药液原有特性n可除去可除去9599的水分，有利于长期保存的水分，有利于长期保存n能够保证多肽、蛋白类药物的活性能够保证多肽、蛋白类药物的活性四四 冷冻干燥技术冷冻干燥技术n冷冻干燥的原理（冷冻干燥的原理（p63）v水的三相平衡图水的三相平衡图四四 冷冻干燥技术冷冻干燥技术n冷冻干燥的设备冷冻干燥的设备v冷冻干燥机：制冷系统、真空系统、加热冷冻干燥机：制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统系统、控制系统冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)四四 冷冻干燥技术冷冻干燥技术n冷冻干燥的过程冷冻干燥的过程v工作步骤：预冻、升华、再干燥工作步骤：预冻、升华、再干燥第二节第二节 注射剂注射剂n一、概述一、概述v定义和分类定义和分类n是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
的粉末或浓溶液的无菌制剂n溶液型、注射用无菌粉末、混悬型、乳溶液型、注射用无菌粉末、混悬型、乳剂型剂型一一 概述概述n特点：特点：1 药效药效迅速迅速、作用可靠、作用可靠2 适用于不宜口服的药物：被消化液适用于不宜口服的药物：被消化液破坏破坏、首过效应、首过效应明显、明显、口服吸收差口服吸收差、消化道、消化道刺激性强刺激性强3 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐吐4 产生局部定位作用产生局部定位作用n缺点：缺点：使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条件和设备、成本较高一定的生产条件和设备、成本较高 一一 概述概述n注射途径注射途径v静脉注射静脉注射v皮内注射皮内注射v皮下注射皮下注射v肌内注射肌内注射 v脊椎腔注射脊椎腔注射v动脉注射动脉注射 一一 概述概述n静脉注射静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，用，所用注射剂不得添加抑菌剂，所用注射剂不得添加抑菌剂，pH49n椎管注射椎管注射：注射剂的渗透压和注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，应与脊椎液相等，不含微粒，剂量不超过不含微粒，剂量不超过10mln肌肉注射肌肉注射：剂量剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使，刺激性太大的药物不宜使用。
用n皮下注射（局麻）：皮下注射（局麻）：水溶液为主，剂量水溶液为主，剂量12mln皮内注射（皮试）：皮内注射（皮试）：剂量剂量0.2ml以下，常用于过敏以下，常用于过敏性试验或疾病诊断性试验或疾病诊断n其他途径：其他途径：腹腔注射、关节腔注射、动脉注射腹腔注射、关节腔注射、动脉注射一一 概述概述n质量要求质量要求v无菌无菌 v无热原无热原 用量大的，供静脉注射及脊椎注射的用量大的，供静脉注射及脊椎注射的v澄明度澄明度 微粒微粒v安全性安全性 组织刺激、毒性反应组织刺激、毒性反应v渗透压渗透压 与血液的渗透压相等或相近与血液的渗透压相等或相近vpH值值 49v稳定性稳定性 v降压物质降压物质 粉针剂示意图粉针剂示意图安瓿注射剂示意图安瓿注射剂示意图一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节剂、等渗调节剂、其他附调节剂、等渗调节剂、其他附加剂加剂注射用水注射用水注射用油注射用油其他注射用溶剂其他注射用溶剂必须符合必须符合中国药典中国药典20052005年版或年版或国家药品质量标准所规定的各项要国家药品质量标准所规定的各项要求求第二节第二节 注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂、附加剂注射用水l中国药典中国药典规定：规定：（1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；（2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；（3）纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。
n纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂l 注射用水制备方法工艺流程工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水方法：A.离子交换法 B.电渗析法 C.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水（二）注射用油1、植物油麻油、茶油等；2、油酸乙酯能与脂肪油混溶；3、苯甲酸苄酯能与乙醇、脂肪油混溶质量要求：密度、折光率、酸值、碘值、皂化值等碘值：碘值：反映不饱和键多少酸值：酸值：反映酸败程度皂化值：皂化值：游离和结合成酯的脂肪酸总量（三）注射用非水溶剂 1、乙醇、乙醇 可与水、甘油、混溶，可供静脉或肌肉注射；2、丙二醇、丙二醇 能与水、乙醇、甘油混溶；3、聚乙二醇、聚乙二醇 能与水、乙醇混溶，PEG300、400均可用作注射溶剂 4、甘油、甘油 能与水、醇任意混合，但在挥发油和脂肪油中不溶 5、二甲基乙酰胺（、二甲基乙酰胺（DMA）与水、乙醇任意混合，对药物溶解范围大四、注射剂的附加剂l为了提高注射剂的稳定性,可加入适宜附加剂，附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定常有以下几种：n增溶剂、润湿及或乳化剂增溶剂、润湿及或乳化剂n缓冲剂缓冲剂维持维持 pHn助悬剂助悬剂-混悬型注射液混悬型注射液n螯合剂、抗氧剂螯合剂、抗氧剂n抑菌剂抑菌剂一般不需，必要时加入一般不需，必要时加入n等渗调节剂等渗调节剂-渗透压渗透压（一）助溶剂（一）助溶剂l使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分子缔合物l常用KI、NaCl、有机酸及其钠盐、酰胺类（二）增溶剂（二）增溶剂 1、吐温吐温80作肌肉注射剂的增溶剂，常用量为0.5%-1%2、胆汁胆汁是一种天然增溶剂、常用量为0.5%1.0%。
3、甘油甘油是酚性成分和鞣质的良好溶媒，可用来防止 这些成分产生沉淀，常用量为15%20%一、增加主药溶解度的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂（一）（一）静脉注射剂用的乳化剂：静脉注射剂用的乳化剂：l磷脂、普流罗尼（Pluronic）F68（二）（二）助悬剂：助悬剂：l吐温-85，司盘-85，Pluronic F68等表面活性剂，l羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶（无抗原性）等胶体溶液三、防止主药氧化的附加剂l光线、温度、溶液中存在微量金属离子杂质均能加速或催化药物的氧化1、加抗氧剂、加抗氧剂 l 抗氧剂是一类极易氧化的抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质强还原性物质当它们与当它们与 易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还 原性物质发生反应，从而保护主药不受氧化选用原性物质发生反应，从而保护主药不受氧化选用 抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质注射剂中常用的抗氧剂常用浓度(%)适用情况焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠0.10.2酸性药液亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠0.10.2酸性药液亚硫酸钠亚硫酸钠0.10.2碱性药液硫代硫酸钠硫代硫酸钠0.1碱性药液抗坏血酸抗坏血酸0.050.2酸性药液硫脲硫脲0.050.1中性水溶液2、加入金属络合剂、加入金属络合剂n 氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。
微氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速微 量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、金属设备等金属设备等l 最常用的金属络合剂为依地酸二钠常用浓度为最常用的金属络合剂为依地酸二钠常用浓度为0.01%0.05%3、通惰性气体、通惰性气体u 采用高纯度的惰性气体采用高纯度的惰性气体N2，CO2来取代药液和容器中来取代药液和容器中 的空气的空气,惰性气体惰性气体 N2 或或CO2通入供配液的注射用水或已通入供配液的注射用水或已 配制好的药液中使之饱和，从而驱除溶解的氧气并在配制好的药液中使之饱和，从而驱除溶解的氧气并在 药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间 的氧气然后封口的氧气然后封口常用的金属螯合剂和惰性气体常用的金属螯合剂和惰性气体 类 别 名 称 常用浓度（）应用范围金属螯合剂 依地酸二钠依地酸二钠 0.010.010.050.05 依地酸钙钠依地酸钙钠 0.010.010.050.05惰性气体 氮气氮气 二氧化碳二氧化碳 四、调节pH值的附加剂u调节（pH）以保证注射剂的稳定性和减少刺激性l常用于调节pH的附加剂：酸和碱及其缓冲盐l如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
五、抑制微生物增殖的附加剂（一）抑菌剂应用范围l采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂 l用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得一律不得加抑菌剂加抑菌剂剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎二）注射剂中常用的抑菌剂常用浓度(%)适用情况苯酚0.250.5偏酸性甲酚0.250.3油溶液氯甲酚0.250.2偏酸性三氯叔丁醇0.250.5偏酸性苯甲醇13偏碱性尼泊金类0.1水溶液硝酸苯汞0.0010.002滴眼液七、调节渗透压的附加剂 低渗注射液低渗注射液-红细胞胀破红细胞胀破-溶血；此时病人会感到头胀、胸溶血；此时病人会感到头胀、胸闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等高渗注射液高渗注射液-红细胞萎缩红细胞萎缩-缓慢注射；但只要控制注射速度，缓慢注射；但只要控制注射速度，使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，则短时间即可恢使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，则短时间即可恢复，不致产生不良影响复，不致产生不良影响但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成等渗或接但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成等渗或接近等渗的溶液。
凡近等渗的溶液凡脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成n注射剂的等渗和等张调节注射剂的等渗和等张调节n等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液:物理化学概念物理化学概念=血浆的渗透压血浆的渗透压 可能会溶血可能会溶血 生物学概念生物学概念=红细胞膜张力红细胞膜张力 不会溶血不会溶血二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成n渗透压的调节渗透压的调节v冰点下降数据法冰点下降数据法n血浆的冰点：血浆的冰点：-0.52 W=(0.52-a)/b W、a、b 的含义、单位的含义、单位二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成n例题：配例题：配100ml等渗等渗NaCl溶液，需溶液，需NaCl 多少？多少？(1%NaCl，冰点=-0.58,血浆，冰点=-0.52)X=0.9g二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成n例题：配例题：配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？（血浆，冰点血浆，冰点=0.52 C，1%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点=0.12 C）nW=（0.52 a）/b =（0.52 0.122）/0.58 =0.48g二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成n(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:v1g药物药物 呈等渗效应的呈等渗效应的NaCl（1g药物药物=X g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）二、注射剂处方组成二、注射剂处方组成v例题：配例题：配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因=0.18 g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.9%100 （1002%）0.18 =0.9 0.36 =0.54 g第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备n注射用水的质量要求注射用水的质量要求v符合蒸馏水的要求符合蒸馏水的要求v通过热原检查通过热原检查v制备后制备后12小时内使用小时内使用-“新鲜的新鲜的”第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备n注射用水注射用水原水原水纯化水纯化水注射用水注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水蒸馏法、蒸馏法、离子交离子交换法、换法、反渗透反渗透法、法、或或蒸馏法蒸馏法灭菌灭菌制药用水制药用水第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备n原水处理原水处理v原水原水过滤过滤阳离子交换树脂阳离子交换树脂阴离子交阴离子交换树脂换树脂混合床混合床去离子水去离子水 u 原水的处理1、离子交换法（见图）l化学纯度高：可以除去大部分阴阳离子l设备简单l节约能源l成本低1、离子交换法l阳离子交换树脂：l氢型lRSO3-H+l钠型（稳定）lRSO3-Na+l阴离子交换树脂：l氢氧型lRN+（CH3）3OH-l氯型（稳定）lRN+（CH3）3Cl-u 交换原理lRSO3-H+MA-RSO3-MHA （吸附阳离子）lRN+(CH3)3OH-HA RN (CH3)3AH2O（纯净水）（吸附阴离子）（吸附阴离子）l 交换机理：（1）阳离子树脂：Na+SO4-Na+SO4-R-SO3-H+K+Cl-R-SO3-K+H+Cl-Ca+NO3-Ca+NO3-Mg+HCO3 Mg+HCO3-（2）阴离子树脂：SO4-SO4-Cl-Cl-RN+OH-+H+NO3-RN+NO3-+H2O HCO3-HCO3-HSiO3-HSiO3-l 离子交换法l处理原水的流程：l阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床l新树脂：处理、转型处理、转型l旧树脂（老化）：再生再生-强酸、碱强酸、碱混合树脂床串联混合树脂床串联2、电渗析法制备纯水阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区l 较离子交换法经济，节约酸碱，成本更低；但化学纯度不较离子交换法经济，节约酸碱，成本更低；但化学纯度不l如离子交换法，常用于离子交换的前处理。
如离子交换法，常用于离子交换的前处理n 原理：阳阴离子交换膜交替排列，在电场下离子定向迁原理：阳阴离子交换膜交替排列，在电场下离子定向迁 移，交换膜对同性离子相斥、异性相吸而有选择透过性移，交换膜对同性离子相斥、异性相吸而有选择透过性浓水浓水淡水淡水l 电渗析装置电渗析装置经电渗析分出浓水区（含经电渗析分出浓水区（含较多离子）和淡水区（含较多离子）和淡水区（含较少离子）较少离子）u电渗析装置3、反渗透法l20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质高、设备使用与保养方便等优点美国药典23版 注射用水l中国：原水处理l二级反渗透装置：合格注射用水u反渗透法l渗透与反渗透：l当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b)所示这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压若在浓溶液一侧施加压力，当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示加压加压渗透压渗透压渗透压低渗透压低渗透压高渗透压高半透膜半透膜(a(a）（b)b)（1）反渗透法制备注射用水的原理l原理：反渗透法制备注射用水，由于所选择的反渗透膜不同而机理也不同。
目前常用的反渗透膜有醋酸纤维素膜和聚酰胺膜现结合醋酸纤维素膜，以盐水的处理为例，介绍选择性吸附毛细管流动机理多孔性膜的化学结构适宜，使它能在与盐水溶液接触时，于膜表面选择性吸附水分子而排斥溶质这样在膜与溶液界面上就将形成一层纯水层其厚度视界面性质而异，成为单分子层或为多分子层在施加压力的情况下，界面上纯水层的纯水便不断通过毛细管而渗出，也就是纯水从盐水中分离的过程在膜的表层具有一定大小的孔隙（12nm），如果孔隙的有效直径为纯水层厚度（t）的两倍（2t），则可达到最大的分离程度2）反渗透法制备注射用水示意图(动画）（六）蒸馏法制备注射用水l最经典的方法1、蒸馏水器（1）塔式蒸馏水器 亭式（2）多效蒸馏水器 气压式主要由主要由蒸发锅，隔沫器蒸发锅，隔沫器（由中性硬质玻璃管及挡由中性硬质玻璃管及挡板组成板组成 ）和冷凝器）和冷凝器三部分三部分组成塔式蒸馏器如图所示，现塔式蒸馏器如图所示，现用之较多用之较多u 塔式蒸馏水器q 多效（五效）蒸馏水器l 多效蒸馏水器的最大特点是多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著，热损失少，热效率节能效果显著，热损失少，热效率高高，能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一，且具有能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一，且具有出水快、水质稳出水快、水质稳定、纯度高、辅机配套合理定、纯度高、辅机配套合理并并有自动控制系统有自动控制系统等优点。
等优点五效蒸馏水机由五效蒸馏水机由五只蒸馏塔，五只管式换热器和二台冷凝器组成五只蒸馏塔，五只管式换热器和二台冷凝器组成进料水（离子交换水）进料水（离子交换水）通过冷凝器，经过通过冷凝器，经过五五只塔反复加热，热能得到充分的利用，再被蒸馏，只塔反复加热，热能得到充分的利用，再被蒸馏，得到纯度极高的蒸馏水得到纯度极高的蒸馏水出水出水6吨吨/时时l 多效蒸馏水器多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 2、注射用水的贮存l注射用水不论以什么方法制取，配制注射液时，都以用新鲜的为好l注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排汽口应装无菌过滤器采用80以上保温、65以上循环或4冷藏及其他适宜方法无菌贮存贮放时间以不超过12小时为宜自来水自来水细滤过器细滤过器电渗析或反渗透电渗析或反渗透阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床混合树脂床蒸馏水机蒸馏水机热贮水器热贮水器（80）注射用水注射用水硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂质、有机物、细菌及铁、锰等杂质质、有机物、细菌及铁、锰等杂质 电渗析法电渗析法 P74反渗透法反渗透法 作用可靠，收入作用可靠，收入USP24版版732732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3 -,交换阳离子。
产生二氧化碳交换阳离子产生二氧化碳717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN(CH3)3+,交换阴离子交换阴离子阳、阴离子按一定比例混合而成又称为阳、阴离子按一定比例混合而成又称为复合床、联合床复合床、联合床常水常水蒸汽蒸汽单蒸馏水单蒸馏水蒸汽蒸汽重蒸馏水；重蒸馏水；塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器(蒸发锅、隔沫装置、冷凝器蒸发锅、隔沫装置、冷凝器)、多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器 初馏液弃去，检查合格后收集，初馏液弃去，检查合格后收集，80 80 或或灭菌后密封保存灭菌后密封保存第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备n热原热原v概念概念 ：人体特殊致热反应的物质人体特殊致热反应的物质药剂学中是指药剂学中是指微生物的代谢产物微生物的代谢产物G-杆菌最强人最敏感杆菌最强人最敏感v组成：组成：内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质结合形内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质结合形成的复合物，脂多糖是活性中心，致热作用最强，成的复合物，脂多糖是活性中心，致热作用最强，因而可以大致认为内毒素、热原、脂多糖相同因而可以大致认为内毒素、热原、脂多糖相同 热源内毒素脂多糖热源内毒素脂多糖第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备v性质性质n耐热性耐热性 1803-4小时，小时，25030-45分钟分钟或或6501分钟分钟n滤过性滤过性 直径约直径约15nm，一般滤器可通过，一般滤器可通过，活性炭可吸附活性炭可吸附n能溶于水能溶于水n不挥发性不挥发性 本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均设有隔气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均设有隔沫装置沫装置n能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏 第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备v污染途径污染途径n溶剂溶剂 主要途径主要途径 蒸馏器、放置时间过长等蒸馏器、放置时间过长等n原辅料原辅料 合成的化学原料较少。
尤其是用生物合成的化学原料较少尤其是用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄糖，中药提取物，生素等，营养性药物如葡萄糖，中药提取物，易污染易污染n容器和设备容器和设备 n制造过程及生产环境制造过程及生产环境n输液器输液器第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备v除去方法除去方法n高温法高温法 玻璃器具，玻璃器具，25030分钟以上分钟以上n酸碱法酸碱法 玻璃器具玻璃器具 重铬酸钾硫酸清洁液或稀重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理氢氧化钠处理n吸附法吸附法 活性炭活性炭 兼有助滤和脱色作用，兼有助滤和脱色作用，0.1一一0.5n离子交换法离子交换法n凝胶过滤法凝胶过滤法n反渗透法反渗透法 n超滤法超滤法 超滤薄膜过滤超滤薄膜过滤注射剂的制备注射剂的制备n容器和处理方法容器和处理方法n配制和滤过配制和滤过n灌封灌封n灭菌和检漏灭菌和检漏n质量检查质量检查注射剂的制备注射剂的制备n原辅料的准备原辅料的准备v药用，注射规格药用，注射规格v投料量（根据实际生产中药物的损失和降投料量（根据实际生产中药物的损失和降解情况决定）解情况决定）注射剂的制备注射剂的制备n注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样v有颈安瓿有颈安瓿v粉末安瓿粉末安瓿v曲颈安瓿曲颈安瓿 刻痕色点曲颈易折安瓿刻痕色点曲颈易折安瓿v1、2、5、10、20ml等规格等规格注射剂的制备注射剂的制备n安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响v组成组成 SiO2，中性、含钡、含锆三种，中性、含钡、含锆三种v质量要求质量要求 符合国家标准符合国家标准 n无色透明无色透明n低膨胀系数、耐热低膨胀系数、耐热n高物理强度高物理强度n高化学稳定高化学稳定n无气泡、麻点、砂粒无气泡、麻点、砂粒注射剂的制备注射剂的制备n切割与圆口切割与圆口-安瓿自动割圆机安瓿自动割圆机n安瓿的洗涤安瓿的洗涤v灌注蒸馏水或去离子水，蒸煮处理。
质量较差灌注蒸馏水或去离子水，蒸煮处理质量较差的安瓿须用的安瓿须用0.5醋酸或醋酸或0.1盐酸水溶液灌注，盐酸水溶液灌注，10030分钟，使玻璃表面的硅酸盐水解，除分钟，使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，蒸煮使安瓿内灰尘去微量游离碱和金属离子，蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净v甩水洗涤（甩水洗涤（5ml以下）或气水加压喷射洗涤以下）或气水加压喷射洗涤（气（气水水气气-水水气，气，48次；大安瓿）次；大安瓿）注射剂的制备注射剂的制备n干燥与灭菌干燥与灭菌v烘箱烘箱120140干燥，至烘干为度干燥，至烘干为度v盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180干热灭菌干热灭菌15小时v大量生产多采用隧道式红外线烘箱大量生产多采用隧道式红外线烘箱v净化空气保护净化空气保护v存放时间不超过存放时间不超过24小时小时注射剂的制备注射剂的制备n注射液的配制注射液的配制v配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理n夹层配液锅并装配搅拌器夹层配液锅并装配搅拌器v配制方法配制方法n稀配法稀配法-质量好的原料质量好的原料n浓配法浓配法-质量较差的原料质量较差的原料n活性炭活性炭 澄明度不佳时使用，一级针用炭，配澄明度不佳时使用，一级针用炭，配液量的液量的0.1%-0.3%，小剂量注射剂尽可能，小剂量注射剂尽可能不使用，防止有效成分被吸附（应慎用）不使用，防止有效成分被吸附（应慎用）n油性注射液油性注射液 干热灭菌，冷却后进行配制干热灭菌，冷却后进行配制（二）注射剂的过滤l滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。
有时也将二者结合起来同时进行u初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用大量生产多用滤棒n精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等滤过机理和影响因素l过滤是通过多孔过滤介质将固体粒子与液体或气体分离的操作 u目的：目的：除去药液中不溶性微粒和细菌，保证注射液的除去药液中不溶性微粒和细菌，保证注射液的 澄明度和质量澄明度和质量l机制：机制：机械过筛作用：机械过筛作用：如滤纸、尼龙布、布氏滤器、微孔滤膜 大于滤器孔径的微粒全部被截留在过滤介质表面深层过筛作用：深层过筛作用：如垂熔玻璃滤器、滤棒 颗粒截留在滤器的深层注射剂的制备注射剂的制备n注射液的滤过注射液的滤过v滤器的种类与选择滤器的种类与选择n垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器n微孔滤膜微孔滤膜n助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉、纸助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆浆 目的：使滤液畅流、减少过滤阻力目的：使滤液畅流、减少过滤阻力常用滤器常用滤器n（1）砂滤棒）砂滤棒n特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预过滤（粗滤）过滤（粗滤）n 缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，易改变药液易改变药液pH值、值、常用滤器常用滤器n垂熔玻璃滤器性质稳定，过滤时无碎渣脱落吸附小，不影响药液的pH值易清洗，热压灭菌水针剂水针剂4号（加、减压），油性针号（加、减压），油性针剂剂2号，无菌过滤号，无菌过滤 6号号常用滤器常用滤器n微孔薄膜滤器（水膜和油膜水膜和油膜）特点：孔径平均，吸附小，截留能强、特点：孔径平均，吸附小，截留能强、滤速快（比垂熔快滤速快（比垂熔快4倍），倍），不影响不影响pH值，可低压灭菌值，可低压灭菌缺点：过滤面积有限缺点：过滤面积有限 内装微孔滤膜内装微孔滤膜 进液口进液口出液口出液口板框压滤机注射剂的制备注射剂的制备-灌封灌封n灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级）n灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必须较标示量稍多些口，灌注量必须较标示量稍多些n封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工灌封和机械灌封两种灌封和机械灌封两种 注射剂的制备注射剂的制备-灌封灌封n手工灌封手工灌封n机械灌封机械灌封n通气通气 v易氧化药物溶液易氧化药物溶液vCO2或或N2v气气灌封灌封气气n注射剂生产的联动化注射剂生产的联动化安瓿生产联动化安瓿生产联动化注射剂的制备注射剂的制备-灌封灌封u 注射液洗、灌、封联动机注射剂的制备注射剂的制备灭菌和检漏灭菌和检漏n灭菌灭菌vF08v熔封后立即进行。
一般注射剂从配液开始熔封后立即进行一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过到灭菌不应超过8小时小时n检漏检漏 个别安瓿的漏气检查注射剂的质量检查注射剂的质量检查n注射液的质量检查注射液的质量检查v澄明度澄明度微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢等等v无菌检查无菌检查v其他检查其他检查注射剂的制备注射剂的制备-质量检查质量检查v热原热原n家兔法（药典）家兔法（药典）n鲎试验法鲎试验法 鲎试剂与细菌内毒素产生凝鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应集反应凝固酶原凝固酶原内毒素内毒素 激活激活凝固酶凝固酶 酶解酶解凝固蛋白原凝固蛋白原 凝固蛋白凝固蛋白 交联酶交联酶 凝集成凝胶凝集成凝胶典型注射剂处方与制备工艺分析典型注射剂处方与制备工艺分析 n维生素维生素C注射液注射液n盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 处方举例例1.盐酸普鲁卡因注射剂 盐酸普鲁卡因 20.0g 氯化钠 4.0g 0.1mol/L盐酸 适量 注射用水 ad 1000ml 例例2.维生素维生素C注射剂注射剂 维生素维生素C 104g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2g EDTA-2Na 0.05g 注射用水注射用水 ad 1000ml第四节第四节 输液输液n概述概述n输液的分类与质量要求输液的分类与质量要求n输液的制备输液的制备n输液的质量检查输液的质量检查n输液存在的问题及解决办法输液存在的问题及解决办法n包装运输与贮存包装运输与贮存n典型输液处方及制备工艺分析典型输液处方及制备工艺分析第四节第四节 输液输液概述概述n定义定义 输液是指由静脉滴注输入体内的输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量大剂量(100ml)注射液。
注射液n质量要求比注射液更高质量要求比注射液更高二二 输液分类及质量要求输液分类及质量要求n种类种类v电解质输液电解质输液 纠正体内电解质平衡，如氯化钠注射液等纠正体内电解质平衡，如氯化钠注射液等v营养输液营养输液 供给营养，如葡萄糖输液，氨基酸输液等供给营养，如葡萄糖输液，氨基酸输液等v胶体输液胶体输液 调节体内的渗透压，如右旋糖苷，明胶等调节体内的渗透压，如右旋糖苷，明胶等质量要求质量要求n质量要求质量要求 由于输液体积大对无菌、无热原及由于输液体积大对无菌、无热原及澄明度应特别注意，此外澄明度应特别注意，此外vpH接近血液的接近血液的pH；v等渗或偏高渗；等渗或偏高渗；v不得加有任何抑菌剂不得加有任何抑菌剂；v无毒副反应无毒副反应二、输液的生产工艺流程 注射用水（新鲜）注射用水（新鲜）半成品测定半成品测定 （含量、（含量、pH等）等）原辅料原辅料 配液配液 滤过滤过 滤液滤液 灌装灌装 加塞、压盖加塞、压盖 灭菌灭菌 质量检查质量检查 包装包装 过滤注射用水冲洗过滤注射用水冲洗 过滤过滤 注射用水冲洗注射用水冲洗隔离膜、橡胶塞隔离膜、橡胶塞 输液瓶处理干净输液瓶处理干净 铝盖处理干净铝盖处理干净 水洗水洗原辅料原辅料注射用水注射用水输液成输液成品品输液瓶输液瓶胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理原水清洗原水清洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离隔离膜膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗输液制备总工艺流程示意图输液制备总工艺流程示意图三三 输液的制备输液的制备n工艺流程工艺流程v生产流程生产流程p87图图3-21v配制：配制：10000级；滤过和灌封：级；滤过和灌封：100级级n输液瓶输液瓶v硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料v洗涤洗涤 酸洗、酸洗、碱洗碱洗、水洗、水洗v橡胶塞与隔离膜橡胶塞与隔离膜三、输液的制备三、输液的制备n配制配制v稀配法稀配法v浓配法浓配法n滤过滤过v装置、方法与安瓿剂相同装置、方法与安瓿剂相同v加压过滤法效果较好加压过滤法效果较好 n灌封灌封v药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖三、输液的制备三、输液的制备n灭菌灭菌v从配液到灭菌的时间一般不超过从配液到灭菌的时间一般不超过4小时。
小时通常采用热压灭菌通常采用热压灭菌1150C30分钟v有些国家规定，大输液灭菌要求有些国家规定，大输液灭菌要求F0值大于值大于8分钟，常是分钟，常是12分钟四、输液的质量检查四、输液的质量检查n质量检查质量检查v澄明度检查、热原检查、无菌检查、不溶澄明度检查、热原检查、无菌检查、不溶性微粒检查、性微粒检查、pH值及含量测定等值及含量测定等五五 输液存在问题及解决输液存在问题及解决n细菌污染细菌污染v现象现象-霉团、云雾状物、浑浊、产气霉团、云雾状物、浑浊、产气v原因原因-生产过程中严重污染，灭菌不彻底、生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶瓶 塞不严、松动、漏气等造成的塞不严、松动、漏气等造成的v解决办法解决办法减少污染、严格灭菌等减少污染、严格灭菌等n澄明度问题澄明度问题v危害危害 毛细管堵塞，致命毛细管堵塞，致命v原因及解决办法原因及解决办法n原辅料质量原辅料质量n橡胶塞与输液容器质量橡胶塞与输液容器质量n工艺操作方面工艺操作方面五、五、输液存在问题及解决输液存在问题及解决六、输液的包装、运输与贮存六、输液的包装、运输与贮存七、典型输液处方及制备工艺七、典型输液处方及制备工艺分析分析n葡萄糖输液葡萄糖输液n复方氨基酸输液复方氨基酸输液n静脉注射用脂肪乳静脉注射用脂肪乳第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末n概述概述v对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，用对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，用无菌操作法制成注射用无菌粉末无菌操作法制成注射用无菌粉末v根据药物性质和生产工艺的不同，分为两种根据药物性质和生产工艺的不同，分为两种n注射用冷冻干燥制品，如辅酶注射用冷冻干燥制品，如辅酶A等酶制剂等酶制剂n注射用无。