类风湿关节炎类风湿关节炎-不死的癌症？不死的癌症？北医三院北医三院风湿免疫科风湿免疫科 姚中强姚中强类风湿关节炎类风湿关节炎-定义定义 多发性滑膜炎多发性滑膜炎 系统性疾病（关节及器官损害）系统性疾病（关节及器官损害）自身免疫病自身免疫病 致残性疾病致残性疾病类风湿关节炎概述类风湿关节炎概述 -流行病学流行病学 累及所有人种累及所有人种 发病与气候和海拔无关发病与气候和海拔无关 发病与寒冷潮湿无关发病与寒冷潮湿无关 任何年龄均可发病任何年龄均可发病,30-50,30-50岁高峰岁高峰,男女之比男女之比1:31:3 年发病率为年发病率为22-60/1022-60/10万万,国外患病率约国外患病率约1%(1%(我国我国0.33%)0.33%)类风湿关节炎的病因及发病机制类风湿关节炎的病因及发病机制 遗传因素遗传因素 单卵双生子同患机率单卵双生子同患机率27%27%双卵双生子同患机率双卵双生子同患机率13%13%不同种族不同种族RARA患者的患者的HLA-DR4HLA-DR4检出率增高检出率增高 近年发现近年发现2020种以上基因与类风湿关节炎发病相关（种以上基因与类风湿关节炎发病相关（近年近年研究热点研究热点）类风湿关节炎的病因及发病机制类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素感染因素(细菌细菌)最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与借助菌体蛋白与RA自身蛋白的自身蛋白的交叉免疫反应而致病交叉免疫反应而致病 结核杆菌结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌奇异变形杆菌:菌体表面抗原与菌体表面抗原与HLA-DR4及及型胶原型胶原1链有相同序链有相同序列列类风湿关节炎的病因及发病机制类风湿关节炎的病因及发病机制 分子分子模拟学说模拟学说 蛋白质来源蛋白质来源 氨氨 基基 酸酸 序序 列列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大肠杆菌大肠杆菌 LTDSQKRAAYDQYG 布鲁菌布鲁菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄杆菌新月柄杆菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 LGVDQKRAAYDQYG类风湿关节炎的病理类风湿关节炎的病理 膝关节镜下膝关节镜下:血管化的滑膜绒血管化的滑膜绒毛增生毛增生 血管炎血管炎绒毛状滑膜增生绒毛状滑膜增生临床表现临床表现关节表现关节表现关节外关节外全身症状全身症状 关节表现：关节表现：关节痛关节痛关节炎关节炎红红 redness肿胀肿胀 swelling 热热 warmth疼痛疼痛/压痛压痛 pain/tenderness功能障碍功能障碍 joint dysfunction关节炎特征关节炎特征 晨僵晨僵 morning stiffness 小关节为主小关节为主 small joint 对称性对称性 symmetric 多发性多发性 polyarthritis 持续性持续性 persistent 关节分布关节分布 所有滑膜关节所有滑膜关节 几乎无一幸免几乎无一幸免关节分布特点关节分布特点 近端指间关节近端指间关节 2 2年内年内99%99%受累受累 远端指间关节受累远端指间关节受累5%5%常侵犯颈椎，尤其是寰枢椎关节常侵犯颈椎，尤其是寰枢椎关节 听小骨关节受累听小骨关节受累-突聋突聋 环杓关节环杓关节-声嘶、异物感、吸气性喘鸣声嘶、异物感、吸气性喘鸣 关节表现关节表现关节表现关节表现关节肿胀机制关节肿胀机制 滑膜增生滑膜增生 synovial proliferation 滑膜积液滑膜积液 effusion 特征性关节表现特征性关节表现天鹅颈畸形天鹅颈畸形 swan neck deformityswan neck deformity纽扣花畸形纽扣花畸形 boutonniere deformityboutonniere deformity特征性关节表现特征性关节表现掌指关节半脱位掌指关节半脱位 MCP subluxation尺侧偏斜尺侧偏斜 ulnar deviation关节表现关节表现-小结小结 滑膜炎滑膜炎 多发性多发性 对称性对称性 持续性持续性 致畸性致畸性临床表现临床表现关节关节关节外关节外全身症状全身症状关节外表现关节外表现 难点难点 类风湿结节类风湿结节 rheumatoid nodule 血管炎血管炎 vasculitis 心脏心脏 胸膜、肺胸膜、肺 肾肾 眼眼 神经系统神经系统关节外表现关节外表现类风湿结节类风湿结节 rheumatoid nodulerheumatoid nodule 鹰嘴、坐骨、关节伸侧等容易摩擦部位鹰嘴、坐骨、关节伸侧等容易摩擦部位 无痛性、境界清楚无痛性、境界清楚 多发生于类风湿因子阳性者多发生于类风湿因子阳性者 反映病情活动性反映病情活动性 机制机制 小血管受损，免疫复合物沉积小血管受损，免疫复合物沉积 关节外表现关节外表现血管炎血管炎 vasculitisvasculitis 皮肤紫癜、溃疡、坏疽皮肤紫癜、溃疡、坏疽 多发性单神经炎多发性单神经炎 中小动脉血管炎中小动脉血管炎 （免疫复合物沉积）（免疫复合物沉积）关节外表现关节外表现肺肺 胸膜炎胸膜炎 胸水中糖含量低胸水中糖含量低 间质性肺炎间质性肺炎 类风湿结节类风湿结节 密度均匀、境界清楚密度均匀、境界清楚 肺动脉高压肺动脉高压 弥漫性肺泡出血弥漫性肺泡出血 关节外表现关节外表现心脏心脏 心包炎心包炎 10%症状轻微症状轻微 少缩窄或压塞少缩窄或压塞 心内膜炎心内膜炎 尸检主动脉瓣尸检主动脉瓣20%受累受累 多见于类风湿因子阳性多见于类风湿因子阳性 者者 关节外表现关节外表现肾肾 肾淀粉样变性肾淀粉样变性 血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A沉积沉积 肾病综合征肾病综合征 药物相关性药物相关性 小管间质损害小管间质损害 药物相关性药物相关性关节外表现关节外表现眼眼 干燥性角膜炎干燥性角膜炎 眼干、欲哭无泪眼干、欲哭无泪 巩膜炎巩膜炎 反映病情活动反映病情活动 巩膜穿孔巩膜穿孔 血管炎血管炎(免疫复合物性免疫复合物性)关节外表现关节外表现神经系统神经系统 腕管综合症腕管综合症 carpal tunnel syndrome 多发性单神经炎多发性单神经炎 multiplex mononeuritis 关节外表现关节外表现小结小结 多系统、多器官均可受累多系统、多器官均可受累 多见于病程较长者多见于病程较长者 多见于自身抗体阳性者多见于自身抗体阳性者 多为免疫复合物沉积所致多为免疫复合物沉积所致 预后不佳预后不佳全身症状全身症状 乏力乏力 肌肉酸痛肌肉酸痛 发热发热 中低度发热中低度发热 体重下降体重下降类风湿关节炎的化验检查类风湿关节炎的化验检查1、自、自身抗体身抗体 抗核周因子抗核周因子,抗抗MCV抗体，抗角蛋白抗体抗体，抗角蛋白抗体,抗抗CCP抗体抗体,RA33抗抗体体2、免疫球蛋白相关化验、免疫球蛋白相关化验 血沉血沉,IgG,IgA,IgM,循环免疫复合物循环免疫复合物,蛋白电泳蛋白电泳3、常规检查、常规检查 血常规血常规,尿常规尿常规,肝肝/肾功能肾功能 RARA的特异性抗体的特异性抗体名名 称称敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)类风湿因子类风湿因子RA33/36抗体抗体SA抗体（抗体（MCV）角蛋白抗体角蛋白抗体抗核周因子抗核周因子抗抗CCP抗体抗体隐性类风湿因子隐性类风湿因子抗抗P68抗体抗体50-70 25-45373348-9260-70507089 99.678-9787-9570-909870-9092类风湿关节炎的鉴别诊断类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别与骨关节炎的鉴别类风湿关节炎类风湿关节炎 尺侧偏移尺侧偏移 半脱位半脱位 梭形肿胀梭形肿胀 纽孔花样及天鹅颈样畸型纽孔花样及天鹅颈样畸型骨性关节炎骨性关节炎 方形手方形手 蛇形手蛇形手 Herberden结节结节 Bouchard结节结节类风湿关节炎的鉴别诊断类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别与骨关节炎的鉴别骨关节炎骨关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎鉴别诊断总结类风湿关节炎鉴别诊断总结鉴别项目鉴别项目RA OA ASReAJRAPsAEntA发病年龄发病年龄(岁岁)性别性别(男男:女女)起病方式起病方式关节受累关节受累 小关节小关节 对称性对称性 晨僵时间晨僵时间骶髂关节炎骶髂关节炎 X线线 对称性对称性眼受累眼受累心脏受累心脏受累皮肤皮肤/指甲病变指甲病变感染与发病感染与发病RFHLA-B27青中年青中年1:3慢慢100%对称对称长长可有可有30%可见可见有关有关+中老年中老年1:11.5慢慢不定不定不定不定短短403:1慢慢 25%非对称非对称有有100%对称对称30%10%有关有关+409:1急急 90%非对称非对称70%不对称不对称30%10%常见常见有关有关+161:1 1.3不定不定 90%不定不定可有可有50%不定不定20%少见少见不常见不常见可能可能+青中年青中年1:1不定不定 95%非对称非对称可有可有20%不对称不对称偶尔偶尔少见少见100%无关无关+青中年青中年1:1慢慢70%非对称非对称1小时，持续至少小时，持续至少6周周 多关节炎，多关节炎，14个区域中至少个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少个区域的关节受累，持续至少6周周 手关节炎，持续至少手关节炎，持续至少6周周 对称性关节炎，持续至少对称性关节炎，持续至少6周周 类风湿皮下结节类风湿皮下结节 类风湿因子阳性类风湿因子阳性 X线提示关节骨质破坏等改变线提示关节骨质破坏等改变“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常正常/无症状无症状 临床前期临床前期 可能的未分化关节炎可能的未分化关节炎 未分化关节炎未分化关节炎 RARA 的疾病进展的疾病进展临床表现临床表现人数人数评估队列评估队列评价指标评价指标基于大规模基于大规模人群？人群？抗抗CCP治疗治疗人群人群临床研究临床研究临床研究临床研究生物制剂生物制剂生物学标记物生物学标记物CCP类风湿因子类风湿因子细胞因子细胞因子遗传因素遗传因素临床数据临床数据影像学影像学MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分 化关节炎化关节炎 早期开始早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的治疗，阻断其演变为典型的“RA”建立新分类标准的目的建立新分类标准的目的受累关节数受累关节数(0-5)1 中大关节中大关节0 2-10 中大关节中大关节1 1-3 小关节小关节2 4-10 小关节小关节3 10 至少一个为小关节至少一个为小关节5血清学抗体检测血清学抗体检测(0-3)RF或抗或抗CCP均阴性均阴性0 RF或抗或抗CCP至少一项低滴度阳性至少一项低滴度阳性2 RF或抗或抗CCP至少一项高滴度阳性至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间(0-1)2.41.6DAS 2.4DAS1.6BMD lossBMD stableBMD increaseIncrease in mBMD can occur,primarily in patients in continuous remission(DAS441.6),and therefore remission should be the treatment goalDirven L,et al.EULAR 10 FRI0162.95谷风书苑EULAR Recommendations:Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above)Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePrognostically unfavourable factors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA,esp.at high levels;very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al.Ann Rheum Dis published online May 5,2010“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient;treatment should be adjusted by frequent(every 1-3 months)and strict monitoring”96谷风书苑EULAR Recommendations:Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above)Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePrognostically unfavourable factors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA,esp.at high levels;very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al.Ann Rheum Dis published online May 5,2010“If a patient is in persistent remission,one can consider tapering biological DMARDs,especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD”“In cases of sustained long-term remission,cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”97谷风书苑98*p 0.001 for HUMIRA+MTX vs MTX 单用和单用和 HUMIRA 单用单用4323214925250102030405060HUMIRA+MTXHUMIRAMTX52周104周患者百分比患者百分比*(n=268)(n=274)(n=257)PREMIER:临床缓解评价临床缓解评价:DAS28 10mg/d10mg/d长期使用应避免长期使用应避免u小剂量（小剂量（5mg/d5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等松、无高血压、糖尿病等Pincus T,Sokka T,Stein CM.Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful?Ann Intern Med 2002;136(1):768.Boers M,et al.Randomised comparison of combined step-down prednisolone,methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet 1997;350:30918.MTX+TNFa拮抗剂是治疗拮抗剂是治疗RA的金标准的金标准（Golden Standard Therapy）近十年近十年RCT临床研究：临床研究：Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.Ann Rheum Dis,May 5,2010.可以不用可以不用TNFa拮抗剂拮抗剂u患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗）患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗）u无预后不好的因素无预后不好的因素l血清阳性：血清阳性：RFRF和抗和抗CCPCCPl疾病明显活动（复合评价指标评定）疾病明显活动（复合评价指标评定）l已有骨侵蚀已有骨侵蚀Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.Ann Rheum Dis,May 5,2010.RA治疗有待解决的问题治疗有待解决的问题u激素联合除激素联合除MTXMTX以外的以外的DMARDsDMARDs的疗效？如的疗效？如GC+SSZGC+SSZ，GC+TNFBGC+TNFBu不同不同TNFBTNFB联合联合MTXMTX的疗效区别？的疗效区别？u对对TNFBTNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别？别？u长期缓解者能否减停药物？如何减停药？长期缓解者能否减停药物？如何减停药？Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.Ann Rheum Dis,May 5,2010.RA治疗有待解决的问题治疗有待解决的问题u起始单药起始单药MTXMTX治疗与联合治疗的区别？治疗与联合治疗的区别？u临床缓解和低度活动间临床、功能、影像学区别临床缓解和低度活动间临床、功能、影像学区别有多大？有多大？u有无预测有无预测DMARDsDMARDs疗效的因素或标志？疗效的因素或标志？u抗疟药联合抗疟药联合MTXMTX或联合或联合MTX+SSZMTX+SSZ的作用？的作用？Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.Ann Rheum Dis,May 5,2010.发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现发病机制的深入研究，新的治疗靶点不断涌现提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准提出早期诊断的概念，推出初步的早期分类标准治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗治疗体系初步形成，追求个体化目标治疗疗效判断体系不断完善疗效判断体系不断完善1981年年ACR就提出了就提出了RA治疗的治疗的最终最终目标：目标：诱导诱导RA完全缓解完全缓解美国美国FDAFDA指南中的定义指南中的定义缓解：缓解：ACRACR缓解标准缓解标准+放射学停滞放射学停滞,并且并且 在不用药之下连续维持在不用药之下连续维持6 6个月个月完全缓解：完全缓解：ACRACR缓解标准缓解标准+放射学停滞放射学停滞,并且并且 在用药之下维持在用药之下维持6 6个月个月Pinals RS,et al.Arthritis Rheum.1981;24:1308-15.FDA.February 1999.http:/www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.美国风湿病学会美国风湿病学会(ACR)(ACR)制订的的临床缓解制订的的临床缓解标准标准（19811981年）年）11-无疲劳感无疲劳感-无关节痛无关节痛-无关节压痛或关节活动痛无关节压痛或关节活动痛-无关节肿胀或腱鞘肿胀无关节肿胀或腱鞘肿胀-晨僵晨僵1515分钟分钟-血沉正常血沉正常(魏氏法魏氏法,女性女性30mm/h,30mm/h,男性男性20mm/h1.20.6 and Good Response2.4 and Moderate Response3.7No ResponseDAS28 atEnd PointImprovement in DAS28 From Baseline1.20.6 and Good Response3.2 and Moderate Response5.1No Response常用常用RA疾病活动度评分系统比较疾病活动度评分系统比较ACRDAS28SDAICDAIPAS/RAPID#Tender joints-#Swollen joints-MD global-ESR or CRP-Patient function-Patient pain-Patient global疾病活动度的分度疾病活动度的分度 指指 标标 评分范围评分范围低低中中高高28个关节疾病活动度评分(Disease Activity Score in 28 joints)0-9.43.2 3.2 且 5.1 5.1简化的疾病活动度指标(Simplified Disease Activity Index)0.1-86.0 11 11 且26 26临床疾病活动度指标(Clinical Disease Activity Index)0-76 10 10 且 22 22RARA疾病活动度指标(RA Disease Activity Index)0-10 4.9#患者活动评分Patient Activity Scale,PAS或PASII0-10 5.3常 规 患 者 评 估 指 标 数 据(R o u t i n e Assessment Patient Index Data)030 12 DASDAS评分系统的优缺点评分系统的优缺点DAS28=0.56*(TJC28)+0.28*(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*总体评价总体评价DAS评分系统评分系统(Disease Activity Score,DAS)临床缓解：临床缓解：DAS28 2.6简化的疾病活动性评分（简化的疾病活动性评分（SDAI)SDAI=SJC+TJC+PGA+EGA+CRP临床缓解：临床缓解：SDAI 3.3临床疾病活动性评分（临床疾病活动性评分（CDAI)CDAI=SJC+TJC+PGA+EGA 临床缓解：临床缓解：CDAI 2.8DAS评分系统的优点评分系统的优点pDAS是连续范围，能生动地反映疾病活动性（与是连续范围，能生动地反映疾病活动性（与ACR改善值的区改善值的区别）别）pDAS是一个绝对数值，可用来很好的比较和衡量个体疾病的状态是一个绝对数值，可用来很好的比较和衡量个体疾病的状态（区别于（区别于ACR改善率）改善率）p其参数核心主要反映了疾病的活动度，符合目标治疗其参数核心主要反映了疾病的活动度，符合目标治疗DAS评分系统的缺点评分系统的缺点p中长病程患者的自身总体评价较差中长病程患者的自身总体评价较差p压痛关节受关节不可逆损害和纤维肌痛的影响压痛关节受关节不可逆损害和纤维肌痛的影响CRP较较ESR更能反映病情活动度更能反映病情活动度：DAS28-CRPESR(0.7*LN)压痛关节数压痛关节数(0.555*SQR)肿胀关节数肿胀关节数(0.284*SQR)病人总体评价病人总体评价(0.142*)M F Bakker,etal.Ann Rheum Dis 2007;66;56-60不同参数对不同参数对DAS28评分评分的贡献的贡献有待进一步探讨有待进一步探讨疾病活动水平疾病活动水平:DAS44和和DAS28的比较的比较DAS 44DAS28临床缓解不等于没有疾病活动临床缓解不等于没有疾病活动例：患者例：患者压痛压痛关节关节1 1、无肿胀关节、无肿胀关节、ESRESR=1010、自我评自我评 估估1515 DASDAS2828评分为评分为 2.562.56因此，目前也有建议将因此，目前也有建议将DAS28DAS28的临床缓解定义为的临床缓解定义为2.42.4，并将临床缓解改名为极低疾病活动度（并将临床缓解改名为极低疾病活动度（VLDAVLDA）未计数关节肿痛的评分？未计数关节肿痛的评分？2011年年ACR/EULAR的新的的新的remission标准为标准为满足以下两条之一：满足以下两条之一：1 压痛关节数、肿胀关节数，压痛关节数、肿胀关节数，CRP（mg/dl）以及病人的总体评价（）以及病人的总体评价（0-10）均）均1；2 简化的疾病活动性指数简化的疾病活动性指数SDAI3.3。
RA的临床缓解标准的临床缓解标准类风湿关节炎类风湿关节炎-remission is not a dream 早期分类标准早期分类标准 科学评价科学评价 Tight control Treat to target Biologicals 小分子化合物小分子化合物。