淋巴造血系统,一. 概 述,造血系统,造血器官,胚胎期肝、骨髓、脾、淋巴结,出生后主要为骨髓，疾病时髓外造血,血液,造血系统疾病,量的改变,减少,贫血，白细胞减少症，血小板减少症,增加,淋巴结反应性增生,白细胞增多症,血小板增多症,质的改变,恶性淋巴瘤, 白血病,组织细胞和树突状网状细胞肿瘤,,,,,,,,,,,,,,,滤泡生发中心,,黑箭头所指为中心母细胞，黄箭头所指是浆母细胞,淋巴细胞的转化,,Ag,二. 恶性淋巴瘤的基本概念,恶性淋巴瘤：原发于 (malignant lymphoma),淋巴结内,淋巴结外,,2. 免疫系统免疫细胞的恶性肿瘤即淋巴细胞及 其前体的肿瘤,常有免疫功能异常,如血清Ig升高,3. 某一阶段淋巴细胞的单克隆增生T细胞和B 细胞的分化被阻断.,4. 肿瘤细胞的起源,绝大多数为B细胞,少数为T细胞,NK细胞 罕见,,淋巴组织的恶性肿瘤,5.儿童最常见的恶性肿瘤之一,三. 恶性淋巴瘤与淋巴细胞白血病之间的关系,存在重叠，并组成一个连续的系谱,初始局部为结节状 即,淋巴瘤,骨髓内异常淋巴细胞弥漫性增生，累及周围血,淋巴细胞性白血病,出现白血病像,髓样肿瘤,,,,,,可发展为,,淋巴瘤的恶性程度,惰性淋巴瘤(低度恶性),侵袭性淋巴瘤(中度恶性),高度侵袭性淋巴瘤(高度恶性),恶性淋巴瘤分两大类,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,,,四.恶性淋巴瘤分类及恶性程度,霍奇金淋巴瘤,原称霍奇金氏病 (Hodgkins disease , HD),霍奇金淋巴瘤基本特点,基本特点,1.临床上病变往往从一个或一组淋巴结开始,逐渐 由邻近的淋巴结向远处扩散.,2.原发于结外的霍奇金淋巴瘤极少见.,3.瘤细胞成分多样,含有一种独特的瘤巨细胞 即Reed-Sternberg 细胞(R-S细胞).,4.常有多量的反应细胞浸润和纤维化,,病理变化,部位: 早期颈部和锁骨上淋巴结最为常见 ,其次为纵隔和腹 膜后、主动脉旁淋巴结，晚期可累及脾、肝、骨髓。
肉眼观：淋巴结肿大、质硬，可相互粘连呈肿块或结节状随 着纤维化的增加，肿块由软变硬肿块往往呈结节 状，切面灰白色呈鱼肉状，可有黄色的灶性坏死 镜下观： （1）组织结构异型性： 淋巴结结构完全破坏 （副皮质区 整个淋巴结） （2） RS细胞（镜影细胞） （3）非典型肿瘤细胞：陷窝细胞，爆米花细胞 （4）大量混合性炎性细胞浸润霍奇金淋巴瘤患儿,霍奇金淋巴瘤,3、组织学 组织结构异型性： 淋巴结结构完全破坏（副皮质区 整个淋巴结） 特征性的肿瘤细胞 多种炎细胞浸润 不同程度的坏死，纤维化，以淋巴细胞为主的浸润,肿瘤成分,反应成分,,,,,,霍奇金淋巴瘤的组成成分,,,,,,,,,肿瘤细胞成分----霍奇金细胞反应成分---- 小淋巴细胞，嗜酸性细胞，吞噬细胞等霍奇金淋巴瘤的组成成分,嗜酸性白细胞,,淋巴细胞,,,肿瘤细胞,,,,,肿瘤细胞,,1.镜影细胞 （mirror image cell）:瘤细胞呈椭圆形，胞浆丰富， 细胞核圆形或椭圆形呈双叶，染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚，核内有一非常大的、嗜酸性的中位核仁，周围有空晕。
2.单核R-S细胞（见图）,,3.变异R-S细胞,,腔隙型细胞（陷窝细胞）：40-50um，胞浆丰富空亮，核多叶而皱折，染色质稀疏，核仁多个，较典型的R-S细胞小爆米花细胞”：为多核细胞，细胞核皱折形成多叶状，染色质细，核仁小，多个，胞浆淡染多形性或未分化的R-S细胞：瘤细胞体积及核体积都较大，大小不规则，核内染色质粗，有明显大核仁核分裂相多见炎性细胞,淋巴细胞，浆细胞 嗜中性白细胞 嗜酸性白细胞 组织细胞，上皮样细胞,,随病情变化逐渐减少,,纤维间质,纤维组织,嗜酸性无定型物质,,,随病情的变化逐渐增多,,反应性成分组成的背景可反映机体对肿瘤的免疫状 态，与本病的分型和预后有十分密切的关系非肿瘤成分,典 型 镜 影 细 胞,诊断性 R- S 细胞，细胞大，圆或卵圆形，胞界清楚胞浆丰富，淡伊红或嗜双色性，核圆形，卵圆形或不规则形，双核，呈镜影样对称排列（镜影细胞），核膜较厚，核仁大，圆形，红染或嗜双色性非 典 型 镜 影 细 胞,单 核 RS 细 胞,核分裂,核分裂,,,单核RS细胞及干尸细胞,单核R-S细胞,,干尸细胞,,单个核双核仁,,淋巴细胞,,细胞体积大，胞浆丰富，染色淡或清亮透明，核大呈分叶状，常有多个小核仁。
用福尔马林固定的组织，细胞浆收缩与周围的细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内，遂取名为陷窝细胞爆 米 花 细 胞,,多 倍 体 型 R- S 细 胞胞浆 嗜 碱 性，核 呈 分 叶 状因核形如爆米花而得名,,除特征性的RS细胞外，还必须同时伴有多样化的反应性的非肿瘤性细胞背景，才能诊断为霍奇金淋巴瘤 非肿瘤性细胞主要是淋巴细胞，可以反映机体的免疫状态淋巴细胞的多少和霍奇金淋巴瘤的扩散和预后有密切关系组织学分类：根据：肿瘤组织内瘤细胞成分与非肿瘤成分的不同比例,,结节硬化型以腔隙细胞为主，有少量典型R-S细胞，预后较好 淋巴细胞为主型爆米花细胞为主，少见典型R-S细胞 混合细胞型有各种霍奇金细胞和相当多典型的R-S 细胞，最多见的一种亚型，好发于成人,男多于女预后较好 淋巴细胞减少型有少量R-S细胞和变异的多性型R-S细胞，多发生在年长者，预后最差,1. 结节硬化型,此型晚期肿大的淋巴结为宽大的胶原 束（偏光显微镜下呈双折光性）分割成境界清 楚的结节.在硬化结节内，有较多的腔隙细胞 和少量典型的R-S细胞早期，纤维化不明显， 在富于淋巴细胞的背景中可见散在的腔隙型细 胞，称细胞期结节硬化型,,宽大的胶元束,,结节硬化型,双折光性,,结节硬化型,嗜酸性无定性物质,,腔隙细胞,,嗜中性白细胞,,2. 混合细胞型,可见散在的霍奇金细胞与数量相 当多的典型的R-S细胞，可有嗜酸性 无定型物质沉积，有灶性坏死，坏 死周围有纤维化，但不呈双折光性。
有时可见众多的上皮样细胞团3.淋巴细胞减少型,3.淋巴细胞减少型: 淋巴细胞的数量减少,而 R-S 细胞或其 变异型的多形性R-S细胞相对较多弥漫纤维化型 不规则的非双折光性网状纤维增加， 无定形蛋白物质沉积常有坏死，有少数诊断性R-S 细胞网状细胞型 细胞丰富，由多数多形性R-S细胞和 少量诊断性R-S细胞组成，甚至可见到梭性肿瘤细 胞背景细胞减少，坏死区广泛淋巴细胞减少型,多形性未分化细胞,不规则非双折光性网状纤维,淋巴细胞减少，有双核、多核 R - S 细胞，后者体积大，形状不规则，胞浆丰富核多，核仁清楚，但非红染分裂相,典型R-S 细胞,,,,结节亚型 病灶呈模糊的大而深染的结节分布结 节内淋巴细胞背景上分布着散在的上皮样细胞和 “爆米花”细胞典型的R-S细胞少见弥漫亚型 由结节亚型转变而来，细胞成分相同， 临床特点相似，但无结节状生长；是早期的混合细 胞型，镜下见霍奇金细胞以及少量的诊断性R-S细胞 散在分布于小淋巴细胞或组织细胞为主的背景中4.淋巴细胞为主型,淋巴细胞为主型,淋巴细胞,,,爆米花细胞,,单核 R-S细胞,,上皮样细胞,,结节硬化型： 细胞期结节形成融合 纤维化发展,不转变为其它类型。
结节型淋巴细胞为主型: 可转变为高度恶 性的B细胞淋巴瘤（非霍奇金） 混合细胞型: 可转变为淋巴细胞减少型. 部分霍奇金淋巴瘤病人: 可发生非霍奇金 淋巴瘤和白血病,5.各组织学亚型之间的转变,I期： 病变局限于一组淋巴结 IE ：病变局限于一个结外器官或部位 II期：病变局限于膈肌同侧的两组或两组以上的淋巴结 IIE ：上述病变直接蔓延至一个结外器官 III期：累及膈肌两侧的淋巴结 IIIE: 上述病变累及一个器官或部位 IIIS ：上述病变累及脾脏 IIISE: IIIE +IIIS IV期：弥漫或播散性累及一个或多个结外器官,霍奇金淋巴瘤分期,非霍奇金淋巴瘤（NHL）,霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤的异同点： 1、非霍奇金淋巴瘤可发生于表浅淋巴结，以颈部淋巴结最多见，其次为腋下和腹股沟淋巴结，并可累及纵隔、肠系膜和腹膜后等深部淋巴结 2、非霍奇金淋巴瘤也可发生于淋巴结外的淋巴组织，如咽淋巴环、扁桃体、胃肠、皮肤等 3、非霍奇金淋巴瘤病变一开始就为多发性，而霍奇金淋巴瘤不会一开始就为多发性， 4、非霍奇金淋巴瘤组织成分单一，以一种细胞为主，,,分类：常根据瘤细胞的类型鉴别其来源。
目前有两种分类Kiel分类和REAL非霍奇金淋巴瘤（NHL）,常见恶性淋巴瘤举例： （1）滤泡型淋巴瘤：是来源于滤泡生发中心细胞的低恶性B细胞肿瘤低倍镜下，肿瘤细胞形成明显的结节状生长方式滤泡由中心细胞和中心母细胞以不同比例混合而成，中心细胞的核有裂沟，称为小核裂细胞，中心母细胞细胞大，核圆形或分叶状，称为无核裂细胞大多数滤泡型淋巴瘤中，中心细胞占绝大多数，中心母细胞增多，说明肿瘤的恶性程度增加 (2)弥漫型大B细胞淋巴瘤：由Kiel分类的中心母细胞性（无核裂细胞性），B免疫母细胞性和间变性大B细胞淋巴瘤组成镜下：可见相对单一形态的大细胞的弥漫性排列细胞形态多样，可以类似中心母细胞、免疫母细胞，也可有间变性的多核瘤细胞3）伯基特淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）：是可能来源于滤泡生发中心细胞的高度恶性的B细胞肿瘤，多发生于非洲儿童男多于女，在我国多为儿童和青年人与EB病毒有关肿瘤的组织学特点是弥漫性的中等大小、淋巴样细胞组成，瘤细胞间有散在的巨噬细胞吞噬碎片，形成所谓满天星图像好发于颌骨、颅面骨、腹腔器官和中枢神经系统，一般不累及外周淋巴结和脾，白血病像少见 （4）周围T细胞淋巴瘤：淋巴结结构破坏，肿瘤主要侵犯副皮质区，常有血管增生。
瘤细胞由大小不等的多形性细胞组成，伴有众多的非肿瘤反应细胞，如嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞等病人常为成人，全身淋巴结肿大，临床进展快，具有高度侵袭性 (5)结外NK/T细胞淋巴瘤（血管中心性淋巴瘤）：为细胞毒性细胞来源的侵袭性肿瘤绝大多数发生在淋巴结外镜下：可见肿瘤细胞穿入血管壁，导致呈葱皮样增厚，管径狭窄、闭锁瘤细胞呈多形性，瘤细胞之间和坏死灶附近有明显急慢性炎细胞浸润伯基特淋巴瘤,,瘤细胞弥漫增生，排列紧密成片，核分裂相多见，瘤细胞间散在有巨噬细胞，呈星空图象具有高温、高湿、高海拔的发病地理特点,,,,,,,伯基特淋巴瘤,瘤细胞互相粘附，胞浆少，噬双色性，核大小约等于组织细胞核大，圆，卵圆或不规则形核膜厚，染色质粗颗粒状，分布均匀，可见小核仁，核分裂相多见巨细胞散在于瘤细胞间，体积大，胞浆丰富，淡染，可吞噬碎片淋巴浆细胞样淋巴瘤 浆细胞性淋巴瘤,,,,,淋巴结结构破坏，瘤细胞呈弥漫性增生，主要由小淋巴细胞，多量浆细胞样淋巴细胞及少量浆细胞组成，可见 Russell 小体,,细胞小至中等大，圆或卵圆形，胞浆略多嗜双色性，核圆，中位或偏位，Russell 小体圆滴状，均质红染，见于细胞内和细胞间。
B细胞多叶核淋巴瘤,,,淋巴结结构消失，可见大量体积大的瘤细胞，核形明显不规则，大淋巴细胞间杂有小淋巴细胞瘤细胞大，胞浆嗜双色，量较多，核形不规则，分叶状或三叶草状，染色质细而散在，核仁不明显透明T细胞性淋巴瘤,瘤细胞境界清楚，互相贴附呈镶嵌状，排列成片胞浆丰富透明核圆或扭曲，核膜薄，染色质细，可见小核仁高上皮小静脉增生，内皮肿胀多形周围 T 细胞性淋巴瘤（低倍）,,,,大、中、小细胞混杂，，大细胞胞浆淡染，核明显扭曲细胞核核膜薄，染色质细粉尘状多形T 细胞性淋巴瘤(高倍),,,,多形细胞性淋巴瘤，核形多种多样，呈脑回形、拳形、蚕形等，大小也有不同，但细胞均较小淋巴瘤的免疫学标记及分子生物学特点,,淋巴瘤类型 免疫学标记 分子遗传学特点 滤泡性淋巴瘤 CD19、CD20、 t(14;18)* （B细胞） CD10 ， bcl-2蛋白 弥漫性大细胞性 CD19、CD20, t(14;18) ，3号染色体 (B细胞) bcl-2蛋白 的bcl-6基因易位 注： CD：将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆抗体归为一个分化群 （cluster of differentiation , CD)。
bcl-2: B细胞淋巴瘤/白血病基因 *14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的bcl-2基因的拼接形成新的融合基因，导致bcl-2蛋白的高 表达 由于bcl-2蛋白有阻止细胞凋亡的作用，使得瘤细胞长期存活这可以解释滤泡性淋巴瘤的肿瘤滤泡中为何凋亡细胞减少淋巴瘤的免疫学标记及分子生物学特点,淋巴瘤类型 免疫学标记 分子遗传学特点 Burkitt淋巴瘤 SIg, CD19、 t(8;14),t(2;8),t(8;22) 8号染 (B细胞) CD20、 CD10 色体上的c-myc基因易位 周围T细胞性 CD2、CD3、CD5 基因单克隆重排 NK/T细胞* CD2、CD3、CD56 *发生在鼻道和上呼吸道等结外淋巴组织，为细胞毒性细胞来源的侵袭性肿瘤 SIg 表面免疫球蛋白淋巴瘤的鉴别,滤泡型淋巴瘤 淋巴滤泡瘤样增生 滤泡 由单一的异型瘤细胞 树突网状细胞、中心及中心母 没有着色巨噬细胞 细胞，转化细胞，着色巨噬细胞 外壳 缺乏，与周围小淋 有明显外壳，分界清楚 巴细胞分界不清 滤泡间 浆细胞少，有异型细胞 成熟小淋巴细胞、浆细胞 包膜外 常侵犯包膜外组织 不侵犯 正常结构 全部或大部消失 散在正常结构 免疫组化 LN-1 (-), LN-2(+) LN-1(+), LN-2(-) bcl-2 (+) bcl-2 (-),白 血 病 (leukemia),白血病是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤。
其 特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织，并 进入周围血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造成 贫血、出血和感染骨髓多能干细胞,向髓细胞方向分化,粒细胞、红细胞增生,巨核、单核细胞增生,,,髓样肿瘤,向淋巴细胞分化大量淋巴细胞增生形成淋巴样肿瘤,,,,白血病基本病变,基本病变,周围血象白细胞总数增高，出现幼稚细胞，血小板 减少骨髓 原始细胞异常增生，正常造血组织受到抑制淋巴结 肿大，幼稚的肿瘤细胞弥漫增生，取代正常细胞,脾脏 肿大，瘤细胞弥漫浸润压迫白髓肝脏肿大，瘤细胞在肝窦沿小叶内弥漫，或在汇管区浸润,全身症状,,急性 发热，乏力，进行性贫血、出血 慢性一般无自觉症状，或出现疲乏、体重下降， 厌食，心悸，头晕等,白血病分类,FAB分类原则--是根据异常白血病细胞的来源和分化 程度，并结合病情的轻重缓急急性,急性淋巴母细胞白血病 (acute lymphoblasric leukemia, ALL),急性粒细胞（髓细胞）白血病 (acute myelogenous leukemia ,AML), 包括单核、巨核、原红细胞慢性,慢性淋巴细胞白血病( chronic lymphocytic leukemia ,CLL),慢性粒细胞/髓细胞白血病 (chronic myelogenous ,CML),,两种急性白血病的鉴别要点,急性淋巴母细胞性 急性粒细胞性 年 龄 以儿童、青少年居多 以成人为多见 分 型 L 13 型 M 07型 病变细胞 不成熟的前体B 原始粒细胞 或前体T细胞 周围血象 WBC ,达20-50109/L 同左, 50% 达 10109/L 有异常淋巴母细胞 可高达100109/L 原始粒细胞30%,鉴别要点续页,急性淋巴母细胞性 急性粒(髓)细胞性 淋 巴 结 多有侵犯 少见侵犯 脾 脏 中度肿大, 有弥漫性 轻度肿大,有弥漫性 淋巴母细胞浸润 原始粒细胞浸润 肝 脏 肿瘤细胞浸润于汇管区 瘤细胞沿肝窦在 及其周围肝窦 小叶内弥漫浸润 其 它 可有纵隔肿块,压迫 急性单核细胞性 上腔静脉和呼吸道 可侵犯皮肤,牙龈 绿色瘤,两种慢性白血病的鉴别要点,慢性淋巴细胞性(CLL) 慢性粒细胞性(CML) 年 龄 50岁以上 30-40岁 来 源 B 淋巴细胞 原始细胞---分叶核粒细胞 外周血 白细胞总数 白细胞总数 30100 109/L 100800 109/L 以成熟小淋巴细胞为主 以较成熟的中幼和 杆状粒细胞为主 骨 髓 小淋巴细胞弥漫增生 粒细胞系增生，红细胞 正常造血组织减少 和巨核细胞系并不消失 淋巴结 肿大明显 肿大不明显,鉴别要点续页,慢性淋巴细胞性 慢性粒细胞性 脾 脏 肿大达2500g，肿瘤 显著肿大，达40005000g 细胞主要侵犯白髓 肿瘤细胞主要侵犯红髓 肝 脏 主要浸润汇管区 主要侵犯肝窦 免 疫 CD19,CD20,CD5表达 遗传标记 12号染色体3体， 可见Ph1 染色体，由 13q,11q 缺失 t (9;22)形成,慢性粒细胞性白血病血像,大多数为较成熟的中、晚幼和杆状粒细胞,Ph1染色体,原来位于9号染色体的BCR 基因和原来位于22号染色体ABL基因拼接成新的融合基因BCR-ABL基因。
新融合的基因BCR-ABL基因定位于变短了的9号染色体上，此染色体称为Ph1染色体,类白血病反应,常见原因,严重感染、,某些恶性肿瘤、药物中毒,,,造血组织受刺激而产生异常反应,大量出血和溶血,,类白血病反应是一组临床血液症状群以周围血液内出现 幼稚白细胞为特征，白细胞可增高、正常或减少,常见类型,粒细胞型、嗜酸性细胞型 淋巴细胞型、单核细胞型、其它,白血病(粒细胞性)与类白血病的区别,白血病 类白血病 白细胞数 可高达100109/L 可达 50 109/L 血小板量 减少 无明显减少 贫 血 有 没有 粒细胞特点 无中毒性改变 胞浆内有中毒颗粒及空泡 碱性磷酸酶 积分降低或消失 活性和糖原明显增高 遗传学标记 Ph1染色体，t (9;22) 无特征性染色体 转 归 特 点 发展迅速，易恶化 病因去除后，血象恢复,。