甲苯磺酸尼拉帕利胶囊 Niraparib商品名：则乐英文名：Niraparib Tosylate Capsules汉语拼音：Jia Ben Hua ng Sua n Ni La Pa Li Jiao Na ng【成份】尼拉帕利本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利；化学名称： 2-{4-[(3S)- 哌啶-3- 基] 苯基卜2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐一水合物化学结构式：分子式：C19H20N4O・C7H8O3S・H2O分子量：510.6【性状】 本品内容物为白色至类白色粉末适应症】本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化 疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗规格】100mg(以 C19H20N4O 计)【用法用量】 本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用剂量：本品推荐剂量为每天一次口服300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反 应建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下本品可在进餐或空腹时服用睡前给 药可能会控制恶心患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂剂量调整：针对不良反应的剂量调整：在表 1 中提供不良反应的处理建议。
通常情况 下，建议首先暂停治疗（但暂停治疗应不超过28 天），至不良反应缓解，然后在相同剂量下 重新开始治疗如果再次发生不良反应，建议下调剂量如果28 天给药暂停后不良反应仍 持续，建议停用本品如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药基于不良反应进行剂量下调建议剂量下调首先从每天3粒胶囊（300mg）减少至每天 2粒胶囊（200mg）如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊（200mg） 减少至每天1粒胶囊（100mg）低体重患者NOVA研究中，约25%的患者体重低于58kg，并且约有25%的患者体重大于77kg低 体重患者（78%）中 3 或 4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者（53%）仅有 13% 的低体重患者在第 3 个疗程（28 天为 1 个疗程）之后仍保持 300mg 剂量对于体重低于 58kg的患者，可考虑200mg的起始剂量特殊人群用药肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量目前尚无重度肝功能损害患者的 数据，这些患者应慎用（参见【药代动力学】）肾功能损害 对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量目前尚无接受血液透析治疗的重度 肾功能损害或终晚期肾病患者的数据；这些患者应慎用（参见【药代动力学】）。
儿童：尚未确定本品在18 岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效老年人：对于老年患者（三65岁），无需调整剂量年龄三75岁的患者临床数据有限 【不良反应】由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率 不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应 用中的不良反应发生率在试验1 （NOVA）中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患 者中研究本品单药治疗（300mg每天一次）的安全性试验 1 中不良反应导致 69%的患者减量或暂停用药，其中频率最高的是血小板减少症 （41%）和贫血（20%）试验 1 中因不良反应导致的永久停药率为15%这些患者接受本品 治疗的中位暴露期为250 天在NOVA试验中接受本品治疗的患者中发生率三1%,但＜10%的不良反应和实验室异常： 心动过速、外周水肿、低血钾、支气管炎、结膜炎、Y谷氨酰转移酶升高、血肌酐升高、血 碱性磷酸酶升高、体重下降、抑郁、鼻出血重要不良反应的描述 临床诊断和/或实验室检查发现的血液学不良反应（血小板减少症、贫血、中性粒细胞 减少症）通常发生在本品治疗的早期，发生率随时间推移而下降。
血小板减少症 接受本品治疗的患者中约有61%发生任何级别的血小板减少症，有34%的患者发生 3/4 级血小板减少症在基线血小板计数低于180x109/L的患者中，分别有76%和45%的患者发 生任何级别和 3/4级血小板减少症无论是任何级别和 3/4 级血小板减少症，至血小板减少症的中位时间分别为22 和 23 天前4个月经过多次剂量调整，后续2个月内新报告的血小板减少症的发生率为1.2%任 何级别的血小板减少症事件的中位持续时间为23天，3/4级血小板减少症的中位持续时间为10天接受本品治疗后发生血小板减少症的患者出血的风险可能会升高在临床试验中，通过实验室监测、剂量调整和适当的情况下血小板输注，血小板减少症 可得到控制（参见【用法用量】）约 3%的患者因血小板减少症事件（血小板减少症和 血小板计数下降）而停药贫血：约有 50%的患者发生任何级别的贫血，有25%发生3/4级贫血至任何级别贫血 的中位时间为42天，至3/4级事件的中位时间为85 天任何级别贫血的中位持续时间为 63天， 3/4级事件的中位持续时间为8天任何级别的贫血可在本品治疗期间持续存在在临床试验中，通过实验室监测、剂量调 整（参见【用法用量】）和在适当情况下输血，贫血可得到控制。
1%的患者因贫血而停药中性粒细胞减少症接受本品治疗的患者中约有30%发生任何级别的中性粒细胞减少症，有20%的患者发生3/4级中性粒细胞减少症至任何级别中性粒细胞减少症的中位 时间为27 天，至3/4 级事件的中位时间为29 天任何级别中性粒细胞减少症的中位持续 时间为26天，3/4级事件的中位持续时间为13天在临床试验中，通过实验室监测和剂量 调整（参见【用法用量】），中性粒细胞减少症可得到控制此外，作为针对中性粒细胞减少 症的合并治疗，接受本品治疗的约6%的患者接受粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）2%的患者 因中性粒细胞减少症而停药高血压：在本品治疗期间，已有高血压包括高血压危象的报告接受本品治疗的患者中，19.3%发生任何级别的高血压8.2%的患者发生 3/4 级高血压在临床试验中，高血压可以通过服用降压药得到控制不到 1%的患者因高血压而停药 【禁忌】对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应注意事项】血液学不良反应在 NOVA 研究中，接受本品治疗的患者的基线血液学参数必须符合以下标准：中性粒 细胞绝对计数（ANC）三1.5x109/L ；血小板三100x109/L,且血红蛋白三9g/dL。
在接受本 品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应（血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症）的 报告在 NOVA 研究中，367 例患者中有 48 例（13%）发生出血事件，且伴有血小板减少症； 除了一例严重不良反应全血细胞减少症伴3 级瘀斑和血肿以外，其余所有出血事件均并发1 到2级的血小板减少症在基线血小板计数低于180x109/L的患者中，血小板减少症的发 生更为常见接受本品治疗且基线血小板较低（＜180x109/L）的患者中约有76%发生任何级 别的血小板减少症，且这些患者中，45%发生3/4级血小板减少症在小于1%的接受本品治 疗的患者中观察到全血细胞减少症如果患者发生的重度持续性血液学毒性反应（包括全血 细胞减少症），包括暂停用药后 28 天内未好转，应停用本品第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来10个月的治疗中每月监测一次，在 此之后，建议定期监测治疗期间任何血液学参数的具有临床意义的变化（参见【用法用量】）如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后 28 天内仍未好转，应停用 本品基于血小板减少症的风险，应慎用抗凝剂和已知会降低血小板计数的药品（参见【不良 反应】）。
骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS/AML）在接受本品或安慰剂治疗的患者中，已有少量患者报告了MDS/AML,其中包括导致死 亡的病例在关键3期国际试验（NOVA）中，接受本品治疗的患者（1.4%）中MDS/AML的 发生率与接受安慰剂治疗的患者（1.1%）相似临床研究中接受本品治疗的共751名患者中 7 例（0.9%）发生 MDS/AML患者在发生MDS/AML之前的接受本品治疗持续时间从1个月到大于2年不等病例 为典型的继发性、癌症治疗相关MDS/AML所有患者既往接受过含铂化疗，并且有些患者 还接受过其他DNA损伤药物和放疗部分患者具有骨髓发育不良的病史如果患者在本品治疗过程中确认MDS和/或AML,应停止本品治疗，并接受其他适当 的治疗高血压，包括高血压危象在接受本品治疗的患者中，已有发生高血压包括高血压危象的报告在开始本品治疗前，患者的既有高血压应得到充分的控制第一年内每月监测一次血压， 在此之后，在本品治疗期间应定期监测如必要，应采用降压药以及调整本品剂量的方式控制高血压（参见【用法用量】）在临 床试验接受本品治疗期间，患者在每个28 天疗程的第1 天测量血压在大多数情况下，采 用标准降压治疗并伴或不伴本品剂量调整可充分控制高血压（参见【用法用量】）。
在高血压 危象病例或降压治疗无法充分控制的高血压，则应停用本品妊娠/避孕处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后一次给药后 1 个月内采取可靠避孕措施 的有生育能力的女性，不应使用本品对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊 娠试验对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响服用本品的患者可能发生无力、疲乏和头晕 发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据尚未开展动物生殖和发育 毒性研究但是，基于其作用机制，在对妊娠期女性应用的情况下，本品可引起胚胎或胎儿 损害，包括胚胎- 致死和致畸作用避免在妊娠期间使用本品哺乳关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏障进入乳汁，是否对 母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据但由于本品有对母乳喂养的婴儿造 成严重不良反应的潜在可能性，建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后 6 个月内避免进行母乳喂养避孕 具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态建议有 生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。
具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后 6 个月内必须采取有效的避孕措施 生育力 基于动物研究，对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力（参见【药理毒理】） 【儿童用药】目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性老年患者用药】在试验1 （NOVA）中，35%的患者年龄三65岁，8%的患者年龄三75岁总体而言， 未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异，但不能排除一些老 年人会更敏感药物过量】 目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确定如果发生过量用 药，医护人员应采取对症支持治疗临床试验】试验1（NOVA）是一项双盲、安慰剂对照试验，铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管 癌或原发性腹膜癌患者（n二553）在末次治疗后8周内以2:1的比例随机化进入本品300mg 每天一次口服组或匹配安慰剂组所有患者均接受过至少2次既往含铂化疗方案，并且在末次含铂化疗后达到缓解（完全 缓解或部分缓解）随机化分层因素包括：倒数第2次含铂治疗后疾病出现进展的时间（6个月至＜12个月 和三12个月）、倒数第2次或最近期含铂治疗方案中联合使用贝伐单抗（是/否）、以及末次 铂治疗期间的最佳应答（完全缓解和部分缓解）。
基于BRCA分析结果，将具备入选资格的 患者分配至两个队列之一将发生有害（deleterious）或疑似有害（suspecteddeleterious） 胚系BRCA突变（gBRCAmut、的患者分配至胚系BRCA突变（gBRCAmut）队列（n=203）,并将无胚系BRCA突变的患者分配至非-gBRCAmut队 列（n二350）主要疗效指标为PFS （无进展生存期），主要通过根据RECIST （实体瘤应答评价标准， 版本1.1）进行的独立中心评估确定在某些情况下，也可应用RECIST以外的标准，如临床 体征、症状和CA-125升高接受本品治疗的患者年龄范围为 57-64 岁，接受安慰剂治疗的患者年龄范围为 58-67 岁86%的患者为白人基线时，67%接受本品的患者以及69%接受安慰剂的患者的 ECOG 为 0约 40%的患者在美国或加拿大招募，51%的患者对末次含铂治疗产生完全缓解，两组中 39%的患者自倒数第 2 线含 铂治疗以来的间期为6-12个月26%本品治疗的患者和31%安慰剂治疗的患者既往接受过贝 伐单抗治疗约有 40%的患者已接受过 3 线或更多线的治疗试验证明，gBRCAmut队列和非-gBRCAmut队列中，随机分入尼拉帕利组的患者的PFS 相比安慰剂组有统计学显著性的改善（表5，和图1和2）。
药理毒理】药理作用：尼拉帕利是一种多聚ADP核糖聚合酶（PARP） PARP1和PARP2的抑制 剂PARP在DNA修复中起作用体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制 PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡 在具有或不具有 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加在 BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺 陷（突变或野生型）的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长毒理研究 遗传毒性：尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性 该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致，提示其在人体中可能具 有潜在的遗传毒性尼拉帕利Ames试验结果阴性生殖毒性：基于尼拉帕利的作用机制，考虑到其对胎仔的潜在风险，未进行尼拉帕利动 物发育和生殖毒性研究尼拉帕利尚未进行生育力研究大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中，每天一次经口给 予尼拉帕利，分别在大鼠三10mg/kg和犬三1.5mg/kg剂量下（分别约为临床推荐每天300mg 剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细 胞减少，停药 4 周后可见恢复趋势。
致癌性：尼拉帕利尚未进行致癌性研究其他：在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白DAT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和 血清素转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其IC50值低于 临床推荐剂量下患者的稳态Cmin尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有 关的反应（例如，心血管或CNS）切断迷走神经的犬静脉给予（给药时长大于30分钟、尼拉帕利1、3和10mg/kg （血 浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cmax的0.7、2和8 倍）,导致动脉 压相对于给药前水平分别升高13-20、 18-27和 19-25%，心率相对于给药前水平分别加快2-11、4-17和 12-21%此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障两只恒河猴经口给予尼拉帕 利10mg/kg后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）:血浆Cmax比值分别为0.10和0.52药代动力学】全球PK数据：尼拉帕利300mg单次给药后，平均（士SD）血浆峰浓度Cmax）为804 （±403） ng/mL在30mg （批准推荐剂量的0.1倍、至400mg （批准推荐剂量的1.3 倍） 的日剂量范围内，尼拉帕利全身暴露（Cmax和AUC）水平的升高与剂量成正比。
对于30mg 至400mg的剂量范围，每天一次给药连续21天后尼拉帕利暴露的蓄积比约为2倍吸收：尼拉帕利的绝对生物利用度约为73%尼拉帕利口服给药后，在3小时内达血浆 峰浓度Cmax高脂膳食（800-1,000卡，膳食中约50%的总热量来源于脂肪）未显著影响尼 拉帕利的药代动力学分布：尼拉帕利与人类血浆蛋白的结合率为83.0%平均（士SD）表观分布容积（Vd/F） 为1220（±1114）L在一项群体药代动力学分析中，尼拉帕利在癌症患者中的Vd/F为1074L清除：尼拉帕利日剂量300mg多次给药后，平均半衰期（t1/2、为36小时在一项群体药代动力学分析中，癌症患者中尼拉帕利的表观总清除率（CL/F）为16.2L/h代谢：尼拉帕利主要通过羧酸酯酶（CEs、代谢，形成其主要无活性代谢产物，这些代 谢产物随后会发生葡糖苷酸化排泄：单次口服放射性标记的尼拉帕利300mg后，21天内尿液中回收到的给药剂量的 平均百分比为 47.5%（范围 33.4%至 60.2%），粪便中为 38.8%（范围 28.3%至 47.0%）在 6 天 内采集的合并样本中，尿液和粪便中回收到的原型尼拉帕利分别占给药剂量的 11%和 19%。
特殊人群：年龄（18 至 65岁）、种族/族群和轻度至中度肾功能受损均对尼拉帕利的药 代动力学无临床显著影响重度肾功能受损或接受血液透析治疗的晚期肾病对尼拉帕利药代 动力学的影响尚不明确中度或重度肝功能受损对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确中国PK数据(研究ZL-2306-002)中国癌症受试者单次口服尼拉帕利胶囊100mg、200mg和300mg后，血浆中尼拉帕利 的达峰时间(Tmax)中位值分别为3.01、2.99和3.05h,峰浓度(Cmax)平均值分别为1002.67、 1874.24和3307.89nM体内暴露量随给药剂量的增加而增大，AUC0-8平均值分别为 25733.42、47564.15和90006.44h?nM在100mg~300mg剂量范围内，终末相消除半衰期、 表观清除率、表观分布容积和平均驻留时间基本不随给药剂量的变化而变化，临床推荐剂量 300mg 组的 t1/2 平均值为 36.45h, CL/F 平均值为 11.180L/h, Vd/F 平均值为 560.63L,MRT 平均值为46.36h中国癌症受试者多次口服尼拉帕利胶囊100mg、200mg和300mg (每天一次，连续15 天)后，尼拉帕利蓄积比的平均值分别为3.02、 2.77和2.73。
药物相互作用】 尚未对本品进行正式的药物相互作用研究体外研究：CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物M1均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂CYP 诱导： 尼拉帕利或 M1 均不是 CYP3A4 诱导剂尼拉帕利在体外是 CYP1A2 的 弱诱导剂代谢底物：尼拉帕利是体内羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的一 种底物转运蛋白系统抑制：尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的一种弱抑制剂，但不抑制 P-糖蛋白(P-gp)或胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)M1 不是 P-gp、BCRP 或 BSEP 的抑制剂尼拉帕利或 M1 均不是有机阴离子转运多 肽(OATP) 1B1、OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT 3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 2的抑制剂转运蛋白系统底物： 尼拉帕利是 P-g 和 BCRP 的底物尼拉帕利不是 BSEP 的底物 代谢产物M1不是P-gp、BCRP或BSEP的底物尼拉帕利或M1均不是有机阴离子转运 多肽(OATP) 1B1、OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT 3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 2的底物。