第八讲内脏系统药物药理 2 重点掌握 抗心绞痛药 硝酸酯类的药理作用调血脂药 洛伐他汀的药理作用 第二十五章抗心绞痛药 一 心绞痛简述定义 心绞痛是冠状动脉供血不足 引起血氧供需失衡 心肌暂时缺血缺氧 代谢产物蓄积 发作性胸痛 为突然发作 多见于体力劳动或情绪激动时 受寒或饱餐后 2 特点 1 突然发作的胸痛 可放射至左肩 2 疼痛性质为窒息性或严重的压迫感 重者出汗 面色苍白 常迫使患者停止活动 3 常有一定的诱因 4 历时1 5min 5 休息或含用硝酸甘油片后 1 3min缓解 3 病因 1 冠状动脉粥样硬化致管腔狭窄大于管腔横切面积的75 以上 绝大多数病人 2 冠状动脉痉挛伴有或不伴有冠状动脉粥样硬化 其次 3 冠状动脉微血管病变 冠状动脉炎症和梅毒 风湿 先天性畸形 非冠状动脉病变如肥厚性心肌病 严重主动脉瓣狭窄 关闭不全 甲亢 严重贫血 少数 正常动脉管腔 病变动脉管腔 冠状动脉粥样硬化 动脉壁增厚 变硬而失去弹性 4 发生机制 心肌缺血 缺氧 代谢不全的酸性产物 如乳酸 丙酮酸 磷酸等 或多肽类 腺苷 缓激肽 组胺与5 羟色胺等 以及氢离子 钾离子物质堆积 刺激心脏局部神经末梢 传至大脑 产生痛觉 化学假说 作用机制 扩张血管 心率 左室舒张末期容积 心肌耗氧 扩张冠脉 促进侧支循环 血流重分布 冠脉供血 心肌供氧 促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢 血氧供需失衡是心绞痛的病理生理机制 因此改善血氧供需矛盾是心绞痛治疗的药理基础 二 抗心绞痛药作用机制与分类 药物分类 1 硝酸酯类 硝酸甘油 2 受体阻断药 普萘洛尔 3 钙拮抗药 硝苯地平 1 异丙氨基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐 2 16 二甲基 4 2 硝基苯基 1 4 二氢 3 5 吡啶二甲酸二甲酯 硝酸甘油 药理作用对血管的作用 扩张全身静脉和动脉 对心脏的作用 无明显作用 三 常用抗心绞痛药 硝酸酯类 1 扩张外周血管 改变血流动力学舒张静脉 回心血量 前负荷 室壁张力 耗氧量 舒张大冠状动脉 左室后负荷和作功 耗氧量 2 改变心肌血流分布 改善缺血区供血 增加心内膜下血供 选择性扩张心外膜较大输送血管 开放侧支循环 增加缺血区血供3 抑制血小板聚集和粘附 抗血栓形成 抗心绞痛的作用机制 非缺血区 缺血区 对照 硝酸酯类的效应 非缺血区 缺血区 输送血管 阻力血管 扩张血管作用机制 Ca2 MLCK MLCK P 血管平滑肌舒张 NO 激活cGMP依赖性蛋白激酶 激活鸟苷酸环化酶 GC cGMP 硝酸酯类药物 MLCK 肌球蛋白轻链激酶 内皮细胞舒血管因子 肌球蛋白轻链激酶去磷酸化 体内过程舌下含服 口腔黏膜吸收 生物利用度80 口服10 且可避免 首关消除 不同类型心绞痛选用不同制剂 临床应用 各型心绞痛 稳定型 首选 发作频繁 静滴 急性心肌梗塞 早期应用CHF 急性 静脉给药 慢性 长效制剂 强心药 血管舒张所致不良反应 受体阻断药 1 降低心肌耗氧量 阻断 R 心率 及收缩力 耗氧 收缩力 射血时间相对 心室容积 耗氧 缺点 总耗氧 2 改善缺血区血供 耗氧 非缺血区血管阻力 缺血区血管舒张 血流流向缺血区 供血 心率 舒张期延长 利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区 3 促进氧合血红蛋白解离 组织供氧 4 改善心肌代谢 FFA 心肌游离脂肪酸 糖代谢 耗氧 5 抑制血小板聚集 作用机制 受体阻断药 稳定型心绞痛 可用不稳定型心绞痛 慎用变异型心绞痛 忌用 有效量个体差异较大 应从小量开始 久用停药时 会加剧心绞痛的发作或心梗 应逐渐减量 心脏功能抑制心动过缓 低血压 严重心功能不全者禁用哮喘 慢阻肺禁用 钙拮抗药的抗心绞痛作用 1降低心肌耗氧量 舒张血管 降低外周阻力 后负荷 心率 收缩力 拮抗交感活性2增加缺血区血供 扩张冠脉 侧支循环 抑制血小板聚集 解除冠脉痉挛 冠脉和缺血区血流量 3保护缺血心肌 Ca2 超载 组织ATP分解 黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生 抑制缺血时cAMP堆积 钙拮抗药的临床应用 对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效 也用于稳定型及不稳定型心绞痛 对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适 硝苯地平 变异性心绞痛维拉帕米 伴心率失常的不稳定 稳定心绞痛地尔硫卓 冠脉痉挛所致变异型心绞痛 联合用药 硝酸酯类和 受体阻断药合用 协同降低耗氧量 受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率 而硝酸甘油可缩小 受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力 硝酸酯类和钙拮抗药合用 扩血管作用增加 硝酸酯类主要作用于V 钙拮抗药主要扩张小A 且又有较强的扩张冠脉作用 受体阻断药和钙拮抗药合用 硝苯吡啶 心得安 表32 1硝酸酯类与 受体阻断药合用治疗心绞痛的效应 第二十二章抗动脉粥样硬化药 antiatheroscleroticdrugs 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 AS 是心脑血管疾病的主要病理学基础 防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施 高血脂 高血压 吸烟等 内皮损伤 Pt聚集 血栓形成 血浆成分通透性增加 单核细胞 淋巴细胞激活 平滑肌细胞移行增生 淋巴循环 泡沫细胞 脂蛋白变性 HDL异常 纤维肌性内膜增生 粥样硬化灶 动脉狭窄 阻塞 痉挛 冠心病 脑梗死 AS的发病机制 治疗原则 饮食控制 限制热量摄取低胆固醇 低动物脂肪 相对高的植物油调节血脂药 lipidregulators 第一节调血脂药 一 HMG CoA还原酶抑制剂3 羟 3 甲戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 还原酶药物 洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀等 I 洛伐他汀 作用机制 1 HMG CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶 抑制此酶活性 阻碍内源性胆固醇的合成 降低血浆TC 总胆固醇 2 代偿性增加肝细胞膜上LDL 低密度脂蛋白 受体活性及数量 血浆中LDL被摄取 代谢为胆汁酸排出体外 降低血浆中的LDL VLDL 极低密度脂蛋白 TC的浓度 S 2 甲基丁酸 1S 3S 7S 8S 8aR 1 2 3 7 8 8a 六氢 3 7 二甲基 8 2 2R 4R 4 羟基 6 氧代 2 四氢吡喃基 乙基 1 酯 药理作用及机制 1 调血脂作用 LDL C TC TG 三酰甘油 略 HDL C 特点 剂量依赖性 2周疗效明显 4 6周达高峰 长期应用可维持疗效 作用机制 竞争性抑制HMG CoA还原酶 Ch 胆固醇 合成 代偿性增加LDL受体数量及活性 减少肝脏VLDL的合成及释放 2 非调脂作用 改善血管内皮功能 炎性反应 VSMCs 血管平滑肌细胞 的增殖和迁移 血小板聚集 抗血栓形成 稳定斑块 体内过程 无活性内酯 有活性2 4小时达高峰 主要分布于肝脏 t 3h 主要经胆汁排泄 应用 1 各种原发性高胆固醇血症 伴LDL升高 IIa型 疗效较好其次 IIb III 混合型 2 继发性高胆固醇血症 不良反应 胃肠道反应 转氨酶升高 一过性磷酸肌酸激酶 CPK 增高 不与吉非贝齐合用 以避免发生横纹肌溶解不用于孕妇 哺乳期妇女 II 普伐他汀 无需转化 可直接发挥作用极少影响外周细胞内的胆固醇合成 不易引起外周性肌病 不易透过血脑屏障 保持中枢正常生理功能 降低TC TG LDL c 增加HDL用于IIa IIb型 混合型高胆固醇血症不良反应 同洛伐他汀 3R 5R 3 5 二羟基 7 1S 2S 6S 8S 8aR 6 羟基 2 甲基 8 S 2 甲基丁酰氧基 1 2 6 7 8 8a 六氢 1 萘 庚酸 胆汁酸螯合树脂 考来烯胺 消胆胺 药理作用与机制 为碱性阴离子交换树脂 不溶于水 口服不吸收 在肠道与胆汁酸进行离子交换 形成胆汁酸螯合物 聚苯乙烯季胺型强碱性阴离子交换树脂 7a 羟化酶胆固醇胆汁酸 重吸收 反馈性抑制 考来烯胺 胆汁酸螯合物 加速胆固醇向胆汁酸的转化 降低血浆 肝脏中的胆固醇含量 TC LDL c水平降低 应用 治疗IIa IIb型合用其它药 与HMG CoA抑制剂 普罗布考 不良反应 较多胃肠道不适 便秘长期 干扰镁 铁 锌 脂溶性维生素及叶酸的吸收 大剂量发生脂肪痢II 考来替泊 降胆宁 同考来烯胺 苯氧酸类 吉非贝齐 苯扎贝特 非诺贝特 环丙贝特 二 主要降低TG及VLDL的药物 吉非贝齐 5 2 5 二甲苯氧基 2 2 二甲基戊酸 药理作用与机制 增加脂蛋白脂酶的活性 抑制肝脏甘油三酯的水解 减少肝脏甘油三酯的合成 抑制肝脏VLDL合成和增加apoB 载脂蛋白 的清除 降低VLDL还有抗血小板聚集 降低血液粘稠度等作用 载脂蛋白在脂蛋白代谢中具有重要的生理功能 Apo是用ABC命名法 目前已经发现很多种类 一般分为5 7类 主要测定其ApoAI ApoB两种 ApoAI主要由肝脏合成 小肠也可合成 它是高密度脂蛋白胆固醇 HDL 的主要结构蛋白 占HDL总蛋白的60 70 ApoAI的测定可直接反映HDL的水平 ApoB也由肝脏合成 是低密度脂蛋白胆固醇 LDL 的主要结构蛋白 约占LDL总蛋白含量的97 ApoB的测定可直接反映LDL的水平 ApoAI ApoB分别被认为是动脉粥样硬化的保护因素和危险因素 应用 治疗以TG VLDL升高为主的高血脂症 IIb III IV型对家族性高乳糜微粒血症 LDL升高的患者无效 不良反应 恶心 腹泻一过性转氨酶升高 尿氮增高孕妇 哺乳妇女 胆石症禁用 小儿慎用 药物相互作用 轻度升高血糖 烟酸类 烟酸 nicotinicacid 药理作用 1 减少肝脏合成VLDL LDL 2 升高HDL c apoAI 载脂蛋白 3 抑制TXA2 增加PGI2合成 LDL TG TCHDL 临床应用 除I型外的各型高血脂 V型是首选 与胆汁酸合用 可提高疗效 不良反应 面部潮红 瘙痒 恶心 呕吐大剂量 肝功异常 血糖升高 高尿酸 禁忌 痛风 溃疡 活动型肝炎 II型糖尿病 孕妇 慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用 阿莫西司 烟酸的异构体 与烟酸相似 不同点 1 抑制脂解作用更强 更持久2 半衰期延长3 不引起血糖 血尿酸增高4 降低血浆纤维蛋白和全血黏度用于IIb III IV型高血脂症 降低TG TC 升高HDL禁用于溃疡和对本药过敏者 不宜用于孕妇 哺乳妇女 第二节其他抗动脉粥样硬化药 一 抗氧化药普罗布考降低TC LDL HDL 阻滞AS病变发展 使黄色瘤消退 强大的抗氧化作用 阻止氧化低密度脂蛋白 Ox LDL 生成主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症 可使黄色瘤消退 胃肠反应 肝功异常等 4 4 1 甲基亚乙基 二双 2 6 二 1 1 二甲基乙基 苯酚 二 多烯脂肪酸n 3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸 EPA 二十二碳六烯酸 DHA a 亚麻酸 a LNA n 6型多烯脂肪酸 月见草油 亚油酸三 保护动脉内皮药肝素 硫酸软骨素 藻酸双酯钠 。