1主任医师，教授，医学博士，博士生导师主任医师，教授，医学博士，博士生导师 现任第四军医大学现任第四军医大学 西京消化病医院西京消化病医院 肝病科主任肝病科主任中华医学会内科学分会副主委中华医学会内科学分会副主委中华医学会肝脏病学分会委员中华医学会肝脏病学分会委员中华医学会药物临床研究评价委员会委员中华医学会药物临床研究评价委员会委员中华医学会消化分会肝胆疾病协作组委员中华医学会消化分会肝胆疾病协作组委员国家自然科学基金特邀评审专家，中华肝脏病杂志编委国家自然科学基金特邀评审专家，中华肝脏病杂志编委。获国家自然科学基金面上项目获国家自然科学基金面上项目3项，参与多项国家自然科学项，参与多项国家自然科学基金的合作研究，发表论文基金的合作研究，发表论文30余篇。余篇。韩英韩英 教授教授SEB1066812在中国在中国,大量大量CHBCHB患者使用阿德福韦酯治疗患者使用阿德福韦酯治疗却无法实现有效地控制病毒复制却无法实现有效地控制病毒复制1.Data source:IMS National sales data 2012年5月2.P.Marcellin et.al.N Engl J Med 2003;348:808-16*病毒学完全应答病毒学完全应答:HBV DNAHBV DNA400copies/ml400copies/mlSEB10668123.Hadziyannis SJ,et al.Gastroenterology.2006;131:1743-1751.HBV DNA 病毒载量病毒载量 48 48周时周时 (log10copies/mL)6490%20%40%60%80%100%3N=124,HBeAg-192周时发生耐药百分比ADVADV治疗至治疗至4848周周病毒载量病毒载量3 Log3 Log10 10 copies/mlcopies/ml，192192周耐药率显著提高周耐药率显著提高SEB1066812阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理阿德福韦酯治疗欠佳的患者应及时处理SEB1066812无应答、部分应答、病毒学突破的定义无应答、部分应答、病毒学突破的定义4.Lok AS,et al.Hepatology.2007;45:507-539.1 log0-1.0-2.0-3.0-4.01.0Nadir抗病毒药物6012181 log2 logHBV DNA改变(log10 IU/mL)月病毒学突破原发无应答应答欠佳SEB1066812患者的依从性与治疗成功具有密切关系患者的依从性与治疗成功具有密切关系HBV DNA95依从性依从性%90807060504030201005.Preterson,et al.6thCoference ROI1999 abstract#92SEB1066812n 调查189例接受口服抗病毒药物(ADV 和ETV)治疗的E抗原阴性的慢性乙型肝炎患者的依从性(adherence)n 结果显示：随着治疗时间延长，依从性不佳患者比例也随之增加，两组比例相仿ADV 组组 82 74 58 44ETV 组组 107 99 78 46美国长期抗病毒治疗依从性调查：美国长期抗病毒治疗依从性调查：治疗时间越长，依从性越差治疗时间越长，依从性越差6.Nghiem B.Ha et al.Dig Dis Sci.2011;56:2423-2431.SEB1066812 对于疗效欠佳的病人，要反复了解患者对药物的依从性，对于依从性不好的病人，首先要提高患者的依从性，对于依从性好的病人，立即改变治疗方案。SEB1066812阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812 7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol.52 j 493500SEB1066812对于对于ADV治疗欠佳的病人，无论是否治疗欠佳的病人，无论是否使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低使用过拉米夫定，转换成恩替卡韦后血清学应答较低这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢性HBV感染成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBV DNA病毒载量2000 IU/mL，接受恩替卡韦单药治疗至少3个月接受恩替卡韦治疗的核苷初治患者（n=104）曾接受ADV治疗者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基线HBV DNA6.31.76.11.85.72.0中位随访（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）7.Reijnders JG et.al Journal of Hepatology 2010 vol.52 j 493500SEB10668128.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.SEB1066812试验设计试验设计至少6个月先前接受拉米夫定治疗中位先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围个月（范围12-70）（）（n=8）未接受拉米夫定治疗（未接受拉米夫定治疗（n=6）阿德福韦酯恩替卡韦 1 mg（1次/天）2名病人恩替卡韦2mg/天至少12个月该研究纳入14例患者，6例患者未接受拉米夫定治疗，8例患者先前接受拉米夫定治疗中位20个月（范围12-70），其中6例患者出现耐药。所有患者接受阿德福韦酯治疗至少12个月后，病毒载量均5 log10 copies/mL，随后改为恩替卡韦治疗至少6个月。为了获得更好的抗病毒应答，将2例患者的恩替卡韦剂量增加为2 mg。中位随访15个月（范围8-23）8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.n=14 患者人群l HBeAg阳性慢乙肝患者l 接受阿德福韦酯治疗12个月，病毒载量5 log10 copies/mLSEB1066812阿德福韦酯阿德福韦酯*BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦恩替卡韦0治疗时间（月）0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNA（log10 c/mL)8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 4 观察到的患者数量*1例患者接受LAM/ADV联合治疗8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.结果结果-1：阿德福韦酯及序贯：阿德福韦酯及序贯恩替卡韦治疗期间的中位恩替卡韦治疗期间的中位HBV DNA和和ALT水平水平接受过拉米夫定治疗的接受过拉米夫定治疗的8例患者情况例患者情况SEB1066812结果结果-2：阿德福韦酯及序贯：阿德福韦酯及序贯恩替卡韦治疗期间的中位恩替卡韦治疗期间的中位HBV DNA和和ALT水平水平阿德福韦酯阿德福韦酯BL 3 6 9 12ADV108642BL 3 6 9 12 15恩替卡韦恩替卡韦0治疗时间（月）治疗时间（月）0246810ETVHBV DNAALT中位中位HBV DNA（log10 c/mL)6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 观察到的患者数量没有接受过拉米夫定治疗的没有接受过拉米夫定治疗的6例患者情况例患者情况8.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.SEB10668128.Reijnders JG,et al.J Hepatol 2009;50(4):674-683.结果结果-3：换用恩替卡韦后：换用恩替卡韦后没有患者实现没有患者实现HBeAgHBeAg血清学转换血清学转换SEB1066812阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB1066812替诺福韦对阿德福韦酯治疗欠佳患者的疗效替诺福韦对阿德福韦酯治疗欠佳患者的疗效研究设计：研究设计：患者：160例ADV治疗24-96周时HBV DNA400copies/mL（101例HBeAg+;23%拉米夫定经治;7例拉米夫定耐药）患者替诺福韦治疗至96周 基线 最长时间最长时间9696周周N=160TDF治疗组治疗组ADV治疗24-96周时HBV DNA400copies/mL9.Manns,M et al,J.of hepatology 2010 vol.52 S393SEB1066812结论：结论：TDF治疗治疗ADV疗效欠佳患者疗效欠佳患者96周时，约周时，约3/4患者获患者获得完全病毒抑制得完全病毒抑制,但但HBeAg血清学转换率只有血清学转换率只有10%患者比例HBeAg+患者96周疗效患者比例9.Manns,M et al,J.of hepatology 2010 vol.52 S393HBeAg+患者患者SEB1066812整体患者人群整体患者人群阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳的优化策略阿德福韦酯应答不佳换用替诺福韦换用替诺福韦换用恩替卡韦换用恩替卡韦加用替比夫定加用替比夫定加用拉米夫定加用拉米夫定SEB106681210.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press SEB1066812研究设计和入组标准研究设计和入组标准lHBV DNA水平3log10 copies/mll不考虑HBeAg状态和ALT水平.入组标准入组标准:排除标准排除标准:l已证明ADV耐药(rtA181V or rtN236T);lHCV或HIV抗体呈阳性l哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者l合并其他肝脏疾病或其他严重疾病l进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ADV治疗超过12个月HBV DNA 3 log10 copies/mL(n=109)其他治疗方法治疗（n=29）分析1年的临床结果LAM+ADV（n=40）继续治疗继续治疗完成1年的治疗疗程（n=37）随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）LdT+ADV（n=40）随访丢失或转向其他方法治疗（n=5）完成1年的治疗疗程（n=35）患者流程图 10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press SEB1066812两组患者的基线情况具有可比性两组患者的基线情况具有可比性10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press SEB1066812ADV+LdT组的组的HBeAg转阴率高于转阴率高于ADV+LAM组组HBeAg转阴率2/2810/26P=0.006结果结果:12个月时，个月时，ADV+LdT组组的累计血清学应答率显著高的累计血清学应答率显著高于ADV+LAM组组10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press HBeAg/抗-HBe血清学转换率ADV+LdT组的组的HBeAg/抗抗-HBe血清学血清学转换率高于转换率高于ADV+LAM组组1/287/26P=0.022SEB1066812生化学应答率生化学应答率生化学应答率相似生化学应答率相似病毒学应答率病毒学应答率相似病毒学应答率相似结果结果:12月时月时两治疗组的生化学和病毒学应答相似两治疗组的生化学和病毒学应答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.37710.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press SEB1066812 ADV+LAM组有2例患者分别发生rtM204V/I变异和rtL180M变异，1例患者发生rtN236T变异。ADV+LdT组有2例患者发生rtM204V/I+rtL180M变异。病毒学突破率3/372/35耐药耐药10.Chen EQ,et al.Antiviral Therapy in press SEB1066812阿德福韦酯疗效欠佳患者阿德福韦酯疗效欠佳患者改变治疗方案时改变治疗方案时除了考虑改善疗效外除了考虑改善疗效外还应同时降低肾脏损害风险还应同时降低肾脏损害风险SEB1066812方法:使用eGFR评估肾功能.在排除急性肾损伤的情况下,连续两次检测eGFR低于正常值,定义为肾功能损害.结果:阿德福韦酯治疗患者,5年GFR下降发生率累计达34.7%,轻度 中度 重度肾损害的严重程度轻度，较基线下降20%30%；中度，30%50%；重度，50%020406080(%)12 24 36 48 6014 42 60 68 662.6%7.9%14.8%22.9%34.7%数量累计发生率(%)治疗时间（月）肾损害累计发生率00.20.40.6累计发生率11.Kim YJ.Et,al J Gastroenterol Hepatol.2012 Feb;27(2):306-1234.7%阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗可引起部分患者肾小球滤过率（可引起部分患者肾小球滤过率（GFR）降低）降低SEB1066812在在ADV治疗的病人中治疗的病人中ADV是肾功能恶化独立预测因素是肾功能恶化独立预测因素GRF估计值从基线下降20的预测因素患者特征风险比(95%CI)P-值年龄 503.02(1.426.44)0.004男性0.46(0.250.86)0.14高血压 與/或 糖尿病1.47(0.772.80)0.246基线的轻度肾功能不全0.43(0.210.88)0.021阿德福韦酯2.30(1.164.59)0.018*模型当中已包括年龄、性别、高血压和/或糖尿病病史、基线轻度肾功能不全病史（50 mL/min 90 LDT+ADV优化治疗且,基线GFR在60-90的患者中,64.0%在76周时GFR恢复正常15.J Hou,et al.J Hepatol,2012;56(S2):S203-204.EFFORT研究：研究：LdT或或 LdT+ADV联合治疗联合治疗76周，患者周，患者GFR改善情况改善情况基线基线(N)76周周(N)9060 0 0 0 060-90 42 1 9 3260 0 0 0 060-90 25 0 9 16N:患者人数患者人数替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定+阿德福韦酯阿德福韦酯SEB1066812总结总结对于阿德福韦酯治疗欠佳的病人对于阿德福韦酯治疗欠佳的病人n应及时调整治疗方案应及时调整治疗方案n联合替比夫定可获得高联合替比夫定可获得高HBeAg血清学血清学转换率，显著优于联转换率，显著优于联合拉米夫定合拉米夫定n同时，替比夫定长期治疗可以提高患者的同时，替比夫定长期治疗可以提高患者的GFR（肾小球滤（肾小球滤过率）过率）n联合替比夫定是联合替比夫定是ADV疗效欠佳患者的最佳配伍疗效欠佳患者的最佳配伍SEB1066812谢谢 谢谢!