雷公藤多苷对糖尿病肾病蛋白尿治疗作用的临床观察 学号:20211127硕士学位论文雷公藤多苷对糖尿病肾病蛋白尿作者姓名: 孙玄静指导教师姓名:盛梅笑学科专业: 中医内科学治疗作用的临床观察申请学位级别:临床医学硕士学位职 称: 教授研究方向: 肾脏病学学习时间白 2021年9月10日起至2021年6月30日止论文提交日期2021年4月1日 论文辩论日期2021年5月25日学位授予单位:南京中医药大学 学位类型:临床医学专业硕士学位原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果对本文的研究做出重要奉献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承当学位论文作者需亲笔签名:孙袁构 弘J年f月巧日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保存、使用学位论文的规定,同意学校保存并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或局部内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。
保密,在一年解密后适用本授权书本学位论文属于不保甜请在以上方框内打“√"学位论文作者需亲笔签名:绸嚷确 弦J年r月硒Et-9,J开i需亲笔签名:再阳啊益3詹1年f月万日南京中医药大学硕士学位论文目 录摘要?.IIIABSTRACT..IV前 言?.1月U 置第一局部理论研究??21糖尿病肾病西医学研究概况21.1 概述..21.2发病机制??21.3 诊断要点?61.4治疗?.??.82糖尿病肾病中医学研究现状??122.1中医病名的探讨??.122.2病因病机122.3辨证论治.132.4复方治疗.152.5单味中药及提取物治疗?152.6雷公藤治疗??162.7述评??17第二局部临床研究?.181研究目的?.182研究设计?.183病例选择?..183.1 病例来源?183.2诊断标准183.3 纳入标准203.4排除标准一204治疗方法?204.1 根底治疗??204.2 中医辨证治疗??214.3 治疗分组一214.4 疗程215观察指标?215.1疗效性指标.215.2平安性指标??..215.3 不良反响??21目 录6疾病疗效评价??.217统计学分析228结果??228.1 两组基线比拟??.228.2 两组治疗前后蛋白尿的变化?。
228.3 两组治疗前后肾功能的变化?..238.4 两组治疗前后血脂、血白蛋白的变化?258.5 两组疾病疗效比拟??..278.6 不良反响.289讨论.:?.299.1 中医辨证治疗糖尿病肾病处方分析??.309.2 雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的理论依据一299.3 雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的疗效分析.309.4 不良反响与影响疗效的因素?..3110结论?.3211问题与展望?32参考文献33攻读硕士学位期间取得的学术成果?37致谢?38南京中医药大学硕士学位论文摘要目的:在控制血糖、血压及中药辨证治疗的根底上观察雷公藤多苷对糖尿病肾病DN,MogensenIV期,eGFR30ml/min蛋白尿的治疗作用,探讨雷公藤治疗DN的有效性和平安性,为在DN治疗领域应用该药提供参考方法:DNMogensenIV期,eGFR30ml/min,尿蛋白O.59/24h的患者60例,治疗组与对照组各30例对照组予控制血糖、控制血压、对症处理等西医根底治疗及中医辨证治疗,治疗组在上述治疗的根底上加用雷公藤多苷片,剂量为10.20mg3次/d,疗程3个月观察治疗前后两组尿蛋白定性Upro、24h尿蛋白定量UTP、肾功能BUN、Scr等指标的变化及不良反响。
结果:①治疗组显效8例26.7%,好转18例60%,无效4例13%,总有效率86.7%;对照组显效3例10%,有效14例46.7%,无效13例43.3%,总有效率56.7%,两组疾病综合疗效比拟差异有统计学意义PO.05,治疗组疗效优于对照组②治疗组治疗后蛋白尿减少,与治疗前比拟差异有统计学意义P0.05,对照组治疗后蛋白尿较治疗前下降,但差异无统计学意义PO.05,治疗组与对照组治疗前后差值比拟差异有统计学意义PO.05;③治疗组肾功能BUN,Scr稳定,差异无统计学意义PO.05,对照组肾功能较前进展,差异有统计学意义P0.05,两组比拟BUN差异无统计学意义Po.05,但Scr比拟差异有统计学意义Po.01④两组治疗前后血脂TG、CHO、LDL.C差异无统计学意义P0.05,血白蛋白ALB组内及组间比拟差异有统计学意义PO.05⑤两组患者平安性指标wBC、SGPT、SGOT、总体不良反响无统计学差异PO.05结论:在控制血糖、血压及中药辨证的根底上加用雷公藤多苷片对糖尿病肾病蛋白尿有一定的治疗作用,雷公藤多苷能够减少糖尿病肾病患者蛋白尿,有助于延缓肾功能的进展,且不良反响少,耐受性尚好。
关键词:糖尿病肾病,蛋白尿,雷公藤多苷片,临床研究AbstractAbstractObjectiveToobserveth fficacyofTripterygiumWilfordiiTWintreatingtheDiabeticNephropathyDNProteinuriaonthebasisofcontrollingthebloodglucose,bloodpressureandTCMtreatment,andtoexploretheefficacyndsafetyofTWinthetreatmentofDN,providingareferencefortheclinicalapplicationofthedrug.MethodsThe60casesofDNproteinuriaO.59/24h,eGFR30ml/min,MogensenIVwererandomlydividedintotreatmentgroup30casesandcontrolgroup30cases,onthebasisofcontrollingb oodlucose,bloodpressure,andTCMtreatment,TWwasappliednthetreatmentgroup,adjusttheamountsofTMaccordingtoalbuminuria.TOobserveth changesoftheUpro,24h-UTP,andrenalfunctionindicatorsinthetwogroupsbeforeandaftert eatment.Results①Inthe30casesoftreatmentgroup,826.7%patientsmarkedlyimproved,4failed13%thetotalclinicalefficacyrateWas86.7%;whilethcontrolgroupWere310.0%1343.3%,andtheratewassuperiortothoseinthecontrolgroupPO.05;②Theproteinurialeveldecreasedbetweenthetwogroups,however,thereweteonlydifferencesi thetreatedgroupPO.05:③Therenalfunctionofthetreatmentgroupwastable,withnodifferencesP0.05whilethecontrolgroupofthatprogressed,thedifferenceWasignificantPO.05,andtherewerenodifferencesi theBUNofthetwogroupsPO.05,butScrdifferencewastatisticallysignificantP0.01;DTherew renosignificantdifferencesP0.05beforeandaftert eatmentinserumalbuminandbloodlipids;⑥Therewerenosignificantdifferencesi thesafetyindicatorSandtheoveralldverse-eventsinthetwogroupsP0.05.ConclusionsOnthebasisofcontrollingb oodglucose,bloodpressureandTCMtreatment,TMcouldreduceproteinuriaeffectivelyintheearlyDN,slowtheprogressofrenalfunction,andadverseeactionislessandwelltolerated.KeyWords:Diabeticnephropathy,proteinuria,TW,clinicalstudy1V南京中医药大学硕士学位论文.▲_‘.--LI刖 吾糖尿病肾病diabeticnephropathy,DN为糖尿病全身性微血管并发症之一,其根本病理改变是肾小球基底膜增厚和系膜基质增生,表现为肾小球结节性硬化或弥漫性硬化,临床以大量蛋白尿、水肿、高血压为特征,最终导致终末期肾病end?stagerenaldisease,ERSD。
无论是1型还是2型糖尿病,大约40%的患者会出现肾脏损害由于2型糖尿病起病隐匿,有5%的患者在诊断糖尿病的时候就已合并DN在美国DN是导致ERSD的首要原因,我国ERSD患者中DN约占15%t¨,随着生活水平的不断提高,DN在我国的发病率有上升的趋势,已成为我国最常见的继发性肾脏病之一大量研究说明蛋白尿是DN病情进展的独立危险因素DN形成蛋白尿的机制较为复杂,虽然代谢紊乱和血流动力学异常是其主要因素,但最新的研究发现慢性炎病症态、氧化应激、内质网应激等在DN持续进展中也起着非常重要的作用而足细胞损伤在蛋白尿的形成中扮演了非常重要的角色,已证实DN就是足细胞病,足细胞是糖尿病诸多致病因素作用的靶点目前西医治疗DN的策略主要是在纠正代谢紊乱、控制高血压的根底上减少蛋白尿、保护肾功能血管紧张素转换酶抑制剂ACEI/血管紧张素II受体阻滞剂ARB是治疗DN的首选药物,它能通过改善肾血流动力学、抗纤维化、保护足细胞等途径减少蛋白尿,延缓肾功能的进展但临床上仍有相当的患者因大量蛋白尿无法控制而较早地进入替代治疗近年来针对DN发生中新揭示的代谢障碍、血流动力学异常以外的机制提出了抗炎、抗氧化及免疫治疗的方法,可能成为改变DN预后的新的治疗手段。
中医认为DN是本虚标实之证,本虚是指正气亏虚,即五脏气血阴阳的虚损,标实即痰浊、湿热、瘀血等,而气阴亏虚、湿热痰瘀是其主要病机特点,通常认为在辨证的根底上采用益气养阴、化湿祛瘀、活血利水等治法,有助于改善临床病症、控制蛋白尿、保护肾功能由于雷公藤具有抗炎、抑制免疫、抑制肾脏系膜细胞及基质增生、减少基底膜阴电荷的丧失、保护足细胞的作用,近年来很多学者将其用于DN的治疗,虽然取得了一些效果,但该药究竟适用于DN的哪一阶段、怎样确定其用药剂量与疗程尚不十分清楚本研究拟在控制血糖、血压及中药辨证的根底上观察雷公藤多苷对糖尿病肾病蛋白尿的治疗作用,探讨雷公藤治疗糖尿病肾病的有效性和平安性,为在DN治疗领域应用该药提供参考第一局部理论研究第一局部理论研究1糖尿病肾病西医学研究概况1.1概述糖尿病肾病diabeticnephropathy,DN是指糖尿病所致的肾脏疾病,临床上以大量蛋白尿、水肿、高血压、渐进性的肾功能损害为特征,为糖尿病全身性微血管并发症之~肾脏疾病的发生不但可以增加糖尿病患者心血管事件的发生率与死亡率,同时也是其致残与死亡的重要因素之一DN根本病理改变是肾小球基底膜增厚和系膜基质增生,表现为肾小球结节性硬化或弥漫性硬化,最终导致终末期肾病end.stagerenaldisease,ERSD。
糖尿病可由不同途径损害肾脏,累及肾脏所有结构,发生不同的病理改变,具有不同的临床意义这些损害包括与代谢异常有关的肾小球硬化症、小动脉性肾硬化、与感染有关的肾盂肾炎、以及与缺血关的肾乳头坏死,但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,其余均非糖尿病所特有,只是发病率比非糖尿病患者更高且病情更严重为了便于普通民众和其他领域学者的理解以及与慢性肾脏病CKD的概念匹配,2007年美国出版的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南,建议将DN改为糖尿病肾脏疾病diabetickidneydisease,DKD糖尿病引起的肾脏病变,如果肾活检病理证实为糖尿病肾病,那么称为糖尿病肾小球病diabeticglomerulopathy目前,糖尿病DM已成为继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性病,全球约有1.35亿名糖尿病患者,随着我国社会经济的持续开展,人口人均寿命的延长,生活饮食习惯及饮食结构的改变,我国糖尿病的患病率逐年提高,估算为3000-4000万DM患者【2】,且由于治疗方法的改良,死于糖尿病急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷的患者越来越少,而肾脏并发症的发病率明显增加,2021年美国肾脏病学会年会会议报告强调,1型糖尿病约30%患者及2型糖尿病约40%患者会出现DN并发症。
在西方兴旺国家中DN是ERSD的首位病因,美国ESRD患者中DN占45%【3】在我国,预计2021年由DN所致的ERSD患者从1997年的5%上升到近年的16%【41由于DN患者机体存在及其复杂的代谢紊乱,一旦开展至IJERSD阶段,往往比其他肾脏疾病治疗更为棘手,故探索DN的发病机制,制定更为有效的治疗方法及治疗措施,已经成为肾脏学界十分急迫的课题在美国DN是导致ERSD的首要原因,我国ERSD患者中DN约占15%1.2发病机制DN发病机制十分复杂,至今尚不完全清楚,包括了众多因素参与总的来说长期高血糖是DN发生开展的关键原因,在一定遗传背景以及一些相关的获得性危险因子参与下,高血糖所致的肾脏血流动力学改变以及葡萄糖代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病2南京中医药大学硕士学位论文变的根底,众多生长因子被激活以及氧化应激那么是病变形成的直接机制近年来研究揭示DN的发病在代谢紊乱与血流动力学改变的根底上,存在着的炎性反响、氧化应激、足细胞损伤、内质网应激等机制,有望为DN病理生理机制研究及早期预防带来新开展1.2.1肾脏血流动力学改变糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面:一是全身高血压的影响;另一方面是肾内血流动力学的改变。
在DN的早期即可观察到肾血流动力学异常,在DN发生开展的过程中,起着关键的作用,甚至可能是使动因素血流动力学改变可以造成内皮细胞和上皮细胞的机械损伤,使肾小球滤过屏障受到破坏,形成蛋白尿,导致肾小球硬化糖尿病早期血流动力学改变以微血管血流量增加、压力增高为特征,一般是可逆的高糖状态时血浆渗透压增高,血容量增多,肾血流量增多又由于DN时肾小球入球小动脉相对扩张,出球小动脉相对收缩,两者阻力之比减低,因而产生肾小球高灌注、高压力和高滤过可导致系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚肾小球高滤过对肾小球三种固有细胞的功能均会造成不同程度的影响,使肾小球毛细血管切流压增加,血管内皮细胞形态和功能随之发生一系列变化包括细胞内pH的变化,内皮细胞释放和合成血管活性因子的异常以及血管反响性的改变肾小球内高滤过状态同样会导致肾小球系膜细胞和内皮细胞的损伤肾小球内高压力使肾小球毛细血管处在一种扩张状态,进而对系膜区也造成一种牵张力系膜细胞和上皮细胞在这种牵张力的作用下ECM合成增加,表现为系膜区增宽和’肾小球基底膜增厚肾小球高压力、高滤过还能驱使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁滞留在局部血浆大分子物质在肾小球系膜区以及毛细血管壁的滞留进一步加重了系膜区增宽和肾小球基底膜增厚的程度。
血管紧张素II是导致“三高〞的重要原因,其他如前列腺素、心房肽、一氧化氮均参与了肾脏血流动力学异常的发生1.2.2糖代谢异常12I1多元醇代谢通路的激活在糖尿病血糖持续升高的状态下,激活高葡萄糖激活醛糖复原酶AR,使葡萄糖转变为山梨醇,再转变为果糖,由于山梨醇无法通过细胞膜,果糖很少进一步代谢,山梨醇及果糖的过度堆积引起细胞的高渗状态,造成细胞的肿胀、破坏此外,细胞内肌醇生成减少,细胞膜Na+.K+.ATP酶活性降低,最终参与了肾脏血流动力学的改变辅酶NADH大量产生,激活蛋白激酶C途径,多元醇含量增加,氧自由基活性增加,导致系膜细胞、肾小球上皮细胞、肾小管细胞病变后果因此,抑制AR活性可以阻断多元醇通路激活所带来的细胞损伤2蛋白激酶C蛋白激酶CPKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路PKC家族有十余种同工酶,在血管损伤中起作用的主要是PKC.B,在糖尿病时可通过多种途径激活PKC,如高血糖可使组织细胞内二脂酰甘油DAG增多而激活PKC;多元醇通路活泼使NADH/NAD+LI',值增高,有利于DAG形成而激活PKC;AGE.RAGE相互作用激活PKC;氧化应激增加及游离脂肪酸增加等激活PKC。
静息状态下主要以无活性的形式存在于细胞3第一局部理论研究质中,持续的高血糖可促使PKC移位至细胞膜而被激活,参与DN早期高滤过,促进肾小球基底膜增厚及细胞外基质积聚,增加肾小球毛细血管通透性等,PKC还可抑制NO合成酶的活性,使NO生成减少,引起血管收缩功能的改变;同时,PKC能够上调碱性成纤维细胞生长因子,促进胶原形成,加重糖尿病血管病变总之,在DN开展的不同时期,PKC通过其不同亚型参与受体发挥作用3糖基化终末产物AGEs目前研究证实蛋白质、脂质以及DNA等与复原糖之间形成的糖基化终产物AGEs参与了DN的发生,AGEs与血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞等细胞膜上的AGE受体RAGE结合后,能上调多种细胞因子,并使细胞外基质,如Ⅳ型胶原、层粘蛋白和玻璃体结合蛋白发生质和量的改变,基质产生过多,进而导致肾小球肥大、肾小球硬化和肾间质纤维化【2】 肾小球基底膜AGEs的形成还能引起肾小球结构改变,滤过膜电荷减少,滤过孔径增大,增加血管通透性AGEs形成过程中的分子重排AGE.RAGE相互作用也可使活性氧基团生成增多而参与氧化应激损伤1.23炎症细胞因子近年来有学者在探索DN的病因时,提出了DN炎症发病学说,认为DN是一种自然免疫和低度炎症性疾病,炎症能引起DN,并在DN进展的整个过程中起重要作用。
肾高血糖可使单核/巨噬细胞释放各种炎性介质和生长因子如TGF、PDGF、TNF、VEGF、CTGF、NF.cB、IL及OPN等,它们之间相互影响,构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络,通过自分泌或旁分泌作用促使细胞发生一系列病理改变,如肾小球细胞外基质积聚与肾小球单核细胞浸润有关系膜细胞和血管内皮细胞增殖,细胞外基质合成增加,并可参与肾脏血流动力学改变等经典途径,最终导致肾小球硬化根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为参与肾小球血流动力学改变的细胞因子、胰岛素样生长因子IGF.1和血小板来源生长因PDGF参与细胞肥大:转化生长因子TGF.13、IGF.1;参与细胞增殖:PDGF、血小板生长因子FGF;影响胰岛素信号传递:TNF.Q、IGF.1;参与细胞凋亡:TNF.Q、TGF.B1其中以TGF.131为核心因子,TGF.131在DN发病中的作用可以概括为:促使肾脏细胞发生细胞肥大、增加系膜细胞ECM的产生、并通过增加基质降解酶抑制物活性,抑制基质降解酶合成而减少ECM的降解1.2.4遗传因素DN具有明显的家族聚集性,但发病率在不同种族存在很大差异,且并非所有糖尿病患者都会发生DN。
在男女两性中,不管1型或2型糖尿病,男性发生DN的比例一般较女性为高;在人种中,尽管所处的生活环境相似,但非洲及墨西哥裔的美国人较一般美国人发生DN率高;同一种族中,局部糖尿病患者中某些家族特易患DN,凡此种种提示遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用其中比拟受重视的是血管紧张素转换酶ACE、葡萄糖转运因子GluTl、醛糖复原酶AR基因多态性可能与DN的易感性4南京中医药大学硕士学位论文相关ACE基因第16内合子中内部插入I或缺失D一个长度为287bp的碱基片段,形成I/D多态性,因此可形成DD、ID、II三种基因型其中DD型基因型的个体循环中ACE活性明显增加,与2型糖尿病伴DN关系密切1.2.5氧化应激活性氧基团reactiveoxygenspecies,ROS是生物体内有氧代谢产生的活性产物,主要包括超氧自由基、过氧化氢、氢氧自由基、单线态分子氧和过氧化脂质,氧化应激主要由ROS介导高糖状态下过多的ROS在肾脏组织细胞内产生过多,自由基堆积过多,那么可以造成肾脏固有细胞和组织的直接损伤,还可以作为第二信使诱导许多影响免疫、炎症等过程的刺激信号的传递介质,激活转录因子如NF.r.B,进一步促进肾组织损伤,最终造成肾小球硬化。
还可通过抑制三磷酸甘油脱氢酶的活性激活几乎所有的与糖尿病微血管并发症发生开展有关的信号传导通路,如PKC通路,多元醇通路,己糖胺通路及AGEs形成等ROS水平增高还可通过多种机制使氧化性更强的过氧化亚硝酸盐合成增多,进一步使硝化酪氨酸生成增加,造成DNA损伤,促使糖尿病微血管并发症的发生开展丙二醛MDA作为重要的过氧化反响产物之一,在组织中的含量可直接反响机体过氧化的速度和强度【3J1.2.6内质网应激当细胞对内质网功能的需求超过其自身能力时,内质网ER出现错误折叠或Ca2+平衡紊乱,这种状态称为内质网应激ERSERS激活多种信号途径,以维持细胞内环境的稳定和生存,称为未折叠蛋白反响UPR,UPR的重要途径之一是通过上调ER中分子伴侣蛋白的表达,增强ER蛋白折叠能力78kd.糖调节蛋白是UPR网络的中心调节蛋白,通过与内质网应激元件PKR、IREl以及ATF6的结合抑带iJERS的激活因此早期的UPR及时有效的逆转ERS增强细胞的存活能力,是在适度ERS下细胞启动的一种适应性保护机制但严重而持久的应激超过细胞自身修复能力,内环境稳态不能及时恢复,凋亡将是细胞的最终结局尽管ERS介导的凋亡途径并没有完全说明,但2个标志性蛋白促凋亡转录因子GADDl53/CHOP的激活和位于内质网膜上的特有的caspase.12途径已经被确认参与这个过程,称为内质网相关性死亡ERAD途径。
ERS是近年来DN发病机制研究的热点,是新发现的一条内在细胞凋亡途径,炎症因子、酸中毒、缺血缺氧及大量自由基生成等刺激因素均可诱导ERS,适度的ERS可恢复ER及内环境的稳态,保持细胞活性,过强或过长时间的ERS贝JJ启动细胞凋亡或坏死DN中存在诸如高血糖、氧化应激、肾素.血管紧张素系统激活、脂质代谢障碍等多种可诱发内质网应激的因素,其相关凋亡途径可能参与了肾脏固有细胞凋亡并在DN的发生开展中发挥重要作用1.2.7足细胞损伤足细胞即肾小球脏层上皮细胞,贴附于GBM多'b侧,凸向肾小囊囊腔,由细胞体、主突和足突三局部组成两相邻足突之间的裂隙称为裂孔,外表覆盖着拉链状结构的裂孔隔膜,其组成的蛋白主要有nephrin、podocin、CD2AP、ZO.1等,裂孔隔膜的完整性是肾小5第一局部理论研究球滤过机械屏障的关键足细胞主要通过Q3131整合素复合物铆钉于GBM;足细胞间由裂孔膜相联,形成蛋白质丧失的最后屏障DN时高糖环境、AGEs、VEGF、ROS、TGF.13、AnglI和机械应力的增加都可以影响足细胞的结构与功能,当足细胞受损时,足细胞.整合素模式发生改变,导致足突正常结构改变,足细胞数量和密度上的减少,足细胞骨架蛋白的缺失、裂孔隔膜蛋白的异常、足细胞负电荷的中和,足突的融合和消失是足细胞损伤的最后通路;同时GBM成分合成增加,降解减少,导致GBM增厚、细胞外基质增多,肾小球硬化形成。
足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成局部,在维持肾小球滤过膜结构和功能上具有重要作用足细胞相关分子的相互作用对维持足细胞正常的结构和功能也具有重要意义,编码这些蛋白质分子的基因突变和/或表达改变那么可导致遗传性或获得性肾脏病近年来对足细胞相关分子的研究己成为研究热点国内学者发现【4】,DN患者早期就表现出足细胞数目及其密度的减少足细胞裂隙膜关键蛋白nepherin、podocin表达异常、足细胞跨膜蛋白podocalyxin表达下调,引起足细胞脱落或融合,肾小球GBM裸露,不仅使肾小球滤过屏障严重受损产生大量蛋白尿,而且GBM还可与包囊壁粘连,最终导致肾小球硬化的发生回忆性分析显示【51,DN足细胞损伤的程度与DN预后密切相关这些研究都进一步证实足细胞是DN诸多致病因素作用的靶点1.3诊断1.3.1诊断沿革1型糖尿病‘肾病自然病史比拟清楚,根据DN的病程和病理生理演变过程,丹麦学者Mogensen掣6]T'1988年建议将1型糖尿病肾病分为5期,其中第1、2期为临床前期,不属于临床诊断临床上2型糖尿病的肾损害过程与1型糖尿病相似,只不过2型糖尿病多发生于中、老年人,影响肾病进展的因素如高血压、高血脂等因素较多,故肾损害进展比l型糖尿病快,临床分期与1型糖尿病相似。
2003年中华医学会糖尿病分会制定的DN临床诊断标准为【_7】:糖尿病病史常在6.10年以上,出现持续性微量蛋白尿UAER达20~200lag/min或30-300mg/d即应拟诊“早期DN〞;如果病史更长,尿蛋白阳性,甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征,即应考虑“临床DN〞诊断不过,确诊DN-自Ii必须除外其他肾脏疾病,必要时需做肾穿刺病理检查组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生,仅系膜基质弥漫增宽及GBM广泛增厚需靠电镜检查证实,尤其出现Kimmelstiel.Wilson结节时,诊断即确立DN及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症,两者常同时出现,因此发现糖尿病眼底病变尤其是微血管瘤等亦能提供支持DN诊断的旁证2005年美国糖尿病协会ADA糖尿病指南指出在糖尿病肾病诊断过程中应重视单次尿白蛋白排泄量及尿白蛋白与肌酐比值的重要性,但并无明确的诊断标准同时其强调糖尿病肾病监测的重要性,推荐l型糖尿病患者在发病后5年,2型糖尿病患者在确诊同时就应注意DN存在可能,应每年进行严格细致的筛查2007版ADA糖尿病指南明确了单6南京中医药大学硕士学位论文次尿标本测定尿白蛋白与肌酐比值的诊断价值,其所采用的标准为尿白蛋白/肌酐比值30、30.299和300分别为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿【8-9】。
2007年美国肾脏病基金会NKF公布的KDOQI指南提出糖尿病肾脏病DKD的概念,将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断【lo】:糖尿病者伴有大量白蛋白尿,或2型糖尿病者伴微量白蛋白尿同时伴糖尿病视网膜病变或lO年以上1型糖尿病:需排除其它原因导致的CKD,如无糖尿病视网膜病变、GFR快速降低、迅速增加的蛋白尿或肾病综合征、顽固性高血压、存在活动性尿沉渣、其他系统性疾病的病症或体征和在应用ACE或ARB抑制物2.3月内GFR下降超过30%随着DN研究的深入,对DN的诊断也日臻完善,但目前,国内的临床研究仍沿用DN的概念及采用Mogensen分期法1.3.2病理诊断1光镜检查:微量蛋白尿期可见肾小球的毛细血管球肥大,基底膜轻度增厚,系膜轻度增生,肾小管上皮细胞显示空泡和颗粒变性,肾间质和小动脉无明显病变进展期可见肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚,系膜基质增生,少量系膜细胞增生进而病变肾小球的系膜基质重度增生,形成结节状硬化,该结节在PASM染色下,呈同心圆状排列,称Kimmelstiel.Wilson结节,主要位于肾小球毛细血管襻中心区,常与微血管瘤相邻,并挤压毛细血管腔,称为结节性糖尿病肾小球硬化症。
病变进展期还可出现基底膜与壁层上皮细胞之间出现均质腊样或玻璃样蛋白滴位于肾小球毛细血管基底膜和内皮细胞之间的肾小球毛细血管襻纤维素样帽状病变属于渗出性病变2免疫荧光:IgG沿肾小球毛细血管基底膜细线状沉积,尤以1型糖尿病患者常见沉积的IgG并非真正的免疫复合物沉积,而是因毛细血管通透性增加所致的非特异性沉积此外亦可见IgM沉积3电镜检查:主要表现为肾小球毛细血管基底膜均均质性增厚和系膜基质增多;无电子致密物沉积,可见足细胞足突广泛融合1.3.3鉴别诊断糖尿病患者经常合并且需要鉴别的非DN包括IgA肾病、膜性肾病、非IgA系膜增生性肾炎等原发性肾小球疾病、高血压肾损害、肥胖相关性肾病、淀粉样肾病等1高血压肾损害:糖尿病患者常常合并高血压,高血压可以引起蛋白尿,但尿蛋白量比拟少,很少出现肾病综合征样的大量蛋白尿,早期以肾小管功能损害、夜尿增多为主,眼底改变主要为高血压和动脉硬化,而非糖尿病视网膜病变2肾淀粉样变性:主要为大量蛋白尿,即使肾功能不全肾脏也不一定缩小,无糖尿病视网膜病变,局部患者有多发性骨髓瘤、类风湿关节炎或慢性感染的全身表现肾淀粉样变性病诊断主要依靠肾脏病理学检查,主要依据为:光镜下HE染色肾小球内嗜伊红的均质无结构的团块状沉积,刚果红染色阳性;电镜下在肾小球系膜区、GBM、血管壁7第一局部理论研究等部位可见8.10mm不分支、杂乱排列的细纤维丝样物质。
3肥胖相关性肾病:主要表现为肥胖、代谢综合征、轻微蛋白尿、肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化等,如果同时合并糖尿病与DN难以鉴别但是,肥胖相关性肾病的蛋白尿在减肥后可以减轻或消失,不合并糖尿病的视网膜和周围神经病变,没有DN的渗出性病变和结节病理改变4比拟难鉴别的是糖尿病患者合并肾脏损害如鉴别困难,如患者出现血尿畸形红细胞尿或红细胞管型尿、DM起病距肾脏病的间隔时间短于5年、有尿检异常但无视网膜病变等情况可考虑行肾活检,2007年KDOQI指南提出具体鉴别方法1.4治疗目前并无公认特效的治疗措施,一般采取综合治疗,包括改变患者饮食及生活习惯,控制血糖、血压、代谢紊乱,减少蛋白尿,保护肾功能等方面1.4.1控制高血糖持续的高血糖可通过改变肾脏血流动力学等途径加速DN的进展,在早期发病中起着重要的作用,因此严格控制高血糖能减少DN的发生和延缓其病程的进展国内研究结果肯定了早期用胰岛素强化控制血糖在防治DN发生和开展中的作用【ll】DN开展到肾功能明显减退时常易有低血糖的发生,因此在强化降糖时应注意2型_DM患者起病年龄较大,常合并心、脑、肾等多脏器的合并症,且存在明显的胰岛素抵抗现象,在这一人群中进行胰岛素强化治疗需慎重。
糖尿病肾病时肾脏对药物的排泄能力下降,使用肾排泄的药物需相应减少剂量,以防止低血糖由于第一代磺脲类如格列本脲的母体药物及其代谢成分均由肾脏代谢,慢性肾功能不全患者该类药物的半衰期延长,低血糖的风险增加,因此应防止使用格列吡嗪美吡达代谢产物约90%从肾排泄,因其半衰期短,代谢活性弱,不宜引起低血糖反响,剂量为2.5mg,2.3次/d,当GFR60ml/min时禁用格列喹酮糖适平在肝脏代谢,95%从胆汁排泄,仅5%从肾排泄,适合于糖尿病肾病,但GFR30ml/min者应慎用第3代磺脲类格列美脲亚莫利60%经肝、40%经肾排泄,轻、中度肾功能不全时可小心应用二甲双胍可原型从肾排出,增加周围组织肌细胞内的无氧酵解,在体内聚集可引起乳酸性酸中毒,对已有蛋白尿的临床DN不宜应用其他降糖药如Q葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类衍生物胰岛素增敏剂不经肾排泄,肾功能不全时可以使用新型降糖药胰高血糖样肽.1类似物GLP.1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽GIP等也可使用一般来说,DN患者应尽早使用胰岛素治疗,可以有效控制血糖而又不增加肝、肾负担肾功能不全时肾脏胰岛素降解减少,胰岛素敏感性增加,应根据血糖和肌酐去除率调整剂量,防止低血糖。
胰岛素根据作用时间可分为短效胰岛素普通胰岛素、中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素、长效胰岛素精蛋白锌胰岛素,根据药品来源可分为牛胰岛素、猪胰岛素、通过基因工程产生的人胰岛素现在临床常用通过基因工程生产的短效胰岛素8南京中医药大学硕士学位论文制剂R和中效胰岛素制剂N按照不同比例混合的预混胰岛素,如诺和灵30R,含有30%普通可溶性胰岛素和70%低精蛋白锌胰岛素混悬液肾功能不全时宜选用短效胰岛素为主,以防止胰岛素在体内蓄积发生低血糖胰岛素泵强化治疗因其可以短期内获得理想的血糖控制,增加胰岛素敏感性,减少胰岛素抵抗等优势而得到广泛应用近年来,胰岛细胞和干细胞移植通过细胞分子途径干预措施治疗糖尿病正成为人们关注和探索的方向1.4.2控制高血压高血压在DN患者中不仅常见,而且是导致DN开展及恶化的重要因素,在早期DM中多表现为夜间血压降低、昼夜血压改变消失,进而出现明显的高血压,随着全身血管顺应性的减低,可表现为严重单纯收缩期高血压据报道,II型糖尿病患者,收缩压140mmHg肾功能的下降速度为每年13.5%,收缩压140mmHg者那么为l%【l引因此严格控制高血压可减少蛋白尿,延缓肾脏损害的进程药物治疗的一般原那么包括:低剂量开始,合理联合用药,选用长效药物,优先考虑对代谢影响小且靶器官保护好的药物,努力达标。
DN患者降压的靶目标多低于非糖尿病患者,对伴高血压的DN患者血压要求控制在130/80mmHg,如果出现明显蛋白尿和或肾功能损害,血压应控制在125/75mmHg以下常用降压药包括血管紧张素转化酶抑制剂ACEI、血管紧张素受体拮抗剂趾m、钙通道阻滞剂、B受体阻滞剂及利尿剂糖尿病状态下靶器官局部RAAS激活在靶器官损害中发挥着重要作用,因此抑制RAS激活对糖尿病合并高血压患者靶器官的保护有非常重要的意义血管紧张素转化酶抑制药ACEI能减少糖尿病肾病的微量蛋白尿和延缓肾功能恶化,并能增强胰岛素敏感性而对脂质代谢无影响,因此,宜作为糖尿病肾病的首选药物ACEI通过拮抗血管紧张素II对出球小动脉的收缩作用,降低肾小球毛细血管内滤过压,减轻糖尿病肾病的肾小球高滤过改善肾内血流动力学、抑制细胞因子的产生、保护足细胞等途径减少蛋白尿,延缓肾功能进展,即使血压正常的情况下也可产生肾脏保护功能,不过,对肾功能不全、存在肾动脉狭窄及低肾素、低醛固酮血症的患者,由于ACEI阻断血管紧张素II的代偿作用,可能使血清肌酐和血钾升高因此,初用ACEI的1.2周内应复查肾功能,如血清肌酐明显升高超过20%.30%应考虑减量或停药。
血管紧张素II受体拮抗剂ARB疗效与ACEI相似,但作用位点不同ARB不影响激肽降解,不引起ACEI常有的不良反响咳嗽有研究显示ACEI和ARB联用,其减少蛋白尿的作用优于两者单用使用ACEI和ARB后血压仍控制不良或使用有禁忌者可选用CCB类降压药不同种类的钙通道阻断剂对DN的作用不同,以硝苯地平为代表的CCB降低肾小球入球小动脉的血管阻力,动脉压更易传入而致肾小球滤过压升高,增加白蛋白滤出,损伤肾功能;以硫氮卓酮为代表的CCB同时降低入球和出球小动脉的血管阻力,降低滤过压及白蛋白滤出,保护肾功能;与ACEI合用时,有明显降压效果和减少蛋白尿,但不宜再与ARB组成三者合用9第一局部理论研究利尿剂及13受体阻滞剂因其潜在的导致糖代谢紊乱不主张DM患者首选,B受体阻断药可能影响血脂代谢、加重外周血管病、降低胰岛素敏感性和抑制低血糖反响除非合并心动过速、水肿等特殊情况,应用时应权衡利弊DM高血压肾功能正常时,可选用噻嗪类利尿剂,但因其有导致低血钾,影响糖代谢,使LDL和VLDL增高等作用,宜d,齐tJ量25~50mg/d应用,对肾功能不全者那么可选用袢利尿剂糖尿病患者在出现DN时,常常合并心脑血管并发症,因此对高血压的控制一定要兼顾心脑血管功能,对超重、高脂饮食等高血压病的危险因素,也应积极加以控制和改善。
1.4.3纠正脂代谢紊乱DN患者常有脂代谢紊乱,表现为血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和载脂蛋白B升高,高密度脂蛋白降低或正常肾小球脂质沉积可引起肾脏缩血管活性物质增多,改变血粘度,形成氧化LDL等机制损害肾脏【131低密度脂蛋白还可以通过作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体,损伤系膜细胞和足细胞,加重蛋白尿和肾小球、肾小管间质纤维化的进展【141DN患者出现肾病综合征或肾功能不全,又会迸一步加重高脂血症高胆固醇血症还可以诱导足细胞活化,导致足细胞损伤,促进肾脏损害给予调脂治疗及低脂饮食可防止或延缓DN的进展,LDL3.38mmol/L,甘油三酯TG2.26mmol/L应开始调脂治疗他汀类降脂药为首选药物,他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症,有研究提示【15,16]其有非降脂依赖的肾脏保护作用,它还能通过抑制系膜细胞增殖及细胞外基质堆积,抗炎和免疫调节作用,保护足细胞等多途径减轻肾脏病变,延缓肾小球硬化的发生以TG增高为主者,应首选贝特类药物,但其不能用于严重肾衰竭的患者他汀类药物与贝特类药物联合应用会增加肌溶解的危险性,应尽量防止两者联用1.4.4控制蛋白尿大量研究说明蛋白尿的程度是DN病情进展的独立危险因素,DN形成蛋白尿的机制较为复杂,虽然代谢紊乱和血流动力学异常是其主要因素,但最新的研究发现慢性炎病症态、氧化应激、内质网应激等在DN持续进展中也起着非常重要的作用。
适当减少饮食中蛋白质0.8?kg-1?d_可以降低球内压,减轻高滤过和减少蛋白尿,已经出现肾功能不全者蛋白质摄入量应在0.6?kg1?d~ACEI和ARB可以通过改善局部血流动力学异常和保护足细胞而减少蛋白尿,减轻肾组织病变,延缓肾功能不全的进展,可作为DN患者治疗首选近年来针对DN发生中新揭示的代谢障碍、血流动力学异常以外的机制提出了抗炎、抗氧化及免疫治疗的方法,可能成为改变DN预后的新的治疗手段雷公藤通过抗炎、抑制免疫、保护足细胞等作用降低蛋白尿全反式维甲酸ATRA作为一种新近研究的维生素代谢产物,具有抑制炎症细胞因子、调节机体免疫能力、刺激细胞活化等作用,国内有学者【17】应用STZ诱导的DM大鼠证实ATRA可通过改善早期DN足突的融合,减少足细胞的脱落,降低蛋白尿,保护肾功能另有学者[18]iiE实ATRA抑制炎性介质MCP.1,降I'k乇DN患者的蛋白尿,延缓DN的开展,认为在DN早期,ATRA可能通过其抗炎效应发挥一定的10南京中医药大学硕士学位论文肾脏保护作用并提出ATRA联合ARB治疗DN的方法有研裂19】显示霉酚酸酯MMF可明显抑制糖尿病大鼠肾组织炎症,其机制可能与MMF降低核转录因子.KB的活性及下调MCP.1、ICAM.1等表达有关,同时观察到MMF通过局部恢复足细胞裂隙蛋白的表达保护足细胞。
随着目前DN发病机制的深入研究,一些新型药物开始研发并逐渐进入临床应用,足细胞保护剂是未来研究的热点1.4.5延缓肾功能进展1DN的饮食治疗除DM本身要求的控制糖摄入外,尚需控制蛋白质的摄入量,因为高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力,加重高血糖所引起的肾血流动力学改变低蛋白饮食可使增高的肾小球滤过率GFR下降,延缓DM患者肾损伤的速度因此,主张在DN早期即应限制蛋白质摄入量O.8?kg-1?do,对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的患者,除限制钠的摄入外,蛋白的摄入量应为0.6?k91?d~,以优质蛋白为主,必要时可适量给予Q一酮酸在胰岛素保证下,可适当增加碳水化合物的摄入,以保证足够的热量,防止脂肪和蛋白质的分解增加,脂肪宜选用植物油2肾脏替代治疗对糖尿病肾病肾衰竭的治疗目前倾向于早期透析,如有较严重的水钠潴留、高血压或左心功能不全经保守治疗疗效不佳,或出现恶心、呕吐和乏力,或出现精神病症如睡眠觉醒节律障碍或昏迷,或有高分解代谢,均为开始透析的指征糖尿病肾病对肾衰竭的耐受性差,早期透析能提高生活质量和改善预后,故GFR降至15ml/min时应开始透析肾衰竭患者行腹膜透析治疗的适应证:适合血管条件较差、建立动静脉瘘有困难或堵塞者;腹膜透析超滤持续缓慢进行,超滤平稳,适合血流动力学不稳定者。
其优点为无需抗凝,适合有活动性眼底出血或脑出血者;缓慢持续超滤有利于保持残存肾功能腹膜透析早期疗效比拟好,与患者尚有残存肾功能有很大关系;随着残存肾功能的下降,腹膜透析疗效受到一定影响腹膜透析由于采用葡萄糖透析液,可能加重高血糖、高血脂和肥胖蛋白尿使糖尿病肾病患者常有低蛋白血症,而腹膜透析每日丧失白蛋白6?109,可能加重低蛋白血症,应加以注意血液透析适合于:糖尿病视网膜病变致视力下降,无法自行操作者;糖尿病腹膜高转运者不适合腹膜透析;腹膜透析技术失败者腹膜炎等导致腹膜透析无法进行;腹膜丧失的蛋白量多,有不能纠正的严重低蛋白血症者临床医生应根据患者的具体情况决定透析方式由于糖尿病肾病患者常合并全身病变,特别是心血管并发症,肾脏移植成功率低于非糖尿病肾病患者,病死率较高不过,接受肾脏移植的糖尿病肾病患者的病死率明显低于透析患者,生活质量也显著提高糖尿病肾病肾衰竭患者透析5年的存活率为28.1%,而肾脏移植者为64.7%尸体供肾和75.3%活体供肾因此,有条件者仍应考虑肾移植,国外还进行胰、肾联合移植同时治疗糖尿病和肾衰竭,也有报道用胰岛移植治疗糖尿病者此外,DN患者要注意维持水、电解质平衡,应防止感染、多种损伤药物、造影剂1 1第一局部理论研究等和环境因素化学毒物、有机溶剂等对肾脏组织的损害。
对合并感染的患者抗生素选用要注意其肾毒性2糖尿病肾病中医学研究现状2.1中医病名的探讨2.1.1古代文献记载中医古代文献虽无DN病名的记载,但根据其病因病机及临床表现,很多学者认为DN当属祖国医学之“消渴〞、“消肾〞、“水肿〞、“尿浊〞、“肾劳〞、“关格〞等范畴早在?黄帝内经?时期就有关DN的论述, ?灵枢?五变?篇: “五脏皆柔弱者,善病消瘅〞素问?奇病论?:“肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢转为消渴〞金匮要略?日:“小便不利者,有水气,其人假设渴〞,称之为水气病;刘完素?素问病机气宜保命集?日: “肾消者,病在下焦,初发为膏淋 。