关键词】门脉性肺动脉高压・高血压・门静脉肺动脉高压的经典定义为平均肺动脉压（MPAP）升高，静息时〉25mmHg或运动时〉 30mmHg ［1］门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在门静脉 高压基础上发生的，以肺动脉压（PAP） 升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛细血管楔 压（PCWP）正常为特点的疾病［2］Mantz等于1951年首先描述了 PPHTN ［3］，此 后陆续有学者报道了这种疾病在1998年前，PPHTN与其它一些原因引起的肺动脉高压 合称为继发性肺动脉高压，以此与原发性肺动脉高压相区别根据WHO的最新分类， PPHTN不再归为继发性肺动脉高压的一种，而称为肝病或门静脉高压相关的肺动脉高压 ⑷1发病率PPHTN是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症关于PPHTN的发病率不同的报道 之间差异较大，可能与不同的检测方法和诊断标准有关后来应用血流动力学的方法检查发 现在慢性肝病患者中PPHTN的发生率为2%~5% ［5］PPHTN在准备接受肝移植的终末 期肝病患者中的发病率为5%~10%，而在接受原位肝移植手术的患者中发生率可高达16% ［6］，该病已日益引起肝移植医师们的广泛关注。
患者一般在发现门静脉高压症后4~7年 被诊断为PPHTN ［5］，只有极少数患者肺动脉高压症状出现在门静脉高压之前门静脉 高压症的持续时间越长，发生PPHTN的风险越大［7］2病理PPHTN是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与原 发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增生, 内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死［8］丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺 动脉的末梢分支内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉 表现为明显在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成由于缺乏不同的组织 学特征，病理上难以辨别PPHTN和其它原因引起的肺动脉高压3发病机制虽然PPHTN大多发生在肝硬化门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症 患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓［9］，提示PPHTN的始动因素是门静脉高压而 非肝脏疾病目前，对门静脉高压导致PPHTN的机制仍不完全清楚在PPHTN的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态高心输出量和高动力循 环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。
内脏血容量超负荷和肠 壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因［5］门静脉 高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩，及肺动 脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压 ［10］在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更大的作用研究表明，肺血管内皮细胞在PPHTN的发病机制扮演了关键的角色肺血管壁的切应 力增加致肺血管内皮细胞损伤，引起血管生成调节因子如VEGF、HIFIa、HIFp等的过度 表达，从而促进了血管内皮细胞的增生并最终形成丛状的血管损害［11］近来由内皮细 胞分泌的血管活性介质的失衡在PPHTN发病机制中的作用已引起了学者们的关注，研究发 现前列环素/血栓素和一氧化氮/内皮素的失衡对于肺血管的舒缩及肺血管的重塑都有着重 要的影响［9］这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞的增生和血管腔的狭窄血管内压 力的升高可引起以平滑肌细胞的进一步增生和外膜胶原蛋白的沉积为特征的血管结构适应 性改变此外，促凝血物质的增加和纤维蛋白溶解的减少促进了血栓的形成并进一步导致了 血管腔的狭窄［12］。
4临床特点PPHTN患者的中位年龄为50岁，无性别差异，患者最常见的症状为进行性劳力性呼吸 困难，其他的症状如胸痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见［13］常见的体征 为肺动脉瓣区第2心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流轻中度PPHTN患者一般无 明显症状和体征，重度PPHTN患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭 或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征虽然PPHTN主要发生在门静 脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无明显相关 终末期肝病患者并发PPHTN，如不进行有效治疗，预后较差PPHTN患者诊断后平均生 存时间15个月，中位生存时间6个月，5年生存率仅为10%左右5诊断患者如果符合以下各项即可诊断为PPHTN ［4，15］：（1）各种原因引起的门静脉高 压症；（2）经右心导管检测（MPAP）升高，静息时〉25mmHg，运动时＞30mmHg； （3） 肺血管阻力（PVR）＞240dynes・s・cm5;（4）PCWPV15mmHg； （4）除外其他原因所致 的肺动脉高压心电图、胸片、血气分析、肺功能等检查结果的异常可提示有肺动脉高压的 存在】9］；胸片可见肺动脉段凸出；心电图常有电轴右偏，右束支传导阻滞，右心室肥厚 等表现；血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，PaCO2V30mmHg是肺动脉高压的一个敏 感而特异的指标；中重度PPHTN患者可有中度限制性通气障碍。
经胸廓二维超声心动图可 用于PPHTN患者的初步诊断，它可显示右心腔扩大及三尖瓣返流［9］多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，该数值加上10mmHg为 收缩期肺动脉压（SPAP），正常情况下＜30mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度达 峰值的时间（PAT）正常情况下＞120ms,如果SPAP＞40mmHg伴或不伴PAT＜ 100ms 时均提示有PPHTN ［16，17］据Torregrosa等［19］报道，170例等待肝移植的患者 在术前接受超声心电图和右心导管检查，在多普勒超声心电图筛查出17例怀疑患有 PPHTN，后经右心导管检查确诊了其中10例，由此可见，超声心动图的灵敏度较高但特异 性差由于是无创性检查且无假阴性结果，故其可作为筛选检查是适宜的，现已成为筛查的 首选方法经右心导管检查是目前确诊PPHTN的惟一方法它可直接测量MPAP和PCWP,通过 温度稀释法测得心输出量(CO)，由下列公式可计算出肺PVR：PVR=(MPAP-PCWP)x80/CD对首次行右心导管检查的患者，如证实为PPHTN，应进行急性血管反应试验试验采用 短效药物进行，如静脉注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判断患者对血管扩张剂 的反应。
如MPAP下降〉20%，而心输出量不变或增加，是为反应良好，预示长期口服血 管扩张剂效果良好［4］根据平均肺动脉高压力(MPAP)、心脏指数(CD)、肺血管阻力(PVR)等指标将 PPHTN分为轻度，中度和重度(表1),有助于判断预后和指导治疗［10］表1门脉 性肺动脉高压的分度轻度PPHTN患者一般无症状和体征，无须特别治疗，但需定期复查， 根据病情每年进行1~2次的超声心动图检查在一些特殊情况下，例如较大的外科手术， 即使是轻中度PPHTN对于患者而言也是危险的，应引起足够的重视并进行相应的处理重 度PPHTN患者预后较差，积极的治疗对于患者是有益的，并需根据患者的不同情况制定个 体化的治疗方案5.1药物治疗5.1.1前列环素(prostacyclin)及其类似物 前列环素是由血管内皮细胞合成的强有力 的血管扩张剂，还有明显的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺动脉高压的治疗 依前列醇(epoprostenol)是一种新的前列环素制剂，静脉使用可降低PVR和MPAP,增 加心输出量，改善患者的呼吸困难等症状［18］，是目前治疗PPHTN的经典方法依前列 醇是PPHTN患者肝移植围手术期治疗的重要药物，对于术前和术后发生的PPHTN均有肯 定的疗效，可明显改善PPHTN患者肝移植的治疗效果［19］。
但依前列醇治疗并不提高 PPHTN患者的远期生存率［20］给药不便是依前列醇的最大缺点，该药不稳定、半衰期 短，需长期置管静脉持续滴注给药，容易引起感染、血栓形成等并发症2000~2003年， 稳定的前列环素类似物如皮下注射的曲前列素(treprostinil)、吸入的依洛前列环素(aerosolised iloprost)及口服的贝雷普罗钠(beraprostsodium)等相继出现］10］与 依前列醇相比，这些药物具有用药方便、安全的特点，现已进入临床应用5.1.2内皮素受体拮抗剂 内皮素1 (ET1 )由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源 性血管收缩剂研究发现，PPHTN患者血浆ET1浓度明显高于正常对照者和不伴有肺动脉 高压的肝硬化患者［6］因此,ET受体拮抗剂对治疗PPHTN有重要作用波生坦(bosentan) 是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可同时竞争性地抑制ET1与受体ETA和 ETB的结合，从而阻止ET1的作用波生坦是FDA批准用于治疗包括PPHTN在内的肺动 脉高压的第1种口服药物每天口服2次125mg剂量可舒张肺部血管，氦善患者的血液动 力学和运动耐量［21 ］。
此药服用方便，可改善患者生活质量，效果与依前列醇相似该 药有一定的肝毒性，但不会引起严重的肝功能损害［10］Sitaxsentan是一种新的口服、 活性的选择性ETA受体拮抗剂，也由于肝毒性的缘故，限制了在PPHTN患者中的应用，目前仍处于临床试验阶段[22]Ambrisentan是另一种口服、活性的选择性ETA受体拮 抗剂，已进入3期临床试验，是否潜在肝毒性仍不明了 [23]5.1.3 一氧化氮（NO） NO作为一种信使因子，具有多种生物学作用，NO被证实为内 皮细胞舒张因子（EDRF），具有选择性肺血管舒张作用，能改善肺内通气血流比，减少肺 血管的液体静力，改善氧合，吸入NO可降低部分PPHTN患者的肺动脉压力[24]目前， NO治疗PPHTN仍较多地停留在实验阶段，需进一步临床论证5.1.4抗凝剂 在原发性肺动脉高压患者，抗凝治疗有助于延缓疾病的发展[10]由于 PPHTN患者多伴有凝血功能障碍，抗凝治疗是否适用于PPHTN患者，口服抗凝剂的有效 性和安全性如何，尚有待于进一步的临床研究论证5.2肝移植 肝移植是一种治疗PPHTN的有效方法但并非所有PPHTN患者均适宜 进行肝移植手术。
PPHTN可增加肝移植围手术期的风险，MPAPV35mmHg死亡率较低， 而MPAP>35mmHg可明显增加术后死亡率[25]一个1205例肝移植患者的回顾性研 究显示，收缩期PAPV60mmHg的PPHTN并不增加原位肝移植后的死亡率，而收缩期PAP >60mmHg则术后9个月死亡率高达42%且生活质量普遍较差[26]因此，PPHTN患 者必须经过认真筛选以决定是否行肝移植手术轻中度PPHTN对肝移植无明显影响，肝移植治疗效果较好肝硬化患者由于心输出量 过多而导致PPHTN，移植术后可望得到纠正[27]中重度PPHTN可明显增加肝移植围 手术期死亡率，且移植后血流动力学亦难以恢复正常对于这些患者，肝移植术后应用依前 列醇等血管扩张剂可改善治疗效果[18, 19]重度PPTN 一般认为是肝移植的禁忌证 随着肝移植的发展，对于血管扩张剂有效的PPHTN患者，如果治疗后血流动力学改善，符 合肝移植的治疗标准，也可以行肝移植，效果肯定[28]对于重度的难治性PPHTN，经 过严格筛选，也可考虑行肝肺联合移植甚或心肺肝联合移植手术，目前已有成功报道[29]参考文献[1] The in ter natio nal pulmo nary hyperte nsion study （IPPHS[J].Chest,1994,105:3741.[2] Man dell MS,Grove BM.Pulm on ary hyperte nsion in chr onic liver disease[J] .Clin Chest Med,1996,17:1733.[3] Mantz FA,Craig E.Portal axis thrombosis with spontaneous portacaval shunt and resultant cor pulmonate [J] .Arch Pathol Lab Med,1951,52:9197.[4] Rich S.Executive summary from the world symposium on primary pulm on ary hyperte nsion [R] .Evia n,Fra nce.Cosp on sored by the World HealthOrga nizatio n,September 610,1998.[5] Hade ngue A,Be nhay oun MK,Lebrec D,et al.Pulm on ary hyperte nsion complicati on portal hyperte nsion: prevale nee and relati on to spla nchnic hemod yn amic[J] .Gastroenterology,1991,100:520528.[6] Benjaminov FS,Pre ntice M,sni derma n KW,et al.Portopulm on ary hyperte nsion in decompensated cirrhosis with refractory ascites [J] .Gut,2003,52:13551362.[7] Auletta MQIiviero U,lasiuolo L,et al.Pulm on ary hyperte nsion associated with liver cirrhosis:an echocardiographic study [J] .Angiology,2000,51:10131320.[8] Krowka MJ,Edwards WD.A spectrum of pulm on ary vascular pathology in portopulmonary hypertension [J]丄iver Transpl,2000,6:241242.[9] Budhiraja R,Hasso un PM.Portopulm on ary hyperte nsion:a tale of two circulati ons [J] .Chest,2003,123:562576.[10] Hoeper MM,Krowka MJ,Strassburg CP.Portopulmonary hypertension and hepatopulm on ary syn drome [J]丄an cet,2004,363:14611468.[11] Tuder RM,Cool CD,Yeager M,et al.The pathobiology of pulmonary hypertension:endothelium [J] .Clin Chest Med,2001,22:405418.[12] Welsh CH,Hassell KL,Badesch DB,et al.Coagulation and fibrnolytic profiles in patie nts with severe pulm on ary hyperte nsion [J] .Chest,1996,110:710717.[13] Herve P,Lebrec D,Bre not F,et al.Pulm on ary vascular disorders in portal hypertension [J] .Eur Respir J,1998,11:11531166.[14] Robali no BD,Moodie DS.Associati on betwee n primary pulm on ary hyperte nsion and portopulm on ary hyperte nsion:an alysis of its pathophysiolosy and cli ni cal,laboratory and hemodynamic manifestations [J] .J Am Coll Cardiol,1991,17:492498.[15] Krowka MJ,Ma ndell SM,Ramsay MA,et al.Hepatopulm on ary syn drome and portopulm on ary hyperte nsion:a report of the multice nter liver tra nspla nt database」].Liver Tra nspl,2004,10(2):174182.[16] Kim WR,Krowka MJ,Plevak DJ,et al.Accuracy of Doppler echocardiography in the assessme nt of pulm on ary hyperte nsion in liver tra nspla nt can didates [J] .LiverTra nspl,2000,6:453458.[17] Torregrosa M,Genesca J,Gonzalez A,et al.Role of Doppler echocardiography in the assessme nt of portopulm on ary hyperte nsion in liver tra nspla nt can didates[J] .Transplantation,2001,71:572574.[18] Kuo PC,Johnson LB,Plotkin JS,et al.Continuous intravenous infusion of epoproste nol for the treatme nt of portopulm on ary hyperte nsion[J] .Transplantation,1997,63:604606.[19] Tan HP,Markowitz JS,Montgomery RA,et al.Liver transplantation in patients with severe portopulm on ary hyperte nsion treated with preoperative chr onic in trave nous epoprostenol [J] .Liver Tra nspla nt,2001,7:745749.[20] Swanson KL,McGoon MD,Krowka MJ.Survival in patients with portopulmonary hypertension [J] .Am J Respir Crit Care Med,2003,157:A693.[21 ] Hoeper MM,Halank M,Marx C,et al.Bosentan therapy for portopulmonary hypertension [J] .Eur Respir J,2005,25(3):502508.[22] Barst RJ,Rich S,Widlitz A,et al.Clinical efficacy of sitaxsentan,an endothelina receptor an tag oni st, in patie nts with pulm on ary arterial hyperte nsion: ope nlabel pilot study[J] .Chest,2002,121:18601868.[23] Cha nn ick RN,Sitbon O,Barst RJ,et al.E ndothelin receptor an tag on ists in pulm on ary arterial hyperte nsio n [J] .J Am Coll Cardiol,2004,43:62S67S.[24] Fin dlay JY,Harris on BA,Plevak DJ,et al.I nhaled n itricoxide reduces pulm on ary artery pressure in portopulm on ary hyperte nsio[J].Liver Tran spla nt Surg,1999,5:381387.[25] Krowka MJ,Pleak DJ,Fi ndlay JY,et al. 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