儿童抗病毒治疗 中国疾病预防控制中心中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 治疗关怀室治疗关怀室赵燕赵燕2007年年5月月儿童感染HIV的途径 大部分儿童感染大部分儿童感染HIVHIV是由母婴传播是由母婴传播宫内经胎盘传染、产时分娩过程中创伤性操作和经产道宫内经胎盘传染、产时分娩过程中创伤性操作和经产道分泌物传染、生后母乳喂养经乳汁传染分泌物传染、生后母乳喂养经乳汁传染血液传播血液传播 其他其他 IDU IDU 性传播性传播 Special Considerations in Pediatric ART儿科抗病毒治疗需要考虑的特殊问题For many children,infection via perinatal exposure 大部分儿童都是由于围产期暴露感染的大部分儿童都是由于围产期暴露感染的Neonatal exposure to ZDV&other ARVs 新生儿可能暴露于新生儿可能暴露于ZDV或其他或其他ARVDiagnosis requires HIV virologic test for infants18months of age18个月以内儿童需要病毒学诊断个月以内儿童需要病毒学诊断Age-specific differences in CD4 T-cell counts CD4细胞计数有年龄差异细胞计数有年龄差异 Changes in pharmacokinetic parameters with age根据年龄变化，存在药代动力学差异根据年龄变化，存在药代动力学差异Differences in clinical&virologic manifestations临床及病毒学特点差异临床及病毒学特点差异Adherence issues依从性问题依从性问题可疑症状 反复细菌性感染（肺炎、中耳炎）生长发育迟缓 持续发热、腹泻 口腔溃疡 慢性腮腺肿大、肝脾肿大、淋巴结肿大 皮疹 带状疱疹 神经系统异常诊断 18个月 HIVDNA,HIVRNA,P24Ag 18个月 WesternBlot 确认试验患者入选 18个月 CD4检测（有条件的做CD4%)临床评估（病史及体检）实验室检测抗病毒治疗入选条件 确诊确诊HIV感染。
感染符合符合医学入选条件标准（包括临床和实医学入选条件标准（包括临床和实验室标准）验室标准）治疗前准备（包括临床准备、依从性教治疗前准备（包括临床准备、依从性教育以及家庭同伴支持）完成育以及家庭同伴支持）完成WHO儿童儿童HIV感染分期标准感染分期标准 期期1、无症状2、持续性全身淋巴结肿大综合征 期期1、不明原因持续性肝脾肿大2、瘙痒性丘疹3、指（趾）甲真菌感染4、口角炎5、线性牙龈红斑6、泛发性疣病毒感染7、泛发性传染性软疣8、复发性口腔溃疡9、不明原因持续腮腺肿大10、带状疱疹11、反复或慢性上呼吸道感染（中耳炎、耳瘘、鼻窦炎、扁桃体炎）期期1、原因不明的中度营养不良或消瘦，对标准治疗反应不良2、原因不明的持续腹泻（14天或以上）3、原因不明的持续发热（体温间歇或连续性大于37.5超过1个月）4、持续性口腔念珠菌感染（6-8周龄儿童除外）5、口腔毛状白斑6、急性坏死性溃疡性牙龈炎/牙周炎7、淋巴结结核8、肺结核9、严重的复发的细菌性肺炎 10、有症状的淋巴细胞间质性肺炎 11、慢性HIV相关性肺病，包括支气管扩张 12、原因不明的贫血（8g/dl）、粒细胞减少症（0.5109/L）、或慢性血小板减少症（100,000到几百万copies/mL 在不治疗的情况下，几年之内缓慢下降到“调定点”12月的儿童HIVRNA对疾病进展的预测性较大儿童低Estimated Probability of AIDS within 12 Months by Age and CD4 Percentage in HIV-Infected Children Receiving No Therapy or Zidovudine Monotherapy(Figure 1,Pediatric ARV Guidelines)Estimated Probability of Death within 12 Months by Age and CD4 Percentage in HIV-Infected Children Receiving No Therapy or Zidovudine Monotherapy(Figure 2,Pediatric ARV Guidelines)抗病毒治疗目标 最大限度地持久抑制病毒载量 重建并保护免疫功能 改善生活质量 降低HIV相关的并发症发生率和病死率治疗前准备 患儿或家长对于艾滋病及抗病毒治疗的知晓，是否愿意配合治疗 家庭状况、经济条件、居住距离等 是否具备药品储备条件 选择合适的方案及合适的剂型 治疗的长期性及依从性 药物的近期及远期副反应一线方案 2NRTI+NNRTI AZT/d4T+3TC+NVP/EFV优点 NNRTI 避免PI脂肪代谢障碍和分布不良 节约PI 低药品负担 缺点 已发生耐药 交叉耐药严重 皮疹，有时威胁生命 肝损害 多种药物相互作用世界卫生组织对于儿童患者的免疫抑制分级儿童HIV感染免疫分级（美国 CDC 1994年）免疫分级Immune classificationCD4计数（CD4%）CD4 count 12月12months1 5 岁years old6 12岁years old1(正常)(Normal)1500 25%1000 25%500 25%2(中等免疫抑制)(Moderate immune suppression)750 1499 15 24%500 999 15 24%200 499 15 24%3(严重免疫抑制(Severe immune suppression)750 15%500 15%200 15%儿童HIV感染临床分级（美国 CDC 1994年）免疫情况临床分级N：无体征症状A：轻度体征症状B：中度体征症状C：严重体征症状1(正常)N1A1B1C12(中等免疫抑制)N2A2B2C23(严重免疫抑制)N3A3B3C3 HIV阳性婴儿和儿童初始抗病毒治疗时阳性婴儿和儿童初始抗病毒治疗时机机 CD4检测检测年龄年龄HIV诊断实验诊断实验治疗推荐治疗推荐如果有条件做CD4检测 18个月HIV抗体阳性WHO儿童期的标准，不论CD4的百分比WHO儿童期，CD4 15%作为辅助条件WHO儿童I期同时CD4 15%如果没有条件做CD4检测18个月HIV抗体阳性WHO儿童期，不论总淋巴细胞计数多少WHO儿童期，总淋巴细胞数 1500/mm3作为辅助条件婴儿及儿童的一线ART方案 AZT（或d4T）+3TC+NVP（或EFV）NNRTI选择：选择：如果不到如果不到3岁或体重小于岁或体重小于10kg，则加，则加NVP 如果超过如果超过3岁或体重大于岁或体重大于10kg，则加，则加NVP或或EFV剂量：剂量：D4T 1 mg/kg 体重，体重，12小时一次（最大不能超过小时一次（最大不能超过30mg）AZT 儿童剂量（儿童剂量（6周以上的婴儿）：周以上的婴儿）：180-240 mg/m2 体表面积，每体表面积，每12小时小时一次。
一次3TC 4 mg/kg 体重，每日体重，每日2次（次（30天以上的婴儿）天以上的婴儿）婴儿及儿童的一线ART方案（续）NVP 60天以上的婴儿开始为天以上的婴儿开始为120 mg/m2体表面积，每日体表面积，每日1次，连用次，连用14 天，然后：如果天，然后：如果 8岁，岁，4 mgkg，12小时一次小时一次EFV-10 15 kg：200 mg 每日每日1次次 15 20 kg：250 mg 每日每日1次次 20 25 kg：300 mg 每日每日1次次 25 32.5 kg：350 mg 每日每日1次次 DDI用量 120mg/m2 每日两次 7-11.9 50mg Bid 12-16.9 75mg Bid 17-24.9 100mg Bid 25-40 125mg Bid患者监测 生长发育生长发育 身高、体重、身高、体重、头围、神经体统头围、神经体统 临床症状改善临床症状改善 实验室结果实验室结果 CD4 VL 药物毒副反应药物毒副反应 依从性依从性 2003年年13 岁的儿童最常见的岁的儿童最常见的AIDS指征型疾病累计表指征型疾病累计表-美国美国CDCCondition指征型疾病指征型疾病 Number数数 Percent百分比百分比Pneumocystis Pneumonia 3,134 34 卡氏肺孢子虫肺炎卡氏肺孢子虫肺炎Lymphoid Interstitial Pneumonitis 2,155 23 淋巴细胞间质性肺炎淋巴细胞间质性肺炎Recurrent Bacterial Infections 1,930 21 反复发作的细菌性感染反复发作的细菌性感染HIV Wasting Syndrome 1,684 18 HIV消耗综合症消耗综合症HIV encephalopathy 1,579 17 HIV脑病脑病Candida Esophagitis 1,532 16 念珠菌食道炎念珠菌食道炎Cytomegalovirus 967 10 巨细胞病毒巨细胞病毒Mycobacterium avium infection MAC 770 8 鸟分枝杆菌感染引起的复合体综合症鸟分枝杆菌感染引起的复合体综合症Severe Herpes simplex 严重单一疱疹严重单一疱疹 473 5Cryptosporidiosis隐孢子虫病隐孢子虫病 459 5Pulmonary candidiasis肺部念珠菌病肺部念珠菌病 348 4卡氏肺囊虫肺炎诊断困难较小的婴儿通常诊断时采取深部吸引的方法大一些的儿童可以用支气管镜检或者诱导排痰其他的检验方法包括发作的症状，胸片，血氧不足，乳酸脱氢酶.采用TMPSMZ治疗，15-20毫克/公斤体重/天（TMP），分三次或四次服用。
注射使用于较小婴儿并伴有严重气喘，病情较轻者可口服对于血氧不足的儿童采用类固醇治疗（1mg/kg BID days 1-5,0.5mg/kg BID days 6-10,0.5mg/kg QD days 11-21)采取广泛的鉴别诊断，当治疗效果不佳时要考虑其他可能性 LIP TB 其他真菌感染 非典型肺炎或者病毒性肺炎淋巴样间质性肺炎 淋巴细胞间质性肺炎 放射检查中极似栗粒状肺结核，也很像PCP 诊断方法为组织缺氧，X光片，活组织切片 对于严重病人的治疗方法是类固醇，否则只使用抗病毒治疗即可弥漫性网状结节状改变弥漫性网状结节状改变 淋巴样间质性肺炎淋巴样间质性肺炎儿童抗病毒治疗药品供应系统 儿童剂型及小剂量抗病毒/预防机会性感染药品捐赠药品由我中心统一调配，所需成人剂量药品由各省采购解决品名品名剂型剂型规格规格生产厂家生产厂家司他夫定口服液200ml/瓶印度Cipla齐多夫定口服液100ml/瓶印度Cipla胶囊100mg（100粒/瓶）印度Cipla拉米夫定口服液100ml/瓶印度Cipla片剂150mg(60片/瓶)印度Cipla依非韦伦胶囊200mg(90粒/瓶)默沙东胶囊50mg(30粒/瓶)默沙东奈韦拉平口服液100ml/瓶印度Cipla复方新诺明口服液60ml/瓶印度Cipla药品介绍ARV药品供应示意图中央级药品管理机构NCAIDS性艾中心省级药品管理机构重点治疗点治疗点治疗点药品发放流程 由省级药品管理机构每季度申请所需药品（盖章申请单）性艾中心通常按3个月量发放 治疗点及时上报药品及治疗信息，不当剂型及剂型可以调换 性艾中心汇总用药总量及预测量筹备药品储备抗病毒治疗糖浆贮存条件AZT,3TC,NVP Store at room temperature(15 to 30oC)for the shelf life printed on the bottle(usually one year)按照印在瓶上的保存日期在室温（15到30oC）下储存（通常是一年）They should be stable for up to 6 months if kept at 40oC 如果小于40oC稳定保存可持续最长岛6个月D4T As a dry powder,store at room temperature.在干粉剂时，在室温下储存 Once it has been mixed with water,store it in the refrigerator(2 to 8oC);it will be good for 1 month一旦与水混合后，保存在冰箱中（28oC);可保存一个月正确剂量的重要性 服用不正确剂量是儿童抗病毒治疗失败的常见原因 剂量经常需要更改，而且药物有时很难管理 不当药物贮存方法也会降低药物的疗效儿科ART的剂量 用儿科ARV剂量表计算出应该使用的剂量 每次访问都给病人称体重，并根据体重调整剂量。
应该经常做这项工作 用公斤来算患儿的体重，而不要用斤 确保体重仪准确无误复方新诺明预防机会性感染治疗标准 1、所有出生于HIV阳性母亲的婴儿在出生46周后开始服用复方新诺明，以预防PCP并应一直服用至排除HIV感染为止（使用抗体检测的方法为18个月）2、确诊HIV感染的1-5岁儿童，CD4500/mm3，CD4百分比15%3、确诊HIV感染的5岁以上儿童CD4200/mm3，CD4百分比15%停药标准 1、排除HIV感染：18个月的婴儿，通过HIV抗体检测排除感染 2、抗病毒治疗后免疫系统得到重建：抗病毒治疗3至6个月后，CD4百分比大于15；3、治疗中出现严重的药物不良反应，如：出现固定性药疹或StevensJohnson综合症等严重的皮肤反应、肝肾功能不全或严重的血液毒性儿童用药的剂量应根据其体重计算对体重小于10-12kg的儿童推荐使用糖浆（每5ml含40mg TMP和200mg SMZ）体重体重剂量剂量(TMP 5 mg/kg+SMZ 20 mg/kg)22 kg15 ml 或或1.5片每日片每日不良反应的监测和处理 复方新诺明最常见的不良反应是药物过敏，多表现为皮疹轻者出现红斑性药疹，重者可出现StevensJohnson综合征，表现为大疱性表皮松解、萎缩坏死性或剥脱性皮炎，甚至危及生命。
复方新诺明也会引起血象的变化，在有条件的情况下或出现临床指征时，应每月进行血红蛋白和白细胞计数的检测，如果联用AZT在第1个月每2周应检测1次其他可能的不良反应还有发热、血氮升高、肝炎、血钾升高和肾功能损伤等对于较轻微的不良反应，采取积极的对症处理即可，如皮疹可用抗组胺类药物处理，恶心可用止吐类药物处理，发热可用解热类药物处理，对症处理应在症状出现时就积极开展，而非等到严重需停药时对于严重的不良反应应马上停药并及时转诊到有条件的医院进行处理疗效判断及药物更换治疗失败治疗失败的发生顺序病毒载量增加 CD4降低 临床疾病表现临床治疗失败 在抗病毒至少24周后出现了新的或复发了WHO分期3期或4期的疾病 停止了或者减缓了治疗初始时的生长速度 神经系统发育标志性的表现消失 新出现的机会性感染或者恶性病变，或者复发的感染对治疗反应很差（如真菌感染）临床治疗失败（续）肺结核或者淋巴结核是个特例（将治疗反应作为评价的指标）免疫重建综合症应该被排除 基线CD4非常低的儿童即便是免疫功能改善了也依然会出现新的机会性感染免疫学失败 使用一线药物开始时免疫功能有恢复，但是后来CD4细胞下降到治疗前根据年龄计算的开始治疗标准数值以下，或者CD4下降超过50%应该使用CD4细胞变化的趋势，因为实验室有可能有误差以及患者之间存在个体差异 如果患者临床上反应良好，在换药之前需要得到2次或以上CD4数值低于根据年龄计算的治疗标准的证据免疫学失败 患者6岁以前CD4细胞绝对计数有个生理下降过程 CD4 百分比不应该随着年龄而有变化，因此CD4百分比的变化对于监测年龄较小的孩子的免疫学上的失败是更加有用的病毒学失败 治疗6个月后病毒可以测得到(400 拷贝/ml)应该使用病毒载量的变化趋势，因为实验室会有一些误差“偶尔反弹”（仅仅一次测量增加了从50拷贝/ml到50-100拷贝/ml）并不意味着治疗失败 目前从WHO那里没有得到怎样应用病毒载量作为换药指标的共识病毒学失败 随着孩子的长大，病毒载量有个生理下降的过程 对于年龄较小的患儿来数病毒载量下降0.5log并不意味着治疗有效，应该用其他的信息来解释（CD4,临床反应）一般原则 只要患儿能从中得到益处，就应该持续使用一线药物 因为依从性不好而一线治疗失败的患儿不应该予以二线药物治疗，直到建立了一个很好的依从性 因为儿童抗病毒治疗的选择远远少于成人，因此必须换药的利大于弊时才能换药一般原则（续）抗病毒治疗的目的是改善患者的临床症状 病毒学上的失败对于儿童患者来说在有着很好的临床反应和免疫学反应时时可以接受的，尤其是当药物选择较有限的情况下 患儿通常在服用药物治疗时会有很好的疗效，即便是临床上、免疫学上和病毒学上是失败的，但是总比什么药都不吃药好的多临床评价和评估 临床信息对于决定抗病毒治疗失败的时间非常重要 WHO临床分期要明确 监测身高，体重和发育 排出急性疾病，因为急性病可以影响CD4和病毒载量实验室检查 当怀疑临床失败时定期监测CD4和病毒载量 CD4 和病毒载量不能作为换药的指标，全面地临床评估包括依从性等是非常必要的实验室检查（续）尽管有着良好的临床反应，但是如果CD4低于根据年龄制定的治疗标准，这时病毒载量就变得非常有用处 找出问题的所在的指标，比如说依从性不良或剂量 不足 耐药检测，如果可能做的话同样可以指导临床管理，但是通常不能做为一个选择治疗失败的鉴别诊断 并发其他的疾病（反弹）实验室误差 剂量不足 药物的相互作用（包括中药）药物代谢上的个体差异 吸收不良 先前就有耐药 依从性方面的问题改变治疗方案 任何时候对抗病毒药物治疗方案进行改变都应尽量使用三种完全不同的药物以增加药物有效反应的可能性 如果条件允许，于患者服药期间进行的耐药性试验可以确定失败方案中哪一种药物失效方案(D4T or AZT)+3TC+(NVP or EFV)ABC+DDI+LPV/r谢谢 谢！谢！010-63039075/72。