TGF smad信号通路的传导 信号通路在传导中的3个主要步骤 1 TGF 与细胞表面受体结合 形成异源三聚体 2 异源三聚体通过激活R smad蛋白 将信号传导至胞浆内 3 R smad与Co smad结合后 转移至细胞核 与靶基因结合 调节蛋白合成 1 TGF 的分子结构和生物特性 TGF transforminggrowthfactorbeta 转化生长因子 beta 是一种多向性 多效性的细胞因子 以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖 分化 凋亡 对细胞外基质的合成 创伤的修复 免疫功能等有重要的调节作用 成熟的TGF 是通过二硫键连接而成的分子量为25 10 的同质二聚体 2 TGF 有三种同分异构体 TGF 1 在肾脏的表达最多 分布于肾小球 肾小管 活性最强 TGF 2 只表达与肾小球旁器 TGF 3 分布于TGF 1相似 但数量较少 3 TGF 的储存及激活 新合成的TGF 以非共价键与潜活性相关蛋白 LAP 形成没有活性的休眠复合体 储存在血小板的 颗粒中 在强酸 强碱 高温 纤溶酶 组织蛋白酶作用下 TGF 脱去LAP而活化 与靶细胞膜上的受体结合 从而发挥生物效应 4 TGF 受体 几乎所有的组织细胞都有TGF 受体 目前已知的受体分三型 分别为 型 T R 型 T R 型 T R 其中 型和 型受体参与信号的转导 III型受体不直接参与信号转导 5 型受体 T R 具有细胞外区 跨膜区 胞浆内区 分子结构 其结构为单次跨膜的丝苏氨酸蛋白激酶受体 具有丝苏氨酸蛋激酶活性 特点 在I型受体的激酶结构域N端和细胞膜之间 存在一个高度保守的GS区 它是受体激酶活性作用区 可被II型受体磷酸化 6 型受体结构示意图 胞浆外区 跨膜区 胞浆内区 GS区 高度保守 其丝氨酸基续可被II型受体磷酸化 再作用于I型受体 N端 7 型受体 型受体与 型受体结构相似 但没有GS区 可与TGF 直接结合 在胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾 8 II型受体结构示意图 胞浆外区 跨膜区 胞浆内区 胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾 N端 9 只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下 才能使细胞外信号转导至细胞内 原因 1 I型受体可以激活smads 但不能与TGF 直接结合 2 II型受体可以与TGF 结合 但不能激活smads 10 I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内 TGF 与II型受体结合 II型受体被活化 活化的II型受体募集并结合I型受体 形成II型受体 配体 I型受体的异源三聚体 使其GS区被磷酸化 活化的II型受体使smad蛋白磷酸化 从而将信号转导至细胞内 11 示意图 休眠复合体 被激活的TGF II型受体 配体 I型受体异源三聚体 12 Smads蛋白 定义 是指参与TGF 细胞内信号传导的 不同动物和人的相关蛋白统一命为SMAD信号蛋白 作用 它是TGF 受体作用的直接底物 是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子 分类 目前有9种smads 可分为3类 13 SMAD蛋白家族 Smad2 smad3Smad1 smad5smad8 smad9 smad4 Smad6 smad7 红色标记者为参与TGF 信号传导的smad蛋白 14 受体调节型Smad蛋白 R smad 包括Smad2 Smad3 R smad结构 包括N端的MH1区 C端的MH2区及两者之间的连接区 linker 其中N端还有核酸定位样序列 NLS 基序 C端具有丝氨酸基序 SSXS NLS 是smad向细胞核转移 与相应靶基因结合 N端 C端 SSXS 可以被受体磷酸化而被活化 15 未活化的R SMAD MH1区及MH2区相互抑制 不能发挥生物学效应 活化后的R SMAD MH1区 核酸定位样序列使smad蛋白向细胞核转移 并与相应的靶基因结合 MH2区 SSXS被磷酸化后 可解除MH1区和MH2区的相互抑制 可以与其他的smad蛋白 DNA结合蛋白 协同转录活化因子结合 具有转录活化作用 16 共同调节型SMAD蛋白 Co smad 目前在脊髓动物中只有smad4属于Co smad 结构 与R smad基本相似 但缺乏丝氨酸基序 功能 不能与受体结合 也不能被磷酸化 但是能稳定smad低聚体的结构 使smad复合物保持有效的转录活性 17 Smad4的作用 协助活化的R smad向核转移 保持其转录活性 18 抑制型SMAD蛋白 I smad 包括smad6 smad7 功能 阻止受体对R smad的磷酸化 从而阻断信号传导 原因 I smad与R smad结构相似 更有效的结合 型受体 从而阻止R smad与 型受体结合 在TGF 信号通路中 主要是smad7起作用 19 20 TGF smad信号通路在糖尿病肾病中的作用 1 TGF smad可促使肾小球系膜细胞基质的合成和沉积 进而加速肾小球硬化 smad2 smad3可使 型胶原 型胶原及合成增加 TGF 1过度表达可导致肾小球系膜增生 基底膜增厚 出现肾小球硬化 21 2 TGF smad信号通路与肾小球纤维化 高糖 晚期糖基化终产物 ACEs 通过使该通路异常活化 促进肾小管上皮细胞间充质转化 EMT 使其转变为肌成纤维细胞 后者产生过多的细胞外基质 导致肾间质纤维化 增加基质金属蛋白酶的表达 后者分解 型胶原蛋白 破坏肾小管基底膜 22 TGF smad信号通路与肾细胞凋亡 TGF 通过上调smad7介导足细胞凋亡 促进糖尿病肾病进展 23 TGF smad信号通路与风湿性疾病 TGF smad信号通路系统性硬化 SSc胶原表达增加的具体机制目前不清楚 但是较多研究提示该通路在发生发展中有重要作用 SSc患者皮肤活检可见smad2 smad3表达增加 smad7表达下调 24 TGF smad与RA RA主要与TNF 异常表达有关 TGF 对TNF 某些生物效应的有放大作用 较多的研究显示TGF 在RA患者表达增加 但是有关下游smad信号蛋白的研究较少 25 TGF smad与骨关节炎 对骨关节炎的发病具有双重调节作用 TGF 过低 软骨的修复作用减弱 软骨容易被损伤及丢失 TGF 过高 软骨易纤维化 容易使骨赘形成 26 TGF smad与脊柱关节病 目前大量研究均集中在TNF 但因为TGF 与TNF IL 1 IL 2关系密切 以及在炎症和纤维化中的重要作用 越来越受到重视 目前有研究提示AS患者骶髂关节TGF smad3 结缔组织生长因子 胶原 胶原蛋白均比正常组偏高 27 28 29 30 31 。
