广西医科大学硕士研究生学位论文答辩课题名称：咪达唑仑与地西泮治疗课题名称：咪达唑仑与地西泮治疗癫痫持续状态疗效的系统评价癫痫持续状态疗效的系统评价 研究生姓名：研究生姓名：张凌锋张凌锋 导师姓名：导师姓名：郑金瓯教授郑金瓯教授提纲提纲研究背景研究背景资料和方法结果讨论结论研究背景 癫痫持续状态是内科最重要急症之一，具有高病死率和高致残率在中国，癫痫持续状态的发病率大约41-61/10万*年；也就是每年约有574000-854000人被诊断为癫痫持续状态，死亡率为每年9-17/10万*年，也就是每年约有126000-238000人死于癫痫持续状态1目前癫痫持续状态首选的治疗方案为静脉推注地西泮，但院内癫痫持续状态的治愈率仅31%-55%2 研究背景 咪达唑仑又名“咪唑安定，速眠安”，具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用药理作用特点为作用快，代谢灭活快，持续时间短他是比地西泮更强有力的苯二氮唑类镇静剂、肌松剂，对癫痫持续状态的脑电图表现有更大的影响力被证明是难治性癫痫持续状态的有效药物3研究背景 癫痫持续状态患者需早期迅速给药，而癫痫持续状态患者建立静脉通道通常较困难，耽误治疗时机，这就要求我们需寻找其他给药方式快捷、起效快的治疗方案。
据文献报道，咪达唑仑肌肉给药吸收迅速完全，生物利用度高达90%以上，在体内完全被代谢另外，通过口鼻、直肠粘膜给药，因其给药方式简单方便快捷也或将成为一种选择提纲提纲研究背景资料和方法资料和方法结果讨论结论资料和方法 纳入标准纳入标准：研究类型：随机对照试验；研究对象：全身强直阵挛癫痫持续状态患者，年龄性别不限试验组给予咪达唑仑单药治疗，对照组给予地西泮单药治疗排除标准：排除标准：半随机对照试验；咪达唑仑与其他药物联合用药的随机对照试验；重复发表的文献；未能提供有效数据用于综合分析的文献资料和方法 结局指标：（1）疗效指标：1）有效率：试验组与对照组药物有效人数所占比例，即癫痫持续状态患者1小时内得到控制的人数；2）显效时间：从用药到初步控制症状所用时间；次要指标：1）不同给药方式给药时间：即患者到达急诊室至成功用药所花时间；2）10分钟内显效的病例数2）安全性指标：死亡例数、呼吸抑制发生例数研究方法 用Cochrane系统评价方法，通过电子检索CENTRAL、Pubmed、EMbase、CBM数据库文献评价纳入文献的方法学质量后，采用RevMan 5.1.4软件对提取的数据进行分析研究方法 1、检索策略检索策略 计算机检索外文数据库CENTRAL（The Cochrane Central Register of Controlled Trials，2012年第4季），Pubmed（1950年到2012年11月），EMbase（1974 年到2012年11月），中文数据库中国生物文献数据库（CBM，1978 年到 2012年11月）。
外文数据库检索词为：Versed，Midazolam Maleate，Maleate,Midazolam，Ro 21-3981，Ro 21 3981，研究方法 Ro 213981，Dormicum，Midazolam Hydrochloride，Hydrochloride,Midazolam中文数据库检索词为：咪达唑仑，咪唑安定，速眠安所有检索均限定在随机对照试验，均无语言限制文献筛检和数据提取同时有2名评价员按照方案进行，意见不一致通过讨论解决研究方法 纳入研究的质量评价纳入研究的质量评价 纳入RCT的方法学质量采用RevMan 5.1.4的质量评价标准进行评价：随机方法；分配隐藏；盲法；不完整资料偏倚；选择性报告偏倚；利益冲突文献质量评价同时有2名评价员按照方案进行，意见不一致通过讨论解决研究方法 数据的提取数据的提取 照事先设计好的表格，由2名评价者独立从纳入研究中提取系统评价所需要的信息，包括基本信息、研究特征、结果等数据如果文献报告数据类型不符合要求或不可用，将进一步与通讯作者联系获取研究方法 统计学方法统计学方法 计数资料，如有效例数，用相对危险度（Relative Risk,RR）及95%的可信区间（Confidence Interval,CI）表达，使用Mantel-Haenszel法进行meta分析，并且选用随机效应模型；计量资料，如显效时间，用均数差（Mean Difference，MD）以及95%CI来表达，使用倒方差法（inverse variance）进行meta分析，并且选用随机效应模型。
研究方法 所有数据均用软件RevMan 5.1.4进行分析用I检测各研究间的异质性，若I30%，则说明存在轻度异质性，即同质性；若30%I60%，则说明存在中度异质性；若60%I100%，则说明存在高度异质性提纲研究背景资料和方法结果结果讨论结论结果文献检索流程Pubmed（n=31）EMbase（n=122）CENTRAL(n=9)CBM（n=48）剔重后获得文献（n=139）确定纳入的研究(n=13)检索全文复筛（n=24）阅读题目和摘要剔除明显不符合纳入标准的文献(n=115)排除文献(n=11)重复发表（n=3）研究对象不符（n=6）研究目的不符（n=2）表1 纳入随机对照试验基本特征表 2 纳入随机对照试验的质量评价结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE有效率有效率图图2 咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗癫痫持续状态有效率的地西泮治疗癫痫持续状态有效率的meta分析分析Study or Subgroup1.1.1 Buccal Midazolam VS Rectal DiazepamMcIntyre,J.2005Mpimbaza,A.2008Nakken K.O.2011Scott,R.C.1999Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.02;Chi=6.57,df=3(P=0.09);I=54%Test for overall effect:Z=2.63(P=0.008)1.1.2 non-IV Midazolam VS IV DiazepamChamberlain,J.M.,1997Lahat,E.2000Mahmoudian,T.2004Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.00;Chi=0.34,df=2(P=0.84);I=0%Test for overall effect:Z=0.11(P=0.91)1.1.3 IV Midazolam VS IV DiazepamOu SY,2008Xiang M,2008Xu XL,2010Yu SF,2009Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.00;Chi=1.23,df=3(P=0.75);I=0%Test for overall effect:Z=3.06(P=0.002)1.1.4 IV Midazolam VS IV DiazepamRSEFayyazi A,2012Singhi,S.2002Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.00;Chi=0.11,df=1(P=0.73);I=0%Test for overall effect:Z=0.24(P=0.81)Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.03;Chi=56.65,df=12(P 0.00001);I=79%Test for overall effect:Z=1.94(P=0.05)Test for subgroup differences:Chi=13.30,df=3(P=0.004),I=77.4%Events711153730253122335707454619117131831471Total1091654340357132635748485021127182139597Events4594302319210243569533361488141731380Total1101653739351112635726405019115201939577Weight7.2%9.2%8.6%6.2%31.1%7.6%9.0%11.0%27.6%4.3%9.3%8.7%6.4%28.7%4.8%7.8%12.6%100.0%M-H,Random,95%CI1.59 1.22,2.071.22 1.04,1.441.06 0.87,1.291.27 0.93,1.751.25 1.06,1.481.02 0.80,1.300.96 0.80,1.141.00 0.95,1.061.00 0.95,1.051.05 0.67,1.641.14 0.97,1.331.28 1.06,1.551.23 0.91,1.661.19 1.06,1.331.03 0.69,1.550.96 0.76,1.210.98 0.80,1.191.12 1.00,1.26midazolamdiazepamRisk RatioRisk RatioM-H,Random,95%CI0.50.711.52Favours experimentalFavours control结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE漏斗图漏斗图SubgroupsBuccal Midazolam VS Rectal Diazepamnon-IV Midazolam VS IV DiazepamIV Midazolam VS IV DiazepamIV Midazolam VS IV DiazepamRSE0.50.711.5200.10.20.30.40.5RRSE(logRR)图图3 咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗癫痫持续状态有效率的漏斗图地西泮治疗癫痫持续状态有效率的漏斗图结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE显效时间显效时间Study or Subgroup1.2.1 Buccal Midazolam VS Rectal DiazepamMpimbaza,A.2008Subtotal(95%CI)Heterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.79(P=0.43)1.2.2 non-IV Midazolam VS IV DiazepamMahmoudian,T.2004Lahat,E.2000Chamberlain,J.M.,1997Subtotal(95%CI)Heterogeneity:Chi=0.07,df=2(P=0.96);I=0%Test for overall effect:Z=1.84(P=0.07)1.2.3 IV Midazolam VS IV DiazepamRSESinghi,S.2002Fayyazi A,2012Subtotal(95%CI)Heterogeneity:Chi=0.13,df=1(P=0.72);I=0%Test for overall effect:Z=1.61(P=0.11)Total(95%CI)Heterogeneity:Chi=2.17,df=5(P=0.82);I=0%Test for overall effect:Z=2.16(P=0.03)Test for subgroup differences:Chi=1.97,df=2(P=0.37),I=0%Mean4.913.583.14.51351,032.6SD2.411.682.232221,350.36Total16516535261374211839278Mean4.72.942.53.454696SD2.392.621.92105934.74Total16516535261172192039276Weight60.0%60.0%12.6%9.4%4.2%26.2%7.1%6.8%13.9%100.0%IV,Fixed,95%CI0.09-0.13,0.300.09-0.13,0.300.29-0.18,0.760.29-0.26,0.830.41-0.40,1.220.31-0.02,0.630.45-0.18,1.080.29-0.35,0.930.37-0.08,0.820.18 0.02,0.35midazolamdiazepamStd.Mean DifferenceStd.Mean DifferenceIV,Fixed,95%CI-1-0.500.51Favours experimentalFavours control图图4 咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗癫痫持续状态显效时间的地西泮治疗癫痫持续状态显效时间的meta分析分析结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE给药时间给药时间Study or SubgroupChamberlain,J.M.,1997Lahat,E.2000Total(95%CI)Heterogeneity:Chi=1.21,df=1(P=0.27);I=17%Test for overall effect:Z=4.76(P 0.00001)Mean3.33.5SD21.8Total132639Mean7.85.5SD3.22Total112637Weight27.1%72.9%100.0%IV,Fixed,95%CI-1.66-2.62,-0.71-1.04-1.62,-0.45-1.21-1.70,-0.71midazolamdiazepamStd.Mean DifferenceStd.Mean DifferenceIV,Fixed,95%CI-100-50050100Favours experimental Favours control图图5 非静脉途径（咪达唑仑）非静脉途径（咪达唑仑）VS静脉途径（地西泮）给药时间的静脉途径（地西泮）给药时间的meta分析分析结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE10分钟内显效分钟内显效率率Study or Subgroup1.10.1 Buccal Midazolam VS Rectal DiazepamMcIntyre,J.2005Mpimbaza,A.2008Nakken K.O.2011Scott,R.C.1999Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.03;Chi=9.85,df=3(P=0.02);I=70%Test for overall effect:Z=1.66(P=0.10)1.10.2 non-IV Midazolam VS IV DiazepamMahmoudian,T.2004Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.00(P=1.00)Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.06;Chi=41.15,df=4(P 0.00001);I=90%Test for overall effect:Z=1.19(P=0.23)Test for subgroup differences:Chi=2.58,df=1(P=0.11),I=61.2%Events7112536142463535281Total10916543203373535372Events4511431102003535235Total11016537193313535366Weight19.1%23.2%21.5%11.4%75.2%24.8%24.8%100.0%M-H,Random,95%CI1.59 1.22,2.071.10 0.96,1.251.00 0.82,1.211.33 0.80,2.221.20 0.97,1.481.00 0.95,1.061.00 0.95,1.061.15 0.91,1.46midazolamdiazepamRisk RatioRisk RatioM-H,Random,95%CI0.20.5125Favours experimentalFavours control图图6 咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗癫痫持续状态地西泮治疗癫痫持续状态10分钟内显效率的分钟内显效率的meta分析分析结果咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗地西泮治疗SE呼吸抑制率呼吸抑制率Study or Subgroup1.8.1 SEMcIntyre,J.2005Mpimbaza,A.2008Ou SY,2008Xiang M,2008Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.00;Chi=1.78,df=3(P=0.62);I=0%Test for overall effect:Z=0.43(P=0.67)1.8.2 RSEFayyazi A,2012Singhi,S.2002Subtotal(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.41;Chi=2.20,df=1(P=0.14);I=55%Test for overall effect:Z=0.04(P=0.97)Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=0.00;Chi=3.95,df=5(P=0.56);I=0%Test for overall effect:Z=1.34(P=0.18)Test for subgroup differences:Chi=0.09,df=1(P=0.76),I=0%Events520294131726Total109165848330182139369Events7210102161828Total110165640321201939360Weight9.6%3.2%1.3%1.3%15.4%4.8%79.7%84.6%100.0%M-H,Random,95%CI0.72 0.24,2.201.00 0.14,7.010.26 0.01,5.444.18 0.21,84.700.82 0.34,1.992.22 0.46,10.720.74 0.50,1.081.02 0.34,3.070.79 0.56,1.12midazolamdiazepamRisk RatioRisk RatioM-H,Random,95%CI0.010.1110100Favours experimentalFavours control图图7 咪达唑仑咪达唑仑VS地西泮治疗癫痫持续状态呼吸抑制率的地西泮治疗癫痫持续状态呼吸抑制率的meta分析分析提纲研究背景资料和方法结果讨论讨论结论讨论（1）经口粘膜给咪达唑仑比经直肠给地西泮治疗癫痫癫痫持续状态有效率高，显效时间相似，更好控制癫痫持续状态。
2）经非静脉途径给咪达唑仑与经静脉途径给地西泮治疗癫痫持续状态有效率、显效时间、10分钟内显效率相似，但经非静脉途径比经静脉途径给药时间明显缩短 参考文献1.MC W.Epidemiology and treatment of status epilepticus.Curr Opin Neurol 1998,11:149-54.2 Kellinghaus C,Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital.Epilepsy Behav 2012;23:235-40.3 Bebin M,Bleck TP.New anticonvulsant drugs.Focus on flunarizine,fosphenytoin,midazolam and stiripentol.Drugs 1994;48:153-71.讨论（3）经静脉给咪达唑仑比经静脉给地西泮治疗癫痫持续状态有效率高4）三个亚组分析显示三个亚组的咪达唑仑组与地西泮组的10分钟显效率差异均没有统计学意义5）咪达唑仑组与地西泮组呼吸抑制率相似，说明咪达唑仑与地西泮的药物安全性相似。
讨论 本文中经静脉给咪达唑仑与经静脉给地西泮组纳入的4篇中文随机对照试验质量评价不清楚且样本量小、观察指标单一，影响了其论证强度和证据质量故仍需进一步包含更大样本量的高质量随机对照试验得出更可靠的结论，从而有可能寻找到咪达唑仑治疗癫痫持续状态疗效的可靠性提纲研究背景资料和方法结果讨论结论结论结论（1）咪达唑仑经非静脉途径给药方式简便快捷、吸收完全、起效迅速、疗效可靠，可成为院外癫痫持续状态临床用药提供参考2）咪达唑仑经静脉途径治疗癫痫持续状态疗效并不亚于地西泮，对全身强直阵挛性癫痫持续状态其疗效优于地西泮，其安全性良好，但大剂量、长时间持续用药可发生呼吸抑制。